抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定用组合物的制作方法

本发明涉及抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定用组合物，更具体地涉及包含由橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的复合提取物和米糠水解物以及烟酰胺(niacinamide)混合而成的复合混合物，由此应用于人体时安全且抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定效果优秀的组合物及其用途。
背景技术：
：因最近剧增的雾霾和黄沙引起严重的大气污染、由此导致的紫外线指数增加、激素异常倾向及外部压力等问题，致使现代人的皮肤健康逐渐受到威胁。随着皮肤经常暴露于化学物质及紫外线等有害因素，敏感性皮肤类型随之增加，对刺激的免疫反应激活皮肤细胞的炎症反应，导致痤疮、过敏性皮肤炎等之类的皮肤疾病的发病率增加。主要从青春期产生的痤疮到30多岁以后开始逐渐减少，但成人也被诱发的倾向年年增加，而且其程度也处于显著明显的倾向。据报道，痤疮的原因尚未明确揭开，但目前为止公知的雄激素引起的皮脂分泌过多、痤疮丙酸杆菌(p.acnes)等痤疮病原菌的增殖及由此诱发的毛囊周围炎症、毛囊的异常角化等成为主要产生原因，且基于遗传因素等多种因素的相互作用(farrarmd,inghameacne:inflammationclindermatol(2004)22:380-384)。痤疮产生的代表性原因机制之一是作为痤疮病原菌的痤疮丙酸杆菌(p.acnes)、颗粒丙酸杆菌(p.granulosum)的增殖。皮脂腺中出现的皮脂分泌过多被促进或者皮脂腺(sebaceousgland)的毛孔变窄而堵塞毛孔，由此毛囊内部变成痤疮丙酸杆菌(p.acnes)、颗粒丙酸杆菌(p.granulosum)等丙酸杆菌属的厌氧性细菌适合增殖的环境，增加细菌引起的炎症反应(bowewp,shalitaar.effectiveoverthecounteracnetreatments,semincutanmedsurg,2008,27:170-176)。据悉，若细菌引起炎症，则常在于周围皮肤内的表皮葡萄球菌(s.epidermidis)/金黄色葡萄球菌(s.aureus)等好氧性细菌在毛囊周围扩大炎症反应，最终致使痤疮恶化(limys,mungkb,chungne,chungws.,astudyonthemicofantibioticsforpropionibacteriumacnesinpatientswithacne,korjdermatol1995,33:437-444)。如上所述，随着痤疮病变相关细菌增殖，脂肪酶(lipase)、炎症诱导介质的分泌随之增加，分泌的il-1α、il-1β、il-8、tnf-α等之类的炎症反应相关细胞因子刺激周围免疫细胞和皮脂细胞，毛囊周围皮肤细胞的炎症反应逐渐加快，致使皮肤红肿。据悉，被这种痤疮丙酸杆菌(p.acnes)等痤疮病变相关细菌诱导的炎症反应的主要机制为基于toll样受体(toll-likereceptor，tlr)2激活的nf-κb信号传递途径的激活，据报道，在人单核细胞(humanmonocytes)和角质形成细胞(keratinocytes)中，痤疮丙酸杆菌(p.acnes)通过nf-κb的转录激活，增加炎症相关细胞因子的基因表达(nagyi,pivarcsia,kisketal.,propionibacteriumacnesandlipopolysaccharideinducetheexpressionofantimicrobialpeptidesandproinflammatorycytokines/chemokinesinhumansebocytes.microbesinfect,2006,8:2195-205,zouboulidvv,eadya,philpottmlaetal.,whatisthepathogenesisofacneexpdermatol,2005,14:143-52)。为了阻止这种痤疮病变诱发细菌的生长或者抑制细菌引起的炎症反应，正在进行利用抗生素的痤疮疾病改善研究及临床试验，但是对于抗生素的耐性逐渐增加，实际上难以应用。另一方面，痤疮病变进行时，伴随炎症反应作为主要症状，针对多种消炎功效的植物提取物及化合物，正在探索痤疮丙酸杆菌(p.acnes)引起的炎症反应可调节性，而且也正在进行将其作为靶子的改善痤疮的多项研究(chinhsua,tsung-hsientsaib,you-yili,wen-hueywu,ching-janghuang,po-jungtsai.,wildbittermelon(momordicacharantialinn.var.abbreviataser.)extractanditsbioactivecomponentssuppresspropionibacteriumacnes-inducedinflammation,2012,135:3(1)976-984)。痤疮疾病的主要病因是因皮脂腺受刺激而导致的皮脂过度分泌和由此被堵塞的毛孔。分泌过多的皮脂和堵塞的毛孔是厌氧性的同时脂肪亲和性的痤疮菌适合增殖的最佳环境，容易产生痤疮。