一种等离子共振增强的天然药物外用药剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种等离子共振增强的天然药物外用药剂及其制备方法和应用。

背景技术：

外用药剂可直接涂抹于皮肤表面，但难于突破皮肤角质层的阻碍，药物利用率低，为了提高药物的利用度，各类促渗剂受到广泛关注，但是多数促渗剂对皮肤粘膜有刺激或毒性作用。临床的光疗需要光发射仪支持或配服光敏药物，这大大增加了患者产生光毒反应和正常皮肤损伤的风险，给患者的治疗也带来诸多不便。因此，如何安全、有效、方便地提高外用药物治疗受到越来越多研究者的关注。

天然药物包括动物药、植物药和矿物药等，是人类千百万年与疾病作斗争的智慧结晶，也是大自然的馈赠。但是大多数天然药物提取液或提取物因为富含多糖、蛋白、脂类等物质，常温常压环境下易于变质，给成药和用药都带来不便。

近年来随着纳米科学的发展，纳米颗粒的性能得到了广泛而深入的研究，值得关注的是纳米等离子体共振材料及其在生物医学的应用。纳米颗粒由于具有强烈的表面等离子体共振(spr)吸收而导致其展现出两种独特的效应：一是近场光学增强效应；另一种为光热效应。通常纳米颗粒因材料的组成成分，材料的大小和形貌、电荷分布以及周围环境的介电性质等影响而表现出不同的表面等离子体共振频率，吸收波段可涵盖了近紫外到中红外光区域。而长波紫外光、红外线和日光浴均已被临床证明可有效提高白癜风、佝偻病、骨折创伤等疾病治疗效果。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种等离子共振增强的天然药物外用药剂及其制备方法和应用。通过将等离子共振纳米颗粒引入外用药剂体系，通过调节纳米颗粒的尺寸和形貌，实现在自然光照射下提高外用药剂的治疗效果。

本发明所采取的技术方案是：

一种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法，是将天然药物提取液和金属盐溶液混合反应，得到含有纳米颗粒的等离子共振增强天然药物外用药剂。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，金属盐溶液和天然药物提取液的体积比为5：(0.5～3)；进一步优选的，金属盐溶液和天然药物提取液的体积比为5：(1～2)。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，金属盐溶液为金盐、银盐、铜盐、铂盐、钌盐、钯盐、铑盐、锇盐、铱盐溶液中的至少一种；进一步优选的，金属盐溶液为金盐、银盐、铜盐、铂盐、钯盐溶液中的至少一种；再进一步优选的，金属盐溶液为银盐溶液；更进一步优选的，金属盐溶液为硝酸银溶液。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，金属盐溶液中金属盐的浓度为0.1mol/l～1×10^-5mol/l；进一步优选的，金属盐溶液中金属盐的浓度为1×10^-3mol/l。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，天然药物提取液为植物药和/或动物药的水提液、醇提液、浓缩液中的至少一种。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，天然药物提取液的制备方法是：将天然药物与提取溶剂混合，加热至沸腾，过滤，再将滤液离心分离，所得的离心液为天然药物提取液。

优选的，天然药物提取液的制备方法中，天然药物与提取溶剂的质量比为(0.5～3)：10；进一步优选的，天然药物与提取溶剂的质量比为(1～2)：10。

优选的，天然药物提取液的制备方法中，提取溶剂为水、醇中的一种或两种；水优选为去离子水，醇优选为乙醇。

优选的，天然药物提取液的制备方法中，离心分离的分离转速为8000r/min～12000r/min，离心分离的时间为5min～15min。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，天然药物为驱虫斑鸠菊种子、鸡骨草、补骨脂、老鼠瓜干果、巴戟天、蚕茧、芦荟、人参、白术、白芷、桃花、三七、红花、珍珠、白附子、川芎、茯苓、丹参、杏仁、菊花、玫瑰、黄芪、防风、陈皮、白芍、益母草、当归、蜂蜜、桃仁中的至少一种。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，形成的纳米颗粒根据几何尺寸和形状的不同可以是零维材料、一维材料、二维材料、三维材料中的一种或多种。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂的制备方法中，混合反应可采用静置、加热、光照、超声处理、微波处理中的至少一种。

一种如前述制备方法制得的等离子共振增强的天然药物外用药剂。

进一步的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂吸收波长为330nm～9000nm，涵盖了近紫外到中红外光区域。

