一种穿心莲内酯固体分散体及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种穿心莲内酯固体分散及其制备方法。

背景技术：

穿心莲内酯（andrographolide）是天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒、消炎凉血之效，现代药理研究表明，其具有抗病毒和肿瘤以及治疗心脑血管疾病等作用，被誉为天然抗生素药物。但穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，脂溶性较弱，口服生物利用度低，限制了其疗效发挥。

为了改善穿心莲内酯的生物利用度，现有技术中将其制备成穿心莲内酯-聚乙二醇固体分散体、穿心莲内酯分散片、环糊精包合穿心莲内酯等剂型，其中固体分散体以其所具有的增加难溶性药物的溶解度和溶出速率、延缓释药速度、提高难溶性药物的生物利用度和稳定性成为首选。

固体分散体的制备方法较多：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、热熔挤出法、喷雾干燥法、超临界法、共研磨法等，其中热熔挤出法是熔融法的发展，两者都存在后期粉碎困难的问题；溶剂法、溶剂-熔融法及喷雾干燥法都使用了有机溶剂，在后期除溶剂的过程中，药物的溶解度常随着有机溶剂的减少而降低，先于载体材料析出，从而影响其分散性；超临界法、共研磨法由于仪器限制仅利于实验室操作，不能进行工业化生产。因此，探索一种适合于工业化生产的固体分散体制备方法具有较强的应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种溶出速度快，载药量高，制剂安全，制备方法简单，可实现工业化生产的穿心莲内酯固体分散体。

本发明的另一目的是提供上述的穿心莲内酯固体分散体制备方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为：

喷雾冷凝技术（spraycongealingtechnology）是一种新型的药物粒子化技术，其原理结合了喷雾干燥与熔融法，将药物和辅料混合熔融后通过蠕动泵输送至喷头，与压缩空气或氮气汇合，迅速被雾化成液滴，这种被雾化装置雾化而成的细小雾滴，大大增加了冷凝过程中的汽液接触面积，然后将其喷入低温冷冻系统中与冷介质充分接触后迅速冻结成微粒。利用此项技术制备的固体分散体具有膨松无定形状、多孔状、高溶出度等特点。

本发明正是基于上述原理建立，具体方案为：

一种穿心莲内酯固体分散体，其特征在于该穿心莲内酯固体分散体是由穿心莲内酯原料药和载体组成，其载药量为3%～30%。

所述载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、聚氧乙烯、十八醇和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus）中的一种或几种。

所述穿心莲内酯固体分散体的粒径50～500µm。

所述穿心莲内酯固体分散体可进一步制备成微丸、片剂、胶囊剂或其他固体口服制剂。

上述穿心莲内酯固体分散体的制备方法，其特征在于采用喷雾冷凝法制备。

所述喷雾冷凝法的工艺步骤为：

1）将载体加热至完全融化，在机械搅拌作用下缓缓加入穿心莲内酯原料药，持续搅拌10～20分钟形成混悬液或溶液；

2）将上述混悬液或溶液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度65～145℃、雾化压力0.05～0.5mpa条件下将混悬液或溶液喷入喷雾冷凝机的冷冻室内，进行固化3～10分钟；

3）收集冷冻室内的粉末，过筛，选取粒径为50～500µm的微粒即为固体分散体。

本发明穿心莲内酯固体分散体通过扫描电镜法（sem）、差示扫描量热法（dsc）、傅里叶红外光谱法（ft-ir）、x射线衍射法（xrd）对其物相进行表征，穿心莲内酯大部分以无定形态，少部分以微晶态共同存在于载体中，具体物相表征为：

1）扫描电镜(sem)分析：穿心莲内酯原料药呈不规则大小不一的厚块状，结构致密，形态清晰；物理混合物表现为peg6000与穿心莲内酯的简单结合；经过喷雾冷凝技术制备的固体分散体微观形态发生改变，大部分形成粒径较小的圆球状物和柱状，表明穿心莲内酯已分散在peg6000中，见图1。

2）差示量热扫描(dsc)分析：穿心莲内酯原料药在230℃中存在明显的晶体吸热峰，而物理混合物和固体分散体中无明显的吸热峰，即均以无定形的状态存在。因此认为peg6000可能有抑制穿心莲提取物中药物的结晶作用，使药物由结构致密的结晶态转变为无定形状态，提高了药物的分散程度，见图2。

3）红外光谱（ft-ir）分析：穿心莲内酯固体分散体中并未发现新的特征峰，表明穿心莲内酯在固体分散体中与peg6000仅存在物理吸附作用，并未产生新的化合物。与原料药和物理混合物相比，固体分散体的吸收峰变小，可能是由于药物在载体中高度均匀分散。见图3。

4）x射线衍射（xrd）分析：穿心莲内酯原料药在5—30°有强烈的结晶衍射峰，peg6000主要在15—25°之间有两个明显的衍射峰，而固体分散体中穿心莲内酯的峰基本得到抑制，部分穿心莲内酯特征峰完全消失，表明采用喷雾冷凝技术制备的固体分散体中，穿心莲内酯大部分均匀分散于peg6000中，极少部分转变为微细结晶，降低了它的衍射强度。见图4。

本发明具有以下技术优势：

1.本发明采用固体分散体技术实现穿心莲内酯能够以无定形形态和微晶态分散，增加药物的润湿性，且药物的无定形态具有更高的吉布斯能，分子运动活跃度高于结晶态，自由能大，从而显著改善药物的溶解度和溶出速度。实验表明，本发明固体分散体在非漏槽条下的水性介质中能够实现快速溶出，其成分在60分钟内的累积溶出量均不低于60%。