但是，目前为止尚未仔细揭示在皮脂细胞中调节皮脂生成的细节途径，或者皮脂细胞的凋亡等机制，需要用于改善痤疮的治疗剂和研究(nelsonam,gillilandkl,congzetal.,13-cisretinoicacidinducesapoptosisandcellcyclearrestinhumansebocytes,jinvestdermatol,2006,126:2178-89)。皮肤每天发生有几百万个老化的角质细胞(keratinocyte)从皮肤脱离而生成新的角质细胞的角质化过程。据悉，一般的角质化是指从皮肤表皮(epidermis)的基底层中通过细胞分裂而生成的角质细胞随着时间的经过而移动至皮肤表面，并与表皮层的蛋白质分解酶反应而自然的从皮肤脱落的现象，就痤疮皮肤而言，因皮脂腺发达和皮脂过度分泌导致皮脂和老化的角质细胞成团儿，堵塞毛孔的同时角质细胞难以被脱落，进行角化过度(hyperkeratinization)(tituss,hodgej.,diagnosisandtreatmentofacne,amfarmphysician,2012,86(8):734-40)。进行角化过度而堵塞毛孔的同时角质被堆积，因此毛孔被膨胀的同时形成黑头。据悉，这种角化过度过程成为痤疮病变的另一个主要原因，用于治疗痤疮的研究将改善角化过度症状作为目的(ganceviciener,fimmels,glasse,zoubouliscc.,psoriasinandfollicularhyperkeratinizationinacnecomedones,dermatology,2006,213(3):270-2)。目前，就痤疮治疗而言，作为局部治疗剂使用类视黄醇制剂(视黄酸(tretinoin)、阿达帕林(adapalene))、抗生素(克林霉素(clindamycin)、红霉素(erythromycin)等)、过氧化苯甲酰(benzylperoxide)、杜鹃花酸(azelaicacid)等，作为全身治疗剂使用口服抗生素(四环素(tetracyclin)、多西霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline))、激素(口服避孕药、肾上腺皮质激素、螺内酯(spironolactone)、醋酸环丙孕酮(cyproteroneacetate))、口服类视黄醇等。但是，局部治疗剂由于需要长期使用，因此存在副作用的担忧，就抗生素而言，痤疮丙酸杆菌(p.acnes)的耐性增加成为问题，口服类视黄醇虽然治疗效果突出，但是由于诱发皮肤和粘膜的干燥症、脂质代谢紊乱、胎儿畸形等严重的副作用，使用上受限。因为如此，强调研发来源于天然物，副作用少，对人体安全，改善痤疮等皮肤疾病，适合使用于敏感性皮肤的多种功能性物质。另一方面，最近研究出从天然资源或微生物资源中获得的天然抗生素成分、具有去除角质与收敛效果的天然成分，目前还被应用为化妆品成分。通常应用于产品的镇定成分有α-红没药醇、甘草酸硬脂酯(stearylglycyrrhizinate)等油溶性成分，作为最近天然材料，研究出桃金娘(myrtle)、洋甘菊(chamomile)等精油。但是，大部分的天然镇定成分呈现油溶性而受到如下限制，比起应用于护肤水、爽肤水之类的增溶型的剂型，更适合于乳化型的产品。虽然能够以增溶型制作产品，但是随着增溶剂等的含量增加，存在会刺激敏感的痤疮性皮肤的忧虑，就精油而言，因具有较强的香味，会给一部分人带来不适感。故而，开发改善痤疮的效果和不刺激痤疮皮肤的水溶性的镇定成分尤为重要。据此，本发明人使用天然来源植物提取物和烟酰胺，开发出同时具有针对痤疮病原菌的抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定效果，而且稳定性及安全性高，没有皮肤副作用，适合用于敏感的痤疮性皮肤的水溶性复合物质，由此完成本发明。技术实现要素：技术问题因此，本发明要解决的技术问题在于，提供包含由天然提取物和烟酰胺混合而成的复合混合物作为有效成分的抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离和/或皮肤镇定用组合物。并且，本发明要解决的另一种技术问题在于，提供上述组合物的化妆品或药学用途。并且，本发明要解决的又一种技术问题在于，提供将上述组合物适用于皮肤，实现抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离和/或皮肤镇定的方法。技术方案作为一个方案，本发明提供包含由橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的复合提取物和米糠水解物及烟酰胺混合而成的复合混合物作为有效成分的抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离和/或皮肤镇定用组合物。在本发明中，橘皮(citrusunshiupeel)是柑橘树(citrusunshiu)的果实皮，被称作橘皮、陈皮、靑橘皮、靑皮及橙子皮，自古以来广泛使用为药用。据悉，柑橘树为芸香科柑橘属的常绿乔木，自生在韩国济州岛，分布于日本、中国、中南美、黑海等地。“柑橘”是天然、杂种或变种柑橘属植物(citrus)的果实，其为维生素c含量高的碱性食品，对皮肤美容和解乏好，有助于钙的吸收。柑橘富含柠檬苦素(limonoid)及橙皮甙(hesperidine)，上述柠檬苦素不仅富含维生素b1、b2及各种有机酸(organicacid)，而且抗癌效果突出，上述橙皮甙具有强化血管和肝的解毒作用、抗癌、抗炎、抗菌等功效。