本发明涉及医药领域，具体涉及恩格列净药的制备，尤其是涉及一种糖尿病专用纳米量子点微发泡恩格列净药及制备方法。
背景技术：
ii型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症（如糖尿病足，目盲，肾衰竭等）不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。作为糖尿病的主要类型，占 所有糖尿病患者的90%以上。随着经济 的发展、生活水平提高及人口老龄化，人类的疾病谱正在发生显著的变化，慢性非传染性疾病已成为威胁人类 健康的主要原因，加之其并发症多，治疗时间长，治疗费用大，给社会带来沉重负担。
恩格列净是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sglt-2）的抑制剂。sglt-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制sglt-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄，用于ii型糖尿病成人患者的血糖控制，能够直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于b细胞功能和胰岛素抵抗。而且，恩格列净在有效性和安全性上具有极大的优势。
专利申请号201610364195.7公开了一种包含盐酸二甲双胍和恩格列净的双层片，其中，所述盐酸二甲双胍片层为缓释层，所述恩格列净片层为速释层；并且，所述盐酸二甲双胍缓释层为12h至24h的缓释层。此发明还提供了双层片的制备方法以及该双层片在制备治疗和/或改善2型糖尿病的药物中的用途。此发明的包含盐酸二甲双胍和恩格列净的双层片即保证了盐酸二甲双胍的缓释特性，也解决了恩格列净的迅速溶出。
专利申请号201610198805.0公开了一种恩格列净渗透泵型控释片，采用聚乙烯和聚维酮作为半透膜成膜材料，可以克服半透膜老化现象，获得稳定的释放速度，并降低药物残留。此发明提供的恩格列净渗透泵型控释片释放性能优良、稳定性高，长时间放置也不会有明显的老化现象，满足了市场需求。
专利申请号201710000248.1公开了一种恩格列净速释微丸制剂、制备方法，涉及药物制剂技术及应用领域，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的恩格列净水溶液为上药溶液，所述的恩格列净用量，按照重量比，恩格列净用量为所述丸芯的0.0025~0.3％；恩格列净的口服剂量不高于50微克。所述恩格列净速释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速、镇痛作用起效快等特点。
专利申请号201410810900.2公开了一种恩格列净片及其制备方法和用途，所述恩格列净片包括：包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为微晶纤维素。此发明通过控制微晶纤维素在一个合理的范围内，使恩格列净在0.1n盐酸、水等介质中能更好溶出，提高其生物利用度和稳定性。而且本发明的恩格列净片剂处方和制备工艺简单易行，节约了生产成本，并提高了制剂产品质量和治疗效果。
由此可见，现有技术中治疗糖尿病的恩格列净在实际服用时，由于极微溶于水，使得溶出速率降低，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，溶出度低造成生物利用度低，影响药物疗效，造成药物的疗效不理想和浪费，在减小粒径提高溶解性的同时，容易团聚、疏水等问题，而且大剂量服用药物容易产生许多不良反应。
技术实现要素：
为有效解决上述技术问题，本发明提出了一种糖尿病专用纳米量子点微发泡恩格列净药及制备方法，可有效提高恩格列净的溶解性，并且可解决恩格列净减小粒径后容易团聚、疏水而影响溶出的缺陷，具有较好的缓释性能。
本发明的具体技术方案如下：
一种糖尿病专用纳米量子点微发泡恩格列净药的制备方法，所述恩格列净药是由恩格列净细粉和二氧化硅量子点分散于甘油制成量子点乳液，然后与聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠进行捏合、膨化，得到分散有网络结构恩格列净的蓬松物，再与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合压片而制得，具体的制备步骤为：
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，然后送入均质机中，高压下经均质阀使恩格列净细粉量子点化，制得量子点乳液；
b、将步骤a制得的量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净纳米量子点分散体；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在120~130℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净纳米量子点均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂。
优选的，所述步骤a中，表面活性剂为泊洛沙姆、卵磷脂、吐温80中的至少一种。
优选的，所述步骤a中，均质压力为40~60mpa。
优选的，步骤a中，恩格列净细粉20~30重量份、二氧化硅量子点12~18重量份、表面活性剂1~3重量份、甘油49~67重量份。
优选的，步骤b中，量子点乳液48~59重量份、聚乙烯醇25~30重量份、玉米淀粉14~18重量份、碳酸氢钠2~4重量份。