这种等离子共振增强的天然药物外用药剂在制备皮肤色素类疾病和/或骨组织炎症类疾病药物中的应用。

优选的，这种等离子共振增强的天然药物外用药剂在制备黑素瘤和/或白癜风和/或祛斑美白和/或风湿和/或关节炎和/或骨质增生药物中的应用。

进一步的，这种应用中，天然药物外用药剂可以发挥等离子共振增强效应，促进皮肤毛细血管扩张，改善血液循环，提高黑素瘤、白癜风、关节炎等外用药剂的吸收和利用。

本发明的有益效果是：

本发明利用天然药物提取液原位制备等离子共振增强的外用纳米药剂体系，该外用药剂体系可直接应用于医药卫生领域，而且等离子共振增强的纳米颗粒的加入，可发挥其近场光学效应和光热特性将有助于实现温和的自然光条件下对疾病的光疗，促进天然药物特别是中药制剂现代化新药的开发。

具体而言：

本发明利用天然药物提取液原位制备等离子共振增强的外用纳米颗粒，形成等离子共振增强的药剂体系，无需添加额外的稳定剂、防腐剂、分散剂。外用后在自然光照射下即可通过等离子共振增强纳米颗粒的近场光学增强特性与光热特性，促进皮肤毛细血管扩张，改善血液循环，提高外用药物的治疗效率。

本发明通过原位反应，利用天然药物提取液作为反应体系与金属离子反应生成纳米颗粒，常温环境放置药剂体系在1个月以上均可稳定存在，不会产生异味、霉菌等变质行为。

附图说明

图1是本发明的外用药剂体系等离子共振增强功能示意图；

图2是实施例1药剂体系的紫外吸收光谱图；

图3是实施例1驱虫斑鸠菊提取液的紫外吸收光谱图；

图4是实施例1银纳米颗粒再分散水溶胶的紫外吸收光谱图；

图5是实施例1药剂体系离心沉淀后产物的xrd图；

图6是实施例1药剂体系的tem图；

图7是实施例1中所制备的驱虫斑鸠菊水提液在小鼠黑素细胞b16实验上的药效评价图；

图8是实施例1中所制备的驱虫斑鸠菊等离子共振增强药剂体系在小鼠黑素细胞b16实验上的药效评价图。

具体实施方式

附图1是本发明的外用药剂体系等离子共振增强功能示意图。如图1所示，本发明利用天然药物提取液原位制备等离子共振增强的外用纳米颗粒，形成等离子共振增强的药剂体系。外用后在光照射下即可通过等离子共振增强纳米颗粒的近场光学增强特性与光热特性，促进皮肤毛细血管扩张，改善血液循环，提高外用药物的治疗效率。

以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。但本发明的实施方式不限于实施例所列病种，不限于天然药物单方、复方以及比例，不限于水提液，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。实施例中所用的试剂均为分析纯，天然药物药材均可从常规商业途径得到，不需要作进一步处理。

实施例1(等离子共振增强的抗黑色素天然药物外用药剂体系)

实施例1的体系制备：

1)将驱虫斑鸠菊种子与去离子水按质量比1：10混合，水浴加热至沸腾，然后冷却过滤，将滤液通过10000r/min高速离心分离，离心时间8min，收集离心液，即得驱虫斑鸠菊水提液。

2)将1mmol/l的硝酸银溶液与驱虫斑鸠菊水提液按体积比5：1混匀后，室温避光，静置2天，即得等离子共振增强的天然药物外用药剂体系。

附图2～4分别本实施例等离子共振增强的驱虫斑鸠菊药剂体系、驱虫斑鸠菊提取液和银纳米颗粒再分散水溶胶的紫外吸收光谱图。从图2～4可以看出，等离子共振增强外用药剂体系吸收光谱在400-600nm。

附图5是本实施例药剂体系离心沉淀后产物的xrd图，从图5可以证实体系里面成功生成了银纳米颗粒(agnps)。

附图6是本实施例药剂体系的tem图。从图6可以表明：产物单分散性良好，颗粒尺度在小于100nm，大部分分布在10～30nm之间。

附图7和8分别是本实施例中所制备的驱虫斑鸠菊水提液(p)以及驱虫斑鸠菊等离子共振增强药剂体系(npa)在小鼠黑素细胞b16实验上的药效评价图。图7和8中的光照组(lighting)是加药培养18小时后，开始光照，日光灯40w，光照距离20cm，每6小时光照一次，一天2次，共四次。72小时后，抽掉培养液，用pbs100μl洗涤一次，抽掉pbs，加入0.1％的tritonx-100，(pbs液)50μl，迅速置4℃裂解30分钟～1小时。然后，加入新鲜配制的0.1％的l-dopa溶液100μl，培养箱孵育1h，于475nm测光密度。从图7和图8的试验结果可以证实，等离子共振增强的药用体系可抑制b16细胞体内络氨酸酶活性，从而抑制黑色素生成。