在本发明中，据报道，洋葱(alliumcepabulb)是属于百合目(liliales)葱科(allianeae)葱属(allium)的单子叶多年生植物，具有抗癌效果、抗菌效果、重金属解毒作用、酪氨酸酶(tyrosinase)抑制作用、脂质氧化物抑制以及抗氧化效果等相关的生理活性效果。洋葱中所含的类黄酮最近备受瞩目为对人具有多种有益的功能性的生理活性物质。在本发明中，枸杞子(lyciifructus)是属于茄科的落叶藤本灌木枸杞子树(lyciumchinensemiller)的果实，其在东医宝鉴中公知为具有滋养、强壮、补血、止咳、补精气等的功效。枸杞子中大量含有甜菜碱(betaine)、芦丁(rutin)之类的功能性成分，具有起到强效雄激素(androgen)激素作用的双氢睾酮(dht，dihydrotestosterone)含量及活性抑制作用，具有细胞免疫力强化作用，具有抗老化、解毒作用。据悉，具有免疫增强、肝功能改善效果、血胆固醇降低等功效，据悉，作为枸杞子的成分，果实中大量含有类胡罗卜素(carotenoid)、胆碱(cholin)、蜜蜡酸(meliscicacid)、玉米黄质(zeaxanthin)、酸浆果红素(physalien)、甜菜碱(betaine)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、维生素b1(vitaminb1)和不饱和脂肪酸。在本发明中，甘草(glycyrrhizaglabraroot)为分布于中国东北部和西伯利亚、蒙古等地的植物，其为在东西方广泛使用为药的植物。甘草根提取物含有甘草甜素(glycyrrhizin)、皂甙(saponins)、天门冬酰胺(asparagine)、糖类(sugars)、树脂(resin)等成分。在本发明中，白柳树叶(salixalbawillowleaf)为分布于美国北方和中亚细亚和西欧的白柳树(salixalbawillow)的叶子，其痛症缓解效果突出，还用作疟疾治愈剂。在本发明中，菠菜(spinaciaoleracea)为属于藜亚科的1年生或2年生草，其含有作为有机酸的草酸(蓚酸，oxalicacid)、苹果酸、柠檬酸、碘(氧)及维生素c。并且，含有维生素b1、维生素b2、烟酸、叶酸、皂甙等，并含有糖质、蛋白质、脂肪、纤维质、钙、铁等营养素。在本发明中，米糠水解物(hydrolyzedricebran)是米糠提取物的水解物，其为如以下复合提取物一样从米糠中制备提取物之后通过酸、酶或常规的方法对其进行水解的物质。米糠含有维生素b1、维生素b2、脂质、碳水化合物及无机质等营养成分。作为本发明的一个具体实施例，米糠水解物通过在20至35℃下对米糠进行阴干之后，粉碎，浸渍于乙醇中进行超声波提取之后，可利用酶来水解而获得。在本发明中，烟酰胺(niacinamide)为维生素b组的烟酸类之一，其为被称为烟酰胺的水溶性维生素b3。烟酰胺与神经酰胺一起同时促进形成薄片结构时所需的胆固醇和脂肪酸的合成，具有减少表皮的水分丧失并改善脂质量的效果。在本发明中，“复合提取物”是指混合橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜，并混合从中提取的提取物或分别提取它们的提取物的提取物。并且，上述复合提取物是指对橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的混合物进行提取、分馏或纯化(分离、分馏)的各步骤中获得的所有提取液、分馏物、纯化物、它们的稀释液、浓缩液、干燥物或利用其来剂型化的所有形态。并且，上述复合提取物是指分别对橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜进行提取、分馏或纯化(分离、分馏)的各步骤中获得的所有提取液、分馏物、纯化物、它们的稀释液、浓缩液、干燥物或利用其来剂型化的所有形态。上述复合提取物可通过本领域中公知的提取方法及提取溶剂来获得。上述提取溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙烯、丙酮、己烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、1,3-丁二醇、丙二醇或它们的混合溶剂，在复合提取物的有效成分未被破坏或者最小化的条件下进行室温或加热提取。由于根据提取的提取溶剂，复合提取物的有效成分的提取程度和损失程度上会存在差异，因此选择适合的提取溶剂而使用。提取方法不受特别限制，例如可利用冷浸提取、超声波提取、回流冷却提取等。并且，上述复合提取物除了根据上述提取溶剂提取的方法之外，还可以通过常规的纯化过程而获得。例如，还可以通过追加实施具有规定分子量临界值的超滤、冷冻过滤法、离心分离法、基于多种色谱法(基于大小、电荷、疏水性或亲和性的色谱法)的分离等的多种纯化过程而获得的分馏来获得，但不局限于此。作为本发明的一个具体实施例，橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜提取物在20至35℃下，分别对橘皮、洋葱、米糠、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜进行阴干之后，粉碎，浸渍于乙醇中，可通过超声波提取而获得。作为本发明的一个具体实施例，橘皮提取物可通过对橘皮原材料试样进行粉碎而榨汁的方式获得。