优选的，所述步骤d中，润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的至少一种。
优选的，所述步骤d中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种。
优选的，所述步骤d中，粘合剂为糊精、酯化淀粉、甘露醇中的至少一种。
优选的，步骤d中，蓬松物70~80重量份、微晶纤维素15~20重量份、润滑剂2~4重量份、崩解剂2~4重量份、粘合剂1~2重量份。
如何提高难溶性药物的溶解度，进而提高药物的生物利用度是关键。通常的，药物的溶解度与物料的比表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶解度和溶出速度。药物粉末的比表面积、溶解速度会直接影响到药物的疗效，而药物微粉化后的比表面积又受到粒径、粒子形态等因素的影响，粒径大小不同，药物的疗效就存在差异。药物一旦成为超微粒子，其表面积便会成倍增加，表面电子结构及晶体结构也均发生明显变化，产生了块状物料所不具有的表面效应、小尺寸效应、量子效应，从而使超微粒子活性提高，吸附性能、表面电荷、表面黏着力发生显著变化。与常规颗粒物料相比，粒子越细、比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，粉子就越易溶解。本发明通过将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油乳化，然后送入均质机，经均质阀使恩格列净细粉量子点化，得到量子点乳液；使恩格列净量子点化；通过甘油对聚乙烯醇的增塑性，将恩格列净量子点分散在聚乙烯醇；通过原位发泡拉伸使恩格列净量子点均匀分散在聚乙烯醇淀粉中形成网络微孔，可保证药物溶解性，并提高分散性能。
本发明上述内容还提出一种糖尿病专用纳米量子点微发泡恩格列净药，由以下步骤制得：a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化后高压均质，制得量子点乳液；b、将量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散得到膏状物；c、将膏状物挤出膨化制得蓬松物；d、将蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合压片制得。
本发明的有益效果为：
1.提出了将恩格列净量子点分散在聚乙烯醇制备用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂的方法。
2.本发明先利用二氧化硅量子点将恩格列净细粉量子点化，接着通过原位发泡拉伸使恩格列净量子点均匀分散在聚乙烯醇淀粉中形成网络微孔，有效解决了恩格列净量子点的分散问题。
3.本发明制得的纳米量子点微发泡恩格列净片剂具有优异的溶解性和缓释可控性，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包含在本发明的范围内。
实施例1
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，然后送入均质机中，高压下经均质阀使恩格列净细粉量子点化，均质压力为50mpa，制得量子点乳液；其中，恩格列净细粉25重量份、二氧化硅量子点15重量份、表面活性剂2重量份、甘油58重量份；表面活性剂为泊洛沙姆；
b、将步骤a制得的量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净纳米量子点分散体；其中，量子点乳液53重量份、聚乙烯醇28重量份、玉米淀粉16重量份、碳酸氢钠3重量份；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在125℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净纳米量子点均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂；其中，蓬松物75重量份、微晶纤维素18重量份、润滑剂3重量份、崩解剂3重量份、粘合剂1重量份；润滑剂为二氧化硅，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为糊精。
实施例2
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，然后送入均质机中，高压下经均质阀使恩格列净细粉量子点化，均质压力为55mpa，制得量子点乳液；其中，恩格列净细粉28重量份、二氧化硅量子点16重量份、表面活性剂3重量份、甘油53重量份；表面活性剂为卵磷脂；
b、将步骤a制得的量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净纳米量子点分散体；其中，量子点乳液51重量份、聚乙烯醇29重量份、玉米淀粉17重量份、碳酸氢钠3重量份；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在128℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净纳米量子点均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂；其中，蓬松物73重量份、微晶纤维素18重量份、润滑剂3重量份、崩解剂4重量份、粘合剂2重量份；润滑剂为滑石粉，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为酯化淀粉。