2.本发明选择喷雾冷凝法制备穿心莲内酯固体分散体，在一定温度下将药物与载体熔融并混合均匀，通过雾化器分散成雾状液滴，并在冷冻室内与冷冻媒介充分接触进行热交换，使雾状液滴迅速凝固，在旋风分离器内完成气固分离而得到极细粉、细颗粒半成品或成品的固体分散体。与传统的热熔挤出、喷雾干燥、共沉淀等技术相比，喷雾冷凝技术避免了有机溶剂的使用，提高了制剂的安全性，安全无污染；制备工艺简单，且制得的固体分散体多数具有更好的润湿性、表面积小的粒径，溶解度高的特点。冷却速度快且一次成型，无需后期粉碎过程；生产操作简单方便，不耗时且成本低，具有良好的工业化大生产的应用前景。

综上所述，本发明的穿心莲内酯固体分散体提高了穿心莲内酯的溶出速率，载药量较高，稳定性好，且制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。

附图说明

图1为本发明穿心莲内酯固体分散体的扫描电镜图（a为穿心莲内酯原料药，b为物理混合物，c为固体分散体）。

图2为本发明穿心莲内酯固体分散体的dsc曲线图（a为peg6000，b为固体分散体，c为物理混合物，d为固体分散体）。

图3为本发明穿心莲内酯固体分散体的红外光谱图（a为穿心莲内酯原料药，b为peg6000，c为物理混合物，d为固体分散体）。

图4为本发明穿心莲内酯固体分散体的粉末x射线衍射图（a为穿心莲内酯原料药，b为载体peg6000，c为物理混合物，d为固体分散体）。

图5为本发明穿心莲内酯固体分散体在不同ph介质中的溶出曲线图。

图6为本发明穿心莲内酯原料药与不同载体制成的固体分散体的溶出曲线。

图7为本发明穿心莲内酯原料药与不同比例peg6000制成的固体分散体的溶出曲线。

具体实施方法

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实施例1：

称取泊洛沙姆1888.0g，置加热罐内于120℃熔化完全，打开搅拌器，在机械搅拌作用下（转速300rpm）缓缓加入穿心莲内酯原料药0.3g，持续搅拌10-20分钟形成混悬液或溶液。

将上述混悬液或溶液置于已经预热好的喷雾装置中，在风机转速2500r/min、雾化压力0.4mpa、雾化喷嘴温度65-145℃条件下将混悬液或溶液喷入喷雾装置的冷冻室内（冷冻室温度为-5℃，制冷剂为冷空气），固化3-10min，即得固体分散体。

实施例2：

称取十八醇8.0g，置加热罐内于110℃熔化。在机械搅拌作用下（转速250rpm）缓缓加入穿心莲内酯原料药1.5g，持续搅拌10-20分钟形成混悬液或溶液。

将上述混悬液或溶液置于已经预热好的喷雾装置中，在风机转速3000r/min、雾化压力0.5mpa、雾化喷嘴温度65-145℃条件下将混悬液或溶液喷入喷雾装置的冷冻室内（冷冻室温度为-10℃，制冷剂为冷空气），固化3-10min，即得固体分散体。

实施例3：

称取聚乙二醇60006.0g，置加热罐内于150℃熔化。在机械搅拌作用下（转速500rpm）缓缓加入穿心莲内酯原料药2.6g，持续搅拌10-20分钟形成溶液。

将上述混悬液或溶液置于已经预热好的喷雾装置中，在风机转速2500r/min、雾化压力0.2mpa、雾化喷嘴温度65-145℃条件下将混悬液或溶液喷入喷雾装置的冷冻室内（冷冻室温度为-10℃，制冷剂为冷空气），固化3-10min，即得固体分散体。

实施例4：

称取硬脂酸聚乙二醇甘油酯6.0g，置加热罐内于150℃熔化。在机械搅拌作用下（转速500rpm）缓缓加入穿心莲内酯原料药1.0g，持续搅拌10-20分钟形成混悬液。

将上述混悬液置于已经预热好的喷雾装置中，在风机转速3000r/min、雾化压力0.3mpa、雾化喷嘴温度65-145℃条件下将混悬液或溶液喷入喷雾装置的冷冻室内（冷冻室温度为-70℃，制冷剂为液氮和冷空气），固化3-10min，即得固体分散体。

实施例5：

称取聚维酮6.0g、硬脂酸聚乙二醇甘油酯3.0g，混合均匀，置加热罐内于150℃熔化。在机械搅拌作用下（转速500rpm）缓缓加入穿心莲内酯原料药1.6g，持续搅拌10-20分钟形成混悬液或溶液。

将上述混悬液或溶液置于已经预热好的喷雾装置中，在风机转速2500r/min、雾化压力0.2mpa、雾化喷嘴温度65-145℃条件下将混悬液或溶液喷入喷雾装置的冷冻室内（冷冻室温度为-70℃，制冷剂为液氮和冷空气），固化3-10min，即得固体分散体。

溶出度测定：

对穿心莲内酯原料药和实施例3制得的穿心莲内酯固体分散体进行溶出度测定，方法如下：

称取穿心莲内酯固体分散体（按原料药质量为18mg计算），按照2015版《中国药典》附录规定的桨法测定，以900mlph1.2盐酸溶液为溶出介质，转速75r/min，温度(37±0.5)℃。待温度稳定后，分别向各溶出杯中投入样品，分别于5、10、20、30、45、60、90、120min取样5ml(取样后迅速补加等量等温新鲜介质)，用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。另外精密称取穿心莲内酯对照品0.005g置于100ml量瓶中，加入适量甲醇超声溶解后，加入甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。采用液相色谱法测定穿心莲内酯峰面积，计算累积溶出度。结果见图6、图7。