本发明的“复合混合物”在本发明中被称为“aqumix”，适当混合上述橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的复合提取物和米糠水解物以及烟酰胺而制备。上述复合混合物的各成分，以100重量份的橘皮提取物为基准，混合800至1000重量份的洋葱提取物、800至1000重量份的枸杞子提取物、100至200重量份的甘草提取物、100至200重量份的白柳树叶提取物及20至40重量份的菠菜提取物、100至200重量份的米糠水解物以及800至1000重量份的烟酰胺。优选地，以100重量份的橘皮提取物为基准，混合900至1000重量份的洋葱提取物、900至1000重量份的枸杞子提取物、100至160重量份的甘草提取物、100至160重量份的白柳树叶提取物及30至40重量份的菠菜提取物、100至160重量份的米糠水解物以及900至1000重量份的烟酰胺。更优选地，以100重量份的橘皮提取物为基准，混合900至960重量份的洋葱提取物、900至960重量份的枸杞子提取物、110至150重量份的甘草提取物、110至150重量份的白柳树叶提取物及30至36重量份的菠菜提取物、110至150重量份的米糠水解物以及900至960重量份的烟酰胺。当超过上述含量范围时，本发明的组合物的抗菌、抗炎、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定效果被减少。在一个具体实施例中，上述复合混合物以如表2所示的含量进行混合。在本发明中，“抗菌”是指抑制或控制细菌或真菌等微生物的生长及增殖的作用，优选地意味着抑制或控制皮肤常居菌的作用。在本发明中，“抗炎症”是指有利变更因外部感染源(细菌、霉、病毒、多种致敏物)侵入而导致的炎症的抑制、炎症的生病延迟、炎症状态的好转或炎症状态的所有作用。在本发明中，“皮脂减少”对皮脂细胞(sebocyte)分化进行抑制或调解并抑制或治疗油性皮肤，但不局限于此，包含痤疮、脂溢性皮炎、口周皮肤炎、酒渣鼻、黑头或痣等的减少、缓解或治疗。在本发明中，“角质剥离”或者“皮肤角质去除”是指去除老化角质，恢复被堵塞的皮肤的再生周期，将在角质层下生成的新鲜的细胞提拉，维持透亮而干净的皮肤。在本发明中，“皮肤镇定”是指给皮肤赋予凉爽感、清凉感或冷感。作为一个具体实施形态，本发明的抗菌、抗炎症、皮脂减少、皮肤角质去除及皮肤镇定用组合物可使用为化妆品组合物。本发明的化妆品组合物中，上述复合混合物(aqumix)以化妆品组合物的总重量为基准，包含0.0001至20重量百分比，优选为0.001至10重量百分比，更优选为0.01至3重量百分比的量。上述量小于0.0001重量百分比时，痤疮皮肤改善功效甚微，大于20重量百分比时，随着含量的增加，效果增加得非常甚微，不经济，剂型上难以制备。上述化妆品组合物除了上述复合混合物(aqumix)以外，还可包含通常利用于化妆品组合物的成分。例如，可包含抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料之类的常规补助剂及载体。上述化妆品组合物还能够以本领域中通常制备的任何剂型。例如，能够以溶液、悬浮液、乳浊液、浆糊、啫喱、乳霜、乳液、粉底、皂、含有表面活性剂的洁面乳、油、干粉、乳浊液粉底、蜡粉底或喷雾等进行剂型化。更详细地，能够以营养霜、收敛化妆水、乳液、精华素、营养啫喱或按摩霜等剂型进行制备。但是，不特别局限于此。上述化妆品组合物的剂型为浆糊、乳霜或啫喱时，作为载体成分，可利用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等。上述化妆品组合物的剂型为粉底或喷雾时，作为载体成分，可利用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末，尤其为喷雾时，还可包含氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲基醚之类的推进剂。上述化妆品组合物的剂型为溶液或乳浊液时，作为载体成分，可利用溶剂、增溶剂或乳浊剂。例如，可利用水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或山梨聚糖的脂肪酸酯。上述化妆品组合物的剂型为悬浮液时，作为载体成分，可利用水、乙醇或丙二醇之类的液态稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯及聚氧乙烯山梨坦酯之类的悬浮剂、微结晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄芪胶等。上述化妆品组合物的剂型为含有表面活性剂的洁面乳时，作为载体成分，可利用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等。本发明的化妆品组合物即没有细胞毒性，又呈现优秀的皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定效果。作为有一个具体实施形态，本发明的抗菌、抗炎症、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定用组合物可用作药学组合物。本发明的药学组合物，以药学组合物的总重量为基准，将上述复合混合物(aqumix)包含为0.0001至50重量百分比，优选为0.001至30重量百分比，更优选为0.01至20重量百分比的量。当上述量小于0.0001重量百分比时，痤疮皮肤改善功效甚微，当大于50重量百分比时，随着含量的增加，效果增加得非常甚微，不经济，剂型上难以制备。