专利名称：褪黑素双层控释片及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于褪黑素产品技术领域，具体涉及一种褪黑素双层控释片及制备工艺。
背景技术：
褪黑素(melatonon分子式为C13H16N2O2，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。它对人的生长发育、生殖、代谢起着重要的调节作用，具有镇静催眠、增强免疫功能、延寿和抑制肿瘤的功效。现国内外上市的品种剂型为普通片剂、胶囊、一般缓释片。普通片剂、胶囊存在起效快的特点，但维持时间短；一般缓释片存在维持时间长的特点，但起效慢。这两种都不能很好满足患者的需要。
本发明的目的是针对现有褪黑素品种存在的缺点，发明一种使褪黑素在患者体内迅速起效，并延长其功效作用时间的褪黑素双层控释片及制备工艺。
发明内容
褪黑素双层控释片，它以褪黑素为主要原料，分子式为C13H16N2O2，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其特征在于它是由速释层和缓释层组成的双层片剂速释层基本由以下重量百分比的组分组成褪黑素1-6％、维生素B63-15％、乳糖10％-70％、预胶化淀粉10％-70％、羟丙甲纤维素0.01％-0.3％、硬脂酸镁0.2％-2％、二氧化硅1.0％-3.0％。
缓释层基本由以下重量百分比的组分组成褪黑素2-6％、羟丙甲纤维素15％-60％、硬脂酸15％-65％、聚二乙醇10000 10％-30％、硬脂酸镁1.0％-5.0％。
其中，速释层中的乳糖可替换为微晶纤维素或碳酸钙；预胶化淀粉可替换为淀粉或羧甲基淀粉；羟丙甲纤维素可替换为羟丙纤维素；硬脂酸镁可由滑石粉替代；二氧化硅可用聚乙烯吡咯烷酮替代；缓释片中的羟丙甲纤维素可用甲基纤维素替代；硬脂酸可用十八醇替代；聚二乙醇10000可用泊洛沙姆、聚氧乙烯(40)、单硬脂酸脂或聚二乙醇6000替代；硬脂酸镁可用滑石粉替代。
上述褪黑素双层控释片的制备工艺如下1)制备速释层颗粒称取褪黑素、乳糖按等量递加法混合均匀，再称取维生素B6、预胶化淀粉，全部混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液，按常规方法制软材用12-20目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目筛整粒；加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；得速释层颗粒。
2)制备缓释层颗粒将硬脂酸、聚乙二醇10000置于容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁混匀；得缓释层颗粒。
3)压片将速释层颗粒和缓释层颗粒按比例调整重量后，经多功能压片机压制成双层片。
4)包衣为了使片剂更加美观，并保证该片质量在储存期不使空气中水、氧气等的影响而发生改变，特采用薄膜包衣。
本发明的特点是1、根据褪黑素产品的特点，为了使对该品种首次使用了速释+缓释的双层片剂，患者口服该品后，速释层中的功效成分快速释放，达到有效的血药浓度，迅速发挥作用；然后，缓释层中的褪黑素逐渐释放出来，维持有效的血药浓度，持续发挥疗效，从而使本品具有催眠作用迅速，有效睡眠时间延长的功效。可以弥补现有上市褪黑素产品催眠时间较短或起效较慢的缺点。
2、为了使褪黑素快速起效，在双层片的缓释层中加入了乳糖、预胶化淀粉等做添充剂，并外加二氧化硅做崩解剂。从而使该产品能达到快速释放的目的。
3、对双层片的缓释层采用了固体分散技术，采用熔融法，用羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硬脂酸等作为基质，从而延缓褪黑素的释放，达到了供销维持时间长的目的。
具体实施例方式
实施例11)褪黑素速释层的制备处方(以1000克计)褪黑素3％、维生素B610％、乳糖40％、预胶化淀粉42％、羟丙甲纤维素1％、硬脂酸镁1％、二氧化硅3％。
制备过程称取褪黑素、乳糖按等量递加法混合均匀，再称取维生素B6、预胶化淀粉，全部混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液，按常规方法制软材用12-20目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目筛整粒；加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；得速释层颗粒。
2)褪黑素缓释层的制备处方(以1000克计)褪黑素2.5％、羟丙甲纤维素30％、硬脂酸30％、聚二乙醇10000 36.5％、硬脂酸镁1％。
制备过程将硬脂酸、聚乙二醇10000置于容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁混匀；得缓释层颗粒。
3)压片调整速释层的片重为0.06-0.15g/片，缓释层的片重为0.1-0.3g/片，共计每片0.5-0.4g，经多功能压片机压制而得。
4)包衣包衣材料采用上海卡乐康公司生产的药用包衣材料，型号为03B60926 BLUE。包衣液浓度为5-20％，操作过程中温度控制在30-50℃左右，包衣后增重3％左右；经成品化验合格后包装。
