一种褪黑素迟释片及其制备方法与流程

本发明涉及一种褪黑素迟释片及其制备方法，属于药物制剂领域。旨在以褪黑素为模型药提供一种经3h时滞后开始释药，并可发挥4～5h缓释释药的制剂。

背景技术：

睡眠是人类生活中必不可少的内容。其重要性恰如世界卫生组织的一份报告中所言，“睡眠和空气、食物、水一样，是人类生活的基本必需品”。没有足够的睡眠会损害人的身体健康也会带来一些其他的问题。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。失眠对个体及社会均有很大影响，表现在因为失眠所致交通事故的费用及治疗支出逐年增加。可见失眠既是医学问题，也是社会问题，已经引起国内外的高度重视。

根据一项对南京逸夫医院神经内科门诊80例失眠患者调查发现，其中90％的失眠症患者多为55岁以上的老年人，其失眠特征表现为入睡无困难而在夜间2～3点易醒且难以再次入睡，我们把这种失眠症定义为早醒性失眠症。该类失眠产生的原因可从睡眠的产生和维持机制解释：睡眠的出现是由两种机制相互作用来调节的，一个是恒常性维持机制，另一个是体内生物钟机制。这两种机制是人体的一种惯性表现，更多是受外界环境和压力的影响，因此多见入睡困难发生于生活节奏快压力大的年轻人群。而老年人失眠症多表现为入睡无困难，但睡眠难维持，夜间易醒且难以再次入睡，这是由于老年人褪黑素分泌减少导致的。

褪黑素(melatonin，分子式为c13h15n2o2)，即n-乙酰-5-甲氧色胺，又名松果腺素、脑白金，由大脑中的一个叫做松果腺的腺体合成和分泌。褪黑素通过作用于大脑特定区域的细胞来协调身体的睡眠周期，帮助睡眠。褪黑素的分泌在黑夜来临后开始很快增加，在凌晨2-4点达到顶峰，在夜晚的后半段逐渐减少，它与昼夜节律的控制和明暗循环有关，还与催眠效果和增加睡眠倾向有关。由于随着人体衰老带来的身体各项机能的减弱，松果腺体分泌功能减弱，夜间分泌褪黑素水平降低而不足以维持睡眠，睡眠稳态被破坏，引发早醒性失眠。

针对该类早醒性失眠症的治疗，目前临床多使用镇静催眠药，其存在明显的局限性：一、对不同的失眠类型针对性不强，绝大部分的适应症是各种失眠症，且副作用较大；二、缺乏时间针对性，入睡困难、夜间觉醒和早醒对催眠药物的时间要求有所不同，而目前的药物对不同类型的失眠均采用临睡前服用，在不需要药物的阶段体内仍有一定的血药浓度，强制催眠，伴随着长时间的副作用；三、剂量针对性不够，同一剂量治疗不同的失眠类型，做不到对症下药。近年来随着褪黑素对于睡眠维持的重要作用被发现，且因其半衰期短，基本无晨起残留效应，用于改善睡眠优势明显，相关制剂开发日益受到关注，但目前国内外上市的褪黑素制剂主要为普通片和缓释片，仍存在一些问题，如给药剂量过大及前述的治疗和给药的针对性不足等问题仍未解决。即使褪黑素相比传统催眠药是触发一种自然的困倦状态，没有传统催眠药的显著副作用，但由于褪黑素还具有调节内分泌的作用，滥用或长期不当使用也会导致内分泌紊乱，严重情况甚至会导致女性不孕和抑制男性性腺发育，因此越来越多的学者机构呼吁也应重视褪黑素的针对性地适时使用。冰岛的医学专家发现其国人有高达11％的人口患有冬季忧郁症，患者表现为倦怠无神，对周围事物漠不关心，自杀人口较多，而这类患者体内褪黑素含量是正常人的2.5倍。可见，褪黑素并不是无副作用的药物，合理适时的使用应该引起注意。美国卫生部专家就曾针对褪黑素的不合理适时使用提出严重警告，国立营养食物学会也强调，必须在医生指导下、合理适时使用，以免发生危险。

本发明公开一种褪黑素迟释制剂及其制备方法，提供一种可实现经一段时间的时滞后才开始释药并可发挥4～5h缓释释药的褪黑素制剂。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种经3h时滞后可缓释释药4～5h的褪黑素迟释制剂及其制备方法。