本发明的药学组合物，根据本领域的普通技术人员可容易实施的方法，利用药学上允许的载体和/或赋形剂来进行制剂化，由此能够以单位容量形态制备或者置入多容量容器内而制备。此时，剂型可以为油性或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆剂或乳化液形态，或者还可以是浸膏剂、散剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，还可包含分散剂或稳定剂。本发明的药学组合物中包含的药学上允许的载体通常在药学组合物的制剂时利用，其包含碳水化合物类化合物(例：乳糖、直链淀粉、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、纤维素等)、阿拉伯橡胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、盐溶液、乙醇、阿拉伯树胶、植物油(例：玉米油、棉花种子油、豆油、橄榄油、椰子油)、聚乙二醇、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等，但不局限于此。本发明的药学组合物，除了上述成分以外，还可包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。适合的药学上允许的载体及制剂详细记载于remington'spharmaceuticalsciences(19thed.,1995)。本发明的药学组合物根据常规的方法，能够以注射剂或外用剂形态进行剂型化来使用。本发明的药学组合物具有抗菌、抗炎、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定效果，给药方法包括以多种途径，将药学有效量的上述药学组合物给药到鼠、小鼠、家畜、人等哺乳动物的步骤。上述药学组合物可口服或者肠胃外给药，优选地应用肠胃外给药，更优选地应用基于涂布的局部给药(topicalapplication)方式。本发明的药学组合物的适当的给药量，根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性之类的因素，可调配出多种处方。本发明的药学组合物的给药量，以成人为基准，在于0.001-100mg/kg范围内。并且，就外用剂而言，以成人为基准，按1.0至3.0ml的量，1天涂布1次至5次，如此持续1个月以上为佳。只是，上述给药量并不限制本发明的范围。根据本发明的一个具体实施形态，本发明的药学组合物抑制或去除皮肤常在菌的增殖，或者抑制、去除或改善因上述菌或皮脂而产生的炎症，或者抑制或去除角质，或者抑制或去除皮脂生成而可预防或治疗，由此可应用于多种皮脂相关疾病、疾患或病态。上述可预防或治疗的皮脂相关疾病包含痤疮、脂溢性皮炎、口周皮肤炎、酒渣鼻、黑头及痣等，但不局限于此。根据本发明的一个具体实施形态，在4周期间，将包含上述复合混合物的皮肤外用剂贴敷在痤疮性皮肤时，比起贴敷未包含复合混合物的皮肤外用剂的情况，呈现阻断26至51％的油分含量，抑制4至31％皮脂分泌量的效果，将粉刺的数显著减少为20至26％，对于整体使用感及痤疮皮肤使用适合性而言，有90％以上的受试者，对湿润感表示满意，由此被评为一般以上。含有本发明的复合混合物(aqumix)的组合物，呈现调节皮脂细胞的分裂及皮脂分泌，抑制痤疮疾病相关微生物的生长，并减少痤疮性皮肤的油分含量、皮脂分泌值、封闭性粉刺及开放性粉刺的数的效果。根据本发明的一个具体实施形态，橘皮、洋葱、水解米糠、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜复合提取物、米糠水解物和烟酰胺对于细胞毒性及皮肤刺激试验结果显示这些物质是对角质细胞无毒及对人无害的物质。因此，本发明的橘皮、洋葱、水解米糠、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜提取物和烟酰胺的复合混合物(aqumix)几乎没有毒性及副作用，因此长期使用时也能放心使用，尤其可安全应用于化妆品及药学组合物。作为另一个方案，本发明提供将作为有效成分含有上述复合混合物(aqumix)的组合物给药到个体，对个体实现抗菌、抗炎、皮脂减少、角质剥离及皮肤镇定的方法。上述个体是指给药本发明的上述组合物来实现抗菌、抗炎、皮脂减少、角质剥离和/或皮肤镇定的包括人在内的猴、牛、马、猪、羊、狗、猫、大鼠、小鼠、黑猩猩等哺乳动物。上述给药是肠胃外给药，优选为涂布软膏剂、乳液剂、喷雾剂、啫喱等的局部给药，其给药量等根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态等因素，可由本发明的普通技术人员容易变更而使用。根据本发明的上述方法，给药到个体，由此抑制或去除存在于个体的皮肤常在菌的增殖；抑制、去除或者改善因上述菌或皮脂而产生的炎症；抑制或去除皮肤的角质；抑制或去除皮脂的生成，由此可预防及治疗多种皮脂相关疾病、疾患或病态。上述可预防或治疗的皮脂相关疾病、疾患或病态包含痤疮、脂溢性皮炎、口周皮肤炎、酒渣鼻、黑头及痣等，但不局限于此。发明的效果如上所述，包含本发明的橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的复合提取物和米糠水解物及烟酰胺的复合混合物(aqumix)作为有效成分的组合物具有抗菌及抗炎症效果，抑制痤疮疾病相关微生物的生长，调节皮脂细胞(sebocyte)的分裂及皮脂分泌，不仅具有改善毛囊的角化过度的角质剥离效果，而且呈现痤疮性皮肤的油分含量、皮脂分泌值、封闭性粉刺及开放性粉刺的数量的效果。