经对本品进行含量、片重差异、微生物、重金属等项目的检测，符合质量检验标准。根据产品的特点，对产品的释放度指标进行测定，也符合质量标准，释放度指标如下时间释放度％1小时 30-603小时 50-805小时 70以上实施例21)以总重量1000克计，称取褪黑素2％、白糖粉10-50％按等量递加法混合均匀，称取维生素B614％、微晶纤维素10-50％，全部混合均匀；加入聚乙烯吡咯烷酮0.003％-3％，浓度2-5％，制软材；12-30目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目整粒；加入滑石粉1-3％、硬脂酸镁0.2-2％混匀；得速释层颗粒(1)。
2)以总重量1000克计，将泊洛沙姆10-40％、聚乙烯醇6000 30-50％置容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素3％并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素0.03-3％充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁0.2-2％混匀；得缓释层颗粒(2)。
3)调整速释层颗粒(1)的片重为为0.06-0.15g/片，缓释层颗粒(2)的片重为0.1-0.3g/片，共计每片0.2-0.4g，经多功能压片机压制而得。
4)包衣(与例1相同)实施例31)以总重量1000克计，称取褪黑素1.5％、二氧化硅2％、4.5％的羧甲基淀粉按等量递加法混合均匀；再称取维生素B610％、微晶纤维素30％，预胶化淀粉50％，全部混合均匀；加羟丙甲纤维素液25ml(浓度2-5％)，制软材；12-30目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目整粒；加入滑石粉3％、硬脂酸镁1％混匀；得速释层颗粒(1)。
2)以总重量1000克计，将泊洛沙姆50％、聚乙烯醇6000 30％、聚氧乙烯(40)10％置容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素3％并溶解成溶液；再加入泊洛沙姆5％充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁2％混匀；得缓释层颗粒(2)。
3)调整速释层颗粒(1)的片重为为0.06-0.15g/片，缓释层颗粒(2)的片重为0.1-0.3g/片，共计每片0.5-0.4g，经多功能压片机压制而得。
4)包衣(与例1相同)实施例41)以总重量1000克计，速释层的制备原料有褪黑素1％，淀粉20％，糖粉10％，微晶纤维素20％，羧甲基淀粉30％，硬脂酸镁2％，碳酸钙17％。
2)以总重量1000克计，速释层的制备原料有甲基纤维素20％，褪黑素2％，聚氧乙烯(40)30％，聚乙二醇20％，泊洛沙姆20％，硬脂酸镁2％，二氧化硅6％。
制备方法同例1。
权利要求
1.褪黑素双层控释片，它以褪黑素为主要原料，分子式为C13H16N2O2，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其特征在于它是由速释层和缓释层组成的双层片剂速释层基本由以下重量百分比的组分组成褪黑素1-5％、维生素B63-15％、乳糖10％-70％、预胶化淀粉10％-70％、羟丙甲纤维素0.01％-0.3％、硬脂酸镁0.2％-2％、二氧化硅1.0％-3.0％；缓释层基本由以下重量百分比的组分组成褪黑素2-6％、羟丙甲纤维素15％-60％、硬脂酸15％-65％、聚二乙醇10000 10％-30％、硬脂酸镁1.0％-5.0％。
2.根据权利要求1所述的褪黑素双层控释片，其特征在于速释层中的乳糖可替换为微晶纤维素或碳酸钙；预胶化淀粉可替换为淀粉或羧甲基淀粉；羟丙甲纤维素可替换为羟丙纤维素；硬脂酸镁可由滑石粉替代；二氧化硅可用聚乙烯吡咯烷酮替代；缓释片中的羟丙甲纤维素可用甲基纤维素替代；硬脂酸可用十八醇替代；聚二乙醇10000可用泊洛沙姆、聚氧乙烯(40)、单硬脂酸脂或聚二乙醇6000替代；硬脂酸镁可用滑石粉替代。
3.制备权利要求1所述的褪黑素双层控释片的工艺，1)制备速释层颗粒称取褪黑素、乳糖按等量递加法混合均匀，再称取维生素B6、预胶化淀粉，全部混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液，制软材；12-20目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目筛整粒；加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；得速释层颗粒；2)制备缓释层颗粒将硬脂酸、聚乙二醇10000置于容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁混匀；得缓释层颗粒；3)压片；4)包衣。
全文摘要
褪黑素双层控释片及制备工艺，它以褪黑素为主要原料，由速释层和缓释层组成的双层片剂，速释层的组成为褪黑素1－5％、维生素B
文档编号A61P25/20GK1488346SQ0213388
公开日2004年4月14日 申请日期2002年10月9日 优先权日2002年10月9日
发明者张涛, 张旭, 曾志, 杨勇, 邓履江, 陈兰, 张 涛 申请人:重庆太极医药研究院