药剂体系稳定性测试：

将本实施例的外用药剂体系在正常环境下避光放置。放置20个月的药剂体系与新鲜药剂体系相比，无霉菌生成，无明显沉淀，纳米颗粒分布相当，颗粒尺度在100nm左右。银纳米颗粒表面仍然是零价ag，仍然具有等离子共振特性，说明其在未加防腐剂、稳定剂、分散剂的条件下具有极大的化学稳定性。

实施例2(等离子共振增强的白癜风天然药物外用药剂体系)

实施例2的体系制备：

1)将鸡骨草、补骨脂、去离子水按质量比1：1：10混合，水浴加热至沸腾，然后冷却过滤，将滤液通过10000r/min高速离心分离，离心时间8min，收集离心液，即得天然药物水提液。

2)将1mmol/l的硝酸银溶液与天然药物水提液按体积比5：1混匀后，室温避光，静置2天，即得治疗白癜风的等离子共振增强的天然药物外用药剂体系。

药剂体系稳定性测试：

将本实施例的外用药剂体系在正常环境下避光放置。放置6个月的药剂体系与新鲜药剂体系相比，无霉菌生成，无明显沉淀，纳米颗粒分布相当，颗粒尺度在100nm左右。银纳米颗粒(agnps)表面仍然是零价ag，仍然具有等离子共振特性，说明其在未加防腐剂、稳定剂、分散剂的条件下具有极大的化学稳定性。

实施例3(等离子共振增强关节炎外用药剂体系)

实施例3的体系制备：

1)将老鼠瓜干果、去离子水按质量比1：10混合，水浴加热至沸腾，然后冷却过滤，将滤液通过10000r/min高速离心分离，离心时间8min，收集离心液，即得天然药物水提液。

2)将1mmol/l的硝酸银溶液与天然药物水提液按体积比5：1混匀后，室温避光，静置2天，即得治疗关节炎的等离子共振增强的天然药物外用药剂体系。

药剂体系稳定性测试：

将本实施例的外用药剂体系在正常环境下避光放置。放置6个月的药剂体系与新鲜药剂体系相比，无霉菌生成，无明显沉淀，纳米颗粒分布相当，颗粒尺度在100nm左右。银纳米颗粒(agnps)表面仍然是零价ag，仍然具有等离子共振特性，说明其在未加防腐剂、稳定剂、分散剂的条件下具有极大的化学稳定性。

实施例4(等离子共振增强关节炎外用药剂体系)

实施例4的体系制备：

1)将老鼠瓜干果、去离子水按质量比1：10混合，水浴加热至沸腾，然后冷却过滤，将滤液通过10000r/min高速离心分离，离心时间8min，收集离心液，即得天然药物水提液。

2)将1mmol/l的硝酸银溶液与天然药物水提液按体积比5：2混匀后，室温避光，静置2天，即得治疗关节炎的等离子共振增强的天然药物外用药剂体系。

药剂体系稳定性测试：

将本实施例的外用药剂体系在正常环境下避光放置。放置10个月的药剂体系与新鲜药剂体系相比，无霉菌生成，无明显沉淀，纳米颗粒分布相当，颗粒尺度在100nm左右。银纳米颗粒(agnps)表面仍然是零价ag，仍然具有等离子共振特性，说明其在未加防腐剂、稳定剂、分散剂的条件下具有极大的化学稳定性。

实施例5(等离子共振增强风湿外用药剂体系的制备)

实施例5的体系制备：

1)将老鼠瓜干果、巴戟天、去离子水按质量比1：1：10混合，水浴加热至沸腾，然后冷却过滤，将滤液通过10000r/min高速离心分离，离心时间8min，收集离心液，即得天然药物水提液。

2)将1mmol/l的硝酸银溶液与天然药物水提液按体积比5：2混匀后，室温避光，静置2天，即得治疗风湿病的等离子共振增强的天然药物外用药剂体系。

药剂体系稳定性测试：

将本实施例的外用药剂体系在正常环境下避光放置。放置10个月的药剂体系与新鲜药剂体系相比，无霉菌生成，无明显沉淀，纳米颗粒分布相当，颗粒尺度在100nm左右。银纳米颗粒(agnps)表面仍然是零价ag，仍然具有等离子共振特性，说明其在未加防腐剂、稳定剂、分散剂的条件下具有极大的化学稳定性。