并且，减少nf-kb的易位(translocation)程度，增加皮肤的保湿变化量，因此呈现皮肤镇定效果。包含本发明的上述复合混合物(aqumix)的组合物几乎没有毒性及副作用，因此长时间使用时也能放心使用，尤其可安全地应用于化妆品及药学组合物。附图说明图1表示本发明的组合物的一个具体制备例的工序图。图2为表示本发明的组合物的抗炎效果的图表。图3为表示使用含有本发明的组合物的皮肤外用剂时，随着时间的经过而发生变化的油分含量的图表。图4为表示使用含有本发明的组合物的皮肤外用剂时，随着时间的经过而发生变化的油分含量变化率的图表。图5为表示使用含有本发明的组合物的皮肤外用剂时，随着时间的经过而发生变化的皮脂测定值的图表。图6为表示使用含有本发明的组合物的皮肤外用剂时，随着时间的经过而发生变化的皮脂变化率的图表。具体实施方式下面，为了有助于理解本发明，举出实施例等而详细说明。但是，本发明的实施例能够以多种不同形态变形，而不得被解释为本发明的范围局限于以下实施例。本发明的实施例是为了给本发明的普通技术人员更完整地说明本发明而提供的。<实施例1>天然提取物材料选定及组成比确立1-1.天然提取物的制备清洗以下表1所示的作为各个天然物的洋葱(全草)、漆树(叶)、枸杞子(果实)、甘草(全草)、枇杷(叶)、米糠(壳)、白柳树(皮)、金灯藤(全草)、荞麦(花)、菠菜(地上部)、文珠兰(全草)、交让木(叶)、橘(皮)及宝盖草(地上部)，以便完整地去除异物及杂质之后，在20至35℃下进行阴干之后粉碎，使得粒子大小达到1mm以下。将获得的各个粉末100g浸渍于70％乙醇10l中，按每24小时，进行2次超声波提取。之后，用滤纸(advantes,no.2)过滤所获得的提取液，减压浓缩，制备各个提取物。米糠通过如上方法制备提取物之后，利用酶来进行水解之后，重新用滤纸(advantes,no.2)过滤，减压浓缩，制备米糠水解物。1-2.抗菌效果检验为了要测试作为上述实施例1-1中获得的提取物的痤疮相关细菌的痤疮丙酸杆菌(p.acnes)的抗菌活性，按不同浓度处理以适当od值生长的细菌培养液和提取物，测定了痤疮相关细菌的抗菌活性。利用阿尔玛蓝染色(alamarbluestaining)法观察了痤疮菌的生存力。其结果示于以下表1中。1-3.皮脂细胞分化抑制功效试验为了调查上述实施例1-1中制备的提取物对皮脂细胞分化带来的影响，处理诱导皮脂细胞(sebocyte)分化的胰岛素(20nm)的同时一起处理提取物，在规定期间培养。结束处理之后，利用由红色染色细胞内脂肪的尼罗红(nilered)试剂，染色脂肪之后，确认由facs染色的细胞数值。其结果可见，与未处理任何物质的阴性对照组相比，胰岛素处理组中脂肪被染色的细胞显著增加，可确认脂肪分化正常进行，由此可观察试验中使用的几种提取物中抑制脂肪分化的结果。将上述结果示于以下表1中。1-4.角质剥离效果检验为了确认在上述实施例1-1中制备的提取物的角质剥离功效，通过诊断皮肤状态，以没有其他病历且适合于角质剥离效果测定试验的受试者15名为对象，利用5％二羟基丙酮(dha，dihydroxyacetone)染色皮肤之后，通过基于皮肤剥离的肤色变化，测定角质剥离效果。2天2次适用dha溶液，晒黑皮肤之后，在被dha着色的部位，在10天期间，1天2次同量均匀涂布对照物质(control护肤剂型)和试验物质(包含0.02％提取物的护肤剂型)。用皮肤记号笔(skinmarker)，标记涂布对照物质和试验物质的部位和未涂布试验物质的部位(nontreat)。利用肤色测定仪器(corneometer，ckelectronic,german)，每天比较颜色差异，测定角质脱色的程度，并将其结果示于表1。人体角质剥离变化率(％)根据以下数学式1计算。数学式1表1总14种的植物提取物的相关试验结果，将针对痤疮菌的抗菌、皮脂生成抑制及皮肤剥离评价项目中呈现优秀功效的橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜各个提取物和米糠水解物7种选定为组合物的有效成分。<实施例2>本发明的复合混合物制备通过上述选定的提取物和烟酰胺的复合组成，检验是否可发挥对于皮肤镇定作用的复合功能的同时可呈现功效的相乘作用。具体地，按以下表2的比率混合橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的复合提取物；米糠水解物；烟酰胺，根据图1所示的制备工序，制备了复合混合物(aqumix)。出于方便，将上述复合混合物命名为aqumix。表2<试验例1>抗菌、皮脂生成抑制及角质剥离效果测定通过与上述实施例1的1-2、1-3、1-4相同的方法测定了根据上述实施例2制备的复合混合物(aqumix)的抗菌、皮脂生成抑制及角质剥离效果。将测定结果示于以下表3。表3实验结果显示，本发明的复合混合物(aqumix)针对p.acne菌呈现优秀的抗菌力、皮脂生成抑制功效及角质剥离功效。<试验例2>抗炎效果测定为了测定上述实施例2的复合混合物(aqumix)的抗炎效果，测定了nf-κb荧光素酶活性及炎症性细胞因子是否生成。