细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法。

背景技术：

细辛脑(asarone，are)，又名α-细辛脑或α-细辛醚，是中药石菖蒲的主要有效成分，化学名称为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，分子式为c12h16o，分子量为208.26。细辛脑易溶于醋酸乙酯、氯仿或乙醚，可溶于乙醇或石油醚，但难溶于水。研究已证实细辛脑具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用，对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌也有抑制作用。

目前，上市的细辛脑口服制剂有片剂和胶囊剂，临床上主要用于支气管哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺部疾病伴肺部急性炎症等疾病的治疗。由于水溶性差，细辛脑传统固体口服制剂溶出困难，加之受较强首过效应影响，口服生物利用度极低。为解决细辛脑临床口服用药的有效性问题，本发明运用自乳化技术制备液态细辛脑自乳化系统并将其转变为固体制剂，旨在开发细辛脑高效口服制剂。

自乳化药物传递系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystem，sedds)由油相、表面活性剂和助表面活性剂构成，其基本特征是在胃肠道内或在环境温度(一般为体温37℃)及温和搅拌的条件下能够自发形粒径10～200nm的水包油型纳米乳，均匀、快速分布并增加药物溶解度。载药自乳化系统在胃肠液环境下，可自乳化形成纳米乳，有利于提高药物溶出度和胃肠道渗透性。此外，自乳化系统可刺激机体产生脂蛋白和乳糜微粒，促进脂溶性药物经肠道淋巴系统的吸收，能够克服肝首过效应，有助于提高生物利用度。

由于自乳化系统在室温下呈液态，存在稳定性低、储存及运输不便等问题，因此，有必要将其进一步设计成固体剂型以解决上述问题。固体自乳化给药系统(solid-self-emulsifyingdrugdeliverysystem，ssedds)是通过一定技术手段将液态自乳化系统固化后所制备的具有自乳化能力的固体制剂，能够有效提高药物稳定性并弥补制剂在生产、贮存、运输及使用过程中的不足。目前，尚未见涉及细辛脑固体自乳化制剂的报道。

技术实现要素：

基于以上背景技术，本发明提供细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法，旨在通过自乳化技术解决细辛脑口服制剂溶出困难及生物利用度低的问题，并采用一定的固化方法提高制剂稳定性及工业化生产可行性。

本发明采用的技术方案如下：细辛脑固体自乳化制剂，其特征在于，通过固体吸附技术将液态细辛脑自乳化系统固化，并采用一定制剂手段制备细辛脑固体自乳化制剂。

本发明所述的细辛脑固体自乳化制剂制备方法包括如下步骤：

(1)将细辛脑完全溶解于自乳化系统，得到液态细辛脑自乳化系统；

(2)将液态细辛脑自乳化系统加入固体吸附剂中，混合至液态细辛脑自乳化系统被完全吸附，得细辛脑自乳化粉末；

(3)将细辛脑自乳化粉末进一步制备成细辛脑自乳化固体制剂。

作为优选，所述步骤(1)中的液态细辛脑自乳化系统中，细辛脑与自乳化系统的质量比为1∶2～200；所述的自乳化系统包含10％～70％油相、20％～70％表面活性剂及0～25％助表面活性剂；其中，油相选自油酸、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯；表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400。

作为优选，所述步骤(2)中的固体吸附剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种；液态细辛脑自乳化系统与固体吸附剂的质量比为1∶0.4～20。

本发明所述的细辛脑固体自乳化制剂包括颗粒剂、胶囊剂和片剂。

本发明所述的细辛脑自乳化颗粒剂，具体制备方法为：

将上述步骤(2)中的细辛脑自乳化粉末与常规辅料混合，经湿法制粒后得到细辛脑自乳化颗粒剂。

本发明所述的细辛脑自乳化胶囊剂，具体制备方法为：

将上述步骤(1)中的液态细辛脑自乳化系统直接灌装于软胶囊或硬胶囊中；或将上述步骤(2)中的细辛脑自乳化粉末经湿法制粒后所得颗粒灌装于硬胶囊中。

本发明所述的细辛脑自乳化片剂，具体制备方法为：

将上述步骤(2)中的细辛脑自乳化粉末与常规辅料混合均匀，粉末直接压片或湿法制粒后压片，即得细辛脑自乳化片剂。

作为优选，所述常规辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂；其中稀释剂包含但不限于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉；崩解剂包含但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮；黏合剂剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠。