实施例3
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，然后送入均质机中，高压下经均质阀使恩格列净细粉量子点化，均质压力为60mpa，制得量子点乳液；其中，恩格列净细粉30重量份、二氧化硅量子点18重量份、表面活性剂3重量份、甘油49重量份；表面活性剂为吐温80；
b、将步骤a制得的量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净纳米量子点分散体；其中，量子点乳液48重量份、聚乙烯醇30重量份、玉米淀粉18重量份、碳酸氢钠4重量份；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在130℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净纳米量子点均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂；其中，蓬松物70重量份、微晶纤维素20重量份、润滑剂4重量份、崩解剂4重量份、粘合剂2重量份；润滑剂为硬脂酸镁，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为甘露醇。
实施例4
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，然后送入均质机中，高压下经均质阀使恩格列净细粉量子点化，均质压力为46mpa，制得量子点乳液；其中，恩格列净细粉23重量份、二氧化硅量子点13重量份、表面活性剂1重量份、甘油63重量份；表面活性剂为泊洛沙姆；
b、将步骤a制得的量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净纳米量子点分散体；其中，量子点乳液57重量份、聚乙烯醇26重量份、玉米淀粉15重量份、碳酸氢钠2重量份；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在124℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净纳米量子点均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂；其中，蓬松物78重量份、微晶纤维素16重量份、润滑剂2重量份、崩解剂3重量份、粘合剂1重量份；润滑剂为硬脂酸，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为糊精。
实施例5
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，然后送入均质机中，高压下经均质阀使恩格列净细粉量子点化，均质压力为40mpa，制得量子点乳液；其中，恩格列净细粉20重量份、二氧化硅量子点12重量份、表面活性剂1重量份、甘油67重量份；表面活性剂为卵磷脂；
b、将步骤a制得的量子点乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净纳米量子点分散体；其中，量子点乳液59重量份、聚乙烯醇25重量份、玉米淀粉14重量份、碳酸氢钠2重量份；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在120℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净纳米量子点均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的纳米量子点微发泡恩格列净片剂；其中，蓬松物80重量份、微晶纤维素15重量份、润滑剂2重量份、崩解剂2重量份、粘合剂1重量份；润滑剂为硬脂富马酸钠，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为酯化淀粉。
对比例1
a、将恩格列净细粉和二氧化硅量子点、表面活性剂、甘油混合乳化，制得乳液；其中，恩格列净细粉20重量份、二氧化硅量子点12重量份、表面活性剂1重量份、甘油67重量份；表面活性剂为卵磷脂；
b、将步骤a制得的乳液、聚乙烯醇、玉米淀粉、碳酸氢钠捏合分散均匀，甘油将聚乙烯醇增塑为热塑性材料，同时量子点分散在热塑性聚乙烯醇中，得到膏状恩格列净分散体；其中，乳液59重量份、聚乙烯醇25重量份、玉米淀粉14重量份、碳酸氢钠2重量份；
c、将步骤b制得的膏状物送入挤出膨化机中，在120℃下快速膨化，碳酸氢钠产生气泡原位快速拉伸使恩格列净均匀分散，并形成网络结构分散在聚乙烯醇和淀粉中，制得蓬松物；
d、将步骤c制得的蓬松物与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，压片，制得用于糖尿病的微发泡恩格列净片剂；其中，蓬松物80重量份、微晶纤维素15重量份、润滑剂2重量份、崩解剂2重量份、粘合剂1重量份；润滑剂为硬脂富马酸钠，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为酯化淀粉。
对比例1未采用高压均质将泡恩格列净量子化.
将上述实施例1~5及对比例1制得的恩格列净药，各取25mg的本发明制得的药物样品，分别以900ml模拟胃液为溶出介质，采用桨法50r/min，温度为37±0.5℃下测定样品的溶出量，分别于10min、30min及60min时测量并计算恩格列净累计溶出度。结果如表1所示。
表1：