具体地，利用转染试剂(transfectionreagent)，将nf-κb荧光素酶报告质粒(luciferasereporterplasmid)瞬时转染(transienttransfection)在角质形成细胞之后，若对其处理作为微生物毒素(microbialtoxin)的脂多糖(lps)，则nf-κb启动子(promoter)被激活而促进诱发炎症的il-8、tnf-α之类的炎症性细胞因子的生成。因此，可抑制被lps诱导的nf-κb启动子的活性的物质可通过抗炎作用改善痤疮等症状。本试验例2中，利用如上原理，如下实施nf-κb抑制试验。首先，在96-孔板(96-wellplate)中，利用转染试剂(superfect，qiagen，germany)，将nf-κb启动子分泌型膜锚定荧光素酶载体(gaussialuciferasevector)转染在作为小鼠巨噬细胞株的raw264.7细胞。转染后，经过24小时之后，将各个50μl、100μl上述实施例2的复合混合物(aqumix)分别处理在上述96-孔板，在37℃的培养箱中进行2小时预处理培养。预处理培养结束之后，添加0.5μg/ml浓度的lps100μl，在37℃培养箱中培养18小时。收集细胞培养液，与分泌型膜锚定荧光素酶基质(neb,usa)进行反应之后，利用发光微孔板检测仪(luminescencemicroplatereader,infinite200pro,tecan,swiss)测定发光度。上述试验结果示于图2中。如图2所示，本发明的复合混合物(aqumix)抑制nf-kb启动子的活性，据此确认到抑制炎症性细胞因子il-8、tnf-α的生成。<试验例3>复合混合物(aqumix)的细胞毒性测定调查复合混合物(aqumix)是否对人体有稳定性。具体地，利用作为人角质细胞株的hacat细胞，执行细胞毒性实验(mtt)。按不同浓度，在hacat细胞处理上述实施例1的各个单一提取物及复合混合物，培养1天之后，利用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)2,5-二苯基四氮唑溴化物(mtt，3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl)2,5-diphenyltetrazoliumbromide)分析方法，测定细胞的细胞毒性效果(cytotoxiceffect)。将试验结果示于以下表4中。表4由实验结果确认到复合混合物(aqumix)处理浓度至500ppm，没有显著明显的细胞毒性。<实施例3>含有复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂制备为了确认本发明的复合混合物(aqumix)是否对人体皮肤安全，按以下表1的成分及含量制备含有复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂之后，执行皮肤稳定性和临床功效检验实验。首先，混合纯化水、甘油、丁二醇，并在70℃下溶解(水部分)，将除了上述三个成分和三甲醇胺之外的剩余成分，在70℃下溶解(油部分)。将上述油部分添加到水部分，利用高速搅拌器(日本tokushukika公司)搅拌，进行第一次乳化。其中最终添加三甲醇胺之后，去除上述混合液中生成的气泡之后，室温冷却，制备皮肤外用剂。表5<试验例3>复合混合物(aqumix)的油分含量减少效果测定3-1.含有复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂的人体临床应用利用上述实施例3中制备的皮肤外用剂，将19岁以上的脸部痤疮重症度等级为1～3以下的20名男女(女性12名，男性8名)作为对象，4周内进行人体临床应用试验。早晚洗脸后，取适量均匀涂抹于脸部，1天使用2次，进行产品使用前和使用2周后、使用4周后的油分含量、皮脂测定及专家医生肉眼评价。为了设备评价，受试者在室内温度20～25℃、湿度40～60％的恒温恒湿条件的等候室休息30分钟，使皮肤表面温度和湿度适应于测定空间的环境，休息期间限制摄取水分。为了客观测定，由1名研究人员测定，每次测定时测定了相同部位。3.2.复合混合物(aqumix)的油分含量减少效果测定为了确认使用上述实施例3中制备的皮肤外用剂时的油分含量变化，测定使用前、使用2周后、使用4周后的ug/ml值。油分含量使用皮脂仪(sebumeter)sm815(courage-khazakaeletronicgmbh，germany)，测定作为t区部位的眉间。每当测定1次，测定20秒，用作皮肤油分含量评价资料。皮脂仪是将特殊的半透明脂质吸收盒(sebumetercassette)接触到皮肤之后，通过光学反射原理(photometricreflection)，按每单位面积的油分量(μg/cm2)测定约20秒内获得的皮脂量的装备，测定值与油分量成正比。上述测定结果示于以下表6和图3及图4中。图3为表示使用含有本发明的复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂时随着时间的经过而发生变化的油分含量的图表，图4为表示使用含有本发明的复合提取物的皮肤外用剂时随着时间的经过而发生变化的油分含量的图表。表6*：p<0.05byrepeatedanova,posthocbonferronicorrection由试验结果可见，就油分含量测定值而言，使用前为134.20±87.50，使用2周后为99.40±43.64，使用4周后为69.50±36.08。根据正规性检验事后检验的结果可见，就油分含量测定值而言，使用4周后相比于使用前，显著减少(p<0.05)。