所述迟释制剂由双层片芯和包覆在片芯周围的发挥时滞作用的压制包衣组成。其释药机理为：当制剂处于液体环境下，液体通过包衣中水溶性致孔剂(填充剂)的溶解和/或包衣骨架中的孔道进入片芯，片芯膨胀层接触液体润湿后由于膨胀剂的作用体积膨胀伴随有向外扩张的膨胀力，当外层包衣的抗张强度不足以抵抗包衣内部来自片芯的膨胀力时，包衣破裂，含药层片芯暴露，缓释骨架发挥缓释作用，所经历的释药延迟时间即为时滞(tlag)。调节片芯及包衣处方，可实现目标释药行为：3h时累积释放度不超过5％，5h时累积释放度介于50％～70％，7h时累积释放度不低于85％。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种褪黑素迟释片，由缓释含药层和膨胀层组成的双层片芯及包覆在双层片芯周围的压制包衣层组成，其片芯及包衣配方如下：

以重量百分比计，双层片芯的含药缓释层由以下材料组成：5％～8％褪黑素、10％～73％填充剂、20％～80％缓释材料、0％～3％粘合剂，0.3～2％润滑剂，各组分重量百分比之和为100％；

以重量百分比计，双层片芯的膨胀层由以下材料组成：75％～96％填充剂、3％～20％膨胀剂、0％～5％粘合剂、0.3％～1.5％润滑剂，各组分重量百分比之和为100％；

以重量百分比计，包衣层由以下材料组成：10％～75％填充剂、20％～85％阻滞剂、0％～5％粘合剂、0.3％～1.5％润滑剂，各组分重量百分比之和为100％。

优选的，所述填充剂为乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种的组合；

优选的，所述片芯缓释材料为为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸酯、海藻酸钠、氢化蓖麻油、十八醇中的一种或多种的组合；

优选的，所述膨胀剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的一种或多种的组合；

优选的，所述包衣阻滞剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸酯、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡中的一种或多种的组合；

优选的，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉、水、乙醇中的一种或多种的组合；

优选的，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种的组合。

本发明所述褪黑素压制包衣迟释制剂的制备包括以下步骤：

(1)双层片芯的制备：

a.将缓释含药层原辅料分别过80目筛，混匀，加粘合剂制软材，过筛制粒，经烘干整粒后加润滑剂混匀得含药层颗粒或原辅料分别过80目筛后，混匀得含药层粉末；

b.将膨胀层各辅料分别过80目筛，混匀，加粘合剂制软材，过筛制粒，经烘干整粒后加润滑剂混匀得膨胀层颗粒或各辅料分别过80目筛，混匀得膨胀层粉末；

c.压制得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：将阻滞材料与其余辅料分别过60目筛，混匀，加粘合剂制软材，过筛制粒，经烘干整粒后加润滑剂混匀得包衣颗粒或混匀后的辅料加热熔融后冷至室温，研磨粉碎，过筛制粒，加润滑剂混匀，备用；

(3)压制迟释片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

所述褪黑素迟释片，其释药行为为3h累积释放度不超过5％，表现出明显的释药延迟，5h释放介于50％～70％，7h释放达85％以上，即开始释药后可实现4～5h缓释。

本发明所述的褪黑素压制包衣迟释片及其制备方法的积极有益效果为：

(1)本发明的优势在于提供了一种可同时实现迟释及缓释的褪黑素制剂及其制备方法。所述制剂由含褪黑素的双层片芯及包覆在片芯周围的压制包衣组成。双层片芯的其中一层为含有膨胀剂吸水可发生显著膨胀的膨胀层，另一层为含有褪黑素的缓释骨架层，双层片芯周围为含有阻滞材料的经压制所得的阻滞包衣。服药后由于阻滞包衣的存在，药物不立即释放而是经一定时间后水分到达片芯，内部膨胀层吸水到一定程度后体积显著膨胀导致包衣破裂，含药层暴露开始释药，随后由缓释骨架调控实现缓释释药。本发明所述制剂以3h作为释药起点，随后由缓释骨架调控可实现4～5h缓释。

(2)本发明提供了一种具有双层片芯的压制包衣片，该制剂可达到一定时间内不释药，随后发挥缓释释药的目的，且所述制剂释药不受ph影响，保证了体内释药的稳定性。此外，该制剂制备工艺简单，生产成本低，极具产业化的潜力。

(3)本发明所述褪黑素制剂具有临床上用于早醒性失眠症的潜能，实现针对性治疗，可减少用药剂量从而降低副作用，并维持完整睡眠，调节睡眠质量。

(4)本发明为具有时辰药理学特征的疾病，尤其是夜间易发作疾病的临床治疗，提供了一种新的制剂思路，极大地满足了临床需求。

附图说明

图1为本发明实施例1测定的体外释药曲线图

图2为本发明实施例2测定的体外释药曲线图

图3为本发明实施例3测定的体外释药曲线图

图4为本发明实施例4测定的体外释药曲线图

图5为本发明实施例5测定的体外释药曲线图

图6为本发明实施例6测定的体外释药曲线图

具体实施方式

实施例1

制备工艺：

(1)制备双层片芯：取处方量的片芯含药层褪黑素、乳糖和山嵛酸酯分别过80目筛，混匀，加10％淀粉浆制软材，30目筛制粒，于50℃下干燥2h，25目筛整粒，加微粉硅胶混匀；取处方量片芯膨胀层各辅料分别过80目筛，混匀，加5％pvpk30水溶液制软材，30目筛制粒，于50℃下干燥2h，25目筛整粒，加硬脂酸镁混匀；压制即得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：取处方量hpmc100lv和乳糖分别过60目筛，混匀，加95％乙醇作粘合剂制软材，25目筛制粒，于50℃下干燥1h，20目筛整粒，加入硬脂酸混匀，备用；