本发明的优点在于：

(1)细辛脑固体自乳化制剂能够在生理条件下自发乳化形成乳剂或纳米乳，增加药物在胃肠道内的稳定性，能够提高药物的溶出度，规避首过效应，改善其口服生物利用度。

(2)相比于液态自乳化制剂，细辛脑固体自乳化制剂能够有效提高药物稳定性并弥补制剂在生产、贮存、运输及使用过程中的不足。

(3)细辛脑固体自乳化制剂制备工艺简单，成本较低，易于产业化。

附图说明

图1载细辛脑的不同种类固体吸附剂溶出曲线。

图2细辛脑自乳化片剂自乳化后的粒径分布图。

图3细辛脑自乳化片剂、细辛脑市售片剂的溶出曲线。

具体实施方案

下面通过具体实施例对本发明进一步阐述，但需要指出的是，以下实施例不构成对本发明的任何限制。

实施例1：液态细辛脑自乳化系统的制备

精密称取2.7g油酸聚乙二醇甘油酯、10.8g聚氧乙烯氢化蓖麻油及4.5g二乙二醇单乙基醚，混合均匀，另取6g细辛脑加入上述混合液中，搅拌至药物完全溶解，即得液态细辛脑自乳化系统。

实施例2：固体吸附剂种类对细辛脑自乳化系统溶出的影响

称取不同种类的固体吸附剂，分别吸附30mg液态细辛脑自乳化系统后，对其进行溶出度考察，不同时间点的样品经含量测定并计算溶出度，结果见附图1。结果显示所有样品的溶出度均能在15min内达85％以上，溶出速度较快，细辛脑自乳化系统受固体吸附剂影响较小。

溶出度测定：

取适量样品(含细辛脑30mg)，照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，以蒸馏水1000ml为溶出介质，转速为75r/min，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液5ml(同时补加5ml溶出介质)，0.22μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，测定细辛脑浓度，计算溶出量。

实施例3：细辛脑自乳化颗粒剂的制备

按实施例1制备12g液态细辛脑自乳化系统，与20g磷酸氢钙混合至液态细辛脑自乳化系统被完全吸收，得到细辛脑自乳化粉末。另取10g微晶纤维素、3g低取代羟丙基纤维素与细辛脑自乳化粉末混合，用8％羟丙基纤维素的无水乙醇溶液制软材，过30目筛制粒，40℃烘干后再过30目筛整理，即得细辛脑自乳化颗粒剂。

实施例4：细辛脑自乳化胶囊的制备

按实施例1制备液态细辛脑自乳化系统，直接灌装于硬胶囊壳中，每粒胶囊含120mg液态细辛脑自乳化系统；也可按实施例3制备细辛脑自乳化颗粒，灌装于硬胶囊中，每粒胶囊含30mg细辛脑。

实施例5：细辛脑自乳化片剂的制备、自乳化粒径考察与溶出度研究

按实施例1制备12g液态细辛脑自乳化系统，与25g磷酸氢钙、3g气相二氧化硅混合至液态细辛脑自乳化系统被完全吸收，得到细辛脑自乳化粉末。另取5g微晶纤维素与细辛脑自乳化粉末混合均匀，过60目筛后加入0.2g硬脂酸镁，粉末直接压片，即得细辛脑自乳化片剂，每片含30mg细辛脑。

取1片细辛脑自乳化片剂，加入相当于细辛脑自乳化系统100倍量蒸馏水，轻摇至乳化完全，采用激光粒度仪测得粒径为88.6nm，pdi为0.143，见附图2。

取细辛脑自乳化片剂与细辛脑市售片剂进行溶出度对比实验，不同时间点的样品经含量测定并计算溶出度。结果显示本发明的细辛脑自乳化片剂的溶出速率高于细辛脑市售片剂，见附图3。

溶出度测定：

取适量样品(含细辛脑30mg)，照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，以蒸馏水1000ml为溶出介质，转速为75r/min，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液5ml(同时补加5ml溶出介质)，0.22μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，测定细辛脑浓度，计算溶出量。