<试验例4>复合混合物(aqumix)的皮脂减少效果测定为了确认使用利用上述实施例3中制备的皮肤外用剂的测试产品时的皮脂变化，测定了使用前、使用2周后、使用4周后的ea值。皮脂测定使用雅努斯(janus)装置，拍摄整个脸部。在拍摄脸部影像照片的图片中指定t区部位区域而分析，将其用作皮脂评价资料。在分析的图片上，皮脂由红点(氧化的皮脂)表示，随着红点数量减少，表示皮脂得到改善。试验结果示于以下表7和图5及图6中。图5为表示使用含有本发明的复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂时随着时间的经过而发生变化的皮脂测定值的图表，图6为表示使用含有本发明的复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂时随着时间的经过而发生变化的皮脂变化率的图表。表7#：p<0.025(＝5％/2)byfridmantest,posthocwilcoxonsingnedranktestwithbonferronicorrection其结果显示，皮脂测定值在使用前为124.80±132.21，使用2周后为102.14±108.34，使用4周后为115.80±128.85。根据正规性检验，通过非参数方法弗里德曼检验(friedmantest)进行检验之后，通过威尔科克森符号秩检验(wilcoxonsignedranktest)和邦弗朗尼校正(bonferronicorrection)进行事后检验的结果可见，就皮脂测定值而言，使用4周后相比于使用前，显著减少(p<0.025(＝5％/2))。<试验例4>复合混合物(aqumix)的有效性及产品喜好度调查针对使用上述实施例3中制备的皮肤外用剂的痤疮性皮肤适合性，按照以下表8所示，分为5个步骤很好(4)、较好(3)、一般(2)、较差(1)、很差(0)，直接填写问卷资料，调查测试产品的功效。研究人员求出填写各答案的受试者数的百分比，来判断测试产品是否有功效。表8对测试产品的有效性评价问卷调查结果可见，针对痤疮皮肤使用适合性，有90％的受试者被评价为“一般”以上。<试验例5>：含有复合混合物(aqumix)的皮肤外用剂的安全性评价测试产品的安全性，将使用测试产品的所有受试者为对象来确认的异常反应和测试期间报告的所有异常反应综合起来，求出异常反应发生率，用作产品的安全性评价资料。当使用测试产品的过程中受试者感到异常症状时，立即报告给测试负责人。当报告出异常反应时，判断症状的程度、是否与测试产品有关，确定对于症状的适当的措施及是否参与测试。受试者使用测试产品的期间，没有特殊皮肤异常反应的报告，在皮肤科专家的医学检查上也未观察到异常见解。<制剂例1>：化妆品制剂1-1.柔软化妆水表9成分重量百分比实施例2的复合混合物(aqumix)0.01甘油3.0丁二醇2.0丙二醇2.0羧基乙烯共聚物0.1乙醇10.0三乙醇胺0.1防腐剂、微量色素、微量香料及微量纯化水82.79总计100.0混合上述的成分之后，按照常规的柔软化妆水的制备方法而制备。1-2.营养化妆水表10成分重量百分比实施例2的复合混合物(aqumix)0.01蜂蜡4.0聚山梨醇酯601.5山梨坦倍半油酸酯0.5液体石蜡5.0角鲨烷5.0辛酸/癸酸甘油三酯5.0甘油3.0丁二醇3.0丙二醇3.0羧基乙烯共聚物0.1三乙醇胺0.2防腐剂、微量色素、微量香料及微量纯化水69.69总计100.0混合上述的成分之后，根据常规的营养化妆水的制备方法而制备。1-3.营养霜表11混合上述的成分之后，根据常规的营养霜的制备方法而制备。1-4.按摩霜表12成分重量百分比实施例2的复合混合物(aqumix)0.01蜂蜡10.0聚山梨醇酯601.5山梨坦倍半油酸酯0.8液体石蜡40.0角鲨烷5.0辛酸/癸酸甘油三酯4.0甘油5.0丁二醇3.0丙二醇3.0三乙醇胺0.2防腐剂、微量色素、微量香料及微量纯化水27.49总计100.0混合上述的成分之后，根据常规的按摩霜的制备方法而制备。1-5.面膜表13成分重量百分比实施例2的复合混合物(aqumix)0.01聚乙烯醇13.0羧甲基纤维素钠0.2尿囊素0.1乙醇5.0壬基苯基醚0.3防腐剂、微量色素、微量香料及微量纯化水81.39总计100.0混合上述的成分之后，根据常规的面膜的制备方法而制备。制剂例2：药学制剂2-1.软膏表14成分含量(g)实施例2的复合混合物(aqumix)10.0橄榄油14.5蜂蜡3.71,3-丁二醇6.3对羟基苯甲酸丙酯0.1对羟基苯甲酸甲酯0.2水解蚕丝蛋白2.0水15混合上述的成分，利用搅拌器进行搅拌，制备软膏。2-2.乳霜表15成分含量(g)实施例2的复合混合物(aqumix)5硬脂酸1.5硬脂醇2.2硬脂酸丁酯0.5丙二醇0.5单硬脂酸甘油酯2.0氢氧化钾0.3乳霜基质40混合上述的成分之后，脱气、过滤及冷却，制备乳霜。工业实用性如上所述，包含由本发明的橘皮、洋葱、枸杞子、甘草、白柳树叶及菠菜的复合提取物和米糠水解物及烟酰胺混合而制备的复合混合物作为有效成分的组合物，不仅具有抑制痤疮疾病相关微生物的生长，并调节皮脂细胞(sebocyte)的分裂及皮脂分泌，并改善毛囊的角化过度的角质剥离作用，而且呈现减少痤疮性皮肤的油分含量、皮脂分泌量的效果。并且，包含本发明的复合混合物(aqumix)的组合物，几乎没有毒性及副作用，因此长期使用时也能放心使用，尤其可安全地应用于化妆品或皮肤外用剂组合物。尤其，呈现水溶性，即使没有刺激的增容剂，也能应用于透明护肤水等透明性状的产品开发。当前第1页12