(3)压制包衣片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

实施例2

制备工艺：

(1)制备双层片芯：取处方量的片芯含药层褪黑素、ec和乳糖分别过80目筛，混匀，75％乙醇制软材，30目筛制粒，于50℃下干燥1h，25目筛整粒，加硬脂酸镁混匀；取处方量片芯膨胀层各辅料分别过80目筛，混匀，加10％淀粉浆制软材，30目筛制粒，于50℃下干燥2h，25目筛整粒，加硬脂酸混匀；压制即得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：取处方量山嵛酸酯、乳糖和磷酸氢钙，分别过60目筛，混匀，加10％pvpk30溶液作粘合剂制软材，25目筛制粒，于50℃下干燥2h，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，备用；

(3)压制包衣片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

实施例3

制备工艺：

(1)制备双层片芯：取处方量的片芯含药层各原辅料、片芯膨胀层各辅料分别过80目筛，各层组分充分混匀，压制即得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：取处方量单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、甘露醇混匀，加热熔融后冷至室温固化，研磨粉碎，过30目筛，加滑石粉混匀，备用；

(3)压制包衣片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

实施例4

制备工艺：

(1)制备双层片芯：取处方量的片芯含药层褪黑素、ec、hpmck15m和乳糖分别过80目筛后，混匀；取处方量片芯膨胀层磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素分别过80目筛后，混匀，加入10％淀粉浆制软材，30目筛制粒，50℃2h烘干，25目筛整粒，加硬脂酸镁混匀；压制即得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：取处方量hpmce50和乳糖分别过60目筛，混匀，加80％乙醇溶液制软材，25目筛制粒，50℃1h烘干后，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，备用；

(3)压制包衣片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

实施例5

制备工艺：

(1)制备双层片芯：取处方量的片芯含药层褪黑素、hpmck4m、淀粉、微晶纤维素和甘露醇分别过80目筛，混匀，加75％乙醇制软材，30目筛制粒，50℃1h烘干后25目筛整粒，加硬脂酸镁混匀；取处方量片芯膨胀层微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，混匀，加入10％pvpk30制软材，30目筛制粒，50℃2h烘干，25目筛整粒，加硬脂酸镁混匀；压制即得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：取处方量氢化蓖麻油和甘露醇混匀，加热熔融后冷至室温固化，研磨粉碎，25目筛制粒，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁混匀；

(3)压制包衣片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

实施例6

制备工艺：

(1)制备双层片芯：取处方量的片芯含药层褪黑素、氢化蓖麻油、乳糖和磷酸氢钙分别过80目筛，混匀，加入10％pvpk30制软材，30目筛制粒，50℃2h烘干，25目筛整粒，加滑石粉混匀；取处方量片芯膨胀层乳糖、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混匀后加入10％pvpk30制软材，30目筛制粒，50℃2h烘干，25目筛整粒，加硬脂酸混匀；压制即得双层片芯；

(2)包衣颗粒的制备：取处方量山嵛酸酯和乳糖混匀后加入10％pvpk30溶液制软材，25目筛制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混匀；

(3)压制包衣片：先将半量的包衣颗粒加入冲模底部，将双层片芯置于中央位置，再加入剩余半量的包衣颗粒，压片即得。

实施例7

体外释放试验：根据《中国药典》2015版规定的溶出度i法进行体外释放试验，释放试验是在37±0.5℃，900ml介质，转速为100rpm参数下进行，释放前2h在ph1.2hcl中进行，之后以ph6.8磷酸盐缓冲液为介质，在特定时间点取样，样品以0.45μm的微孔滤膜过滤，同时补加相同体积的介质。取续滤液hplc进样测定药物浓度并计算累积释放度。

本发明旨在提供一种新型褪黑素压制包衣迟释片及其制备方法，其释放行为满足3h释放低于5％，5h释放50％～70％，7h释放达85％以上。上述实施例1-6相应时间点的释放度测定结果汇总如下表：

释放曲线见附图1～6。

所应理解的是，以上所述仅仅是为清楚说明本发明所作的的具体举例说明而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改及改进，均应包含在本发明的保护范围之内。