本发明属于药物领域，具体涉及一种治疗原发性高血压伴血管壁炎症反应的中药组合物。
背景技术：
近年流行病学研究证实，原发性高血压(essentialhypertension,eh)患者存在血管壁炎症反应，炎症反应参与原发性高血压的病理生理过程，是高血压病形成的重要环节。eh在初期被认为是一种低度的全身炎性反应状态性疾病，以低度持续的炎症为特征，在血管内皮功能障碍上得以体现，而eh进展的后期，其靶器官损害开始发生，炎性因子在靶器官组织中表达明显增多。肿瘤坏死因子α(tnf-α)，白细胞介素(il-6)，c反应蛋白(crp)是高血压人群体内存在较高的几种炎症因子，也是反映其慢性炎症的主要指标。炎症与eh互相影响，互为因果，形一个恶性循环的关系。如何在降压的同时，减轻炎症，保护血管内皮，从而防止或延缓靶器官损伤已成eh研究的热点。
随着疾病谱和生活方式的改变，临床预防疾病和人们的健康保健观念也在发生着变化，人们发现长期服用西医降压药会造成患者心、脑、肾等靶器官的损害，引起“药源性疾病”。而中药方面，相关基础及临床研究己证实中医药不仅具有明确的降压作用，更可以降低crp,il-6,tnf-ɑ等炎症因子的表达，从而抑制高血压所伴有的慢性炎症反应，中医药所具备的降压、抗炎、调脂等多靶点优势为运用中医药治疗高血压达到降低总体心血管风险的目标提供了可能。
但是目前还未有治疗原发性高血压伴血管壁炎症反应的中药组合物方面的研究报道。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供了一种治疗原发性高血压伴血管壁炎症反应的中药组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：
夏枯草10-60份、黄芩5-30份、野菊花10-60份、杜仲5-30份、旱莲草10-60份、地龙5-30份、葛根10-60份、丹参5-30份、莱菔子5-30份、怀牛膝5-30份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料药制备而成：
夏枯草30-40份、黄芩10-20份、野菊花15-40份、杜仲15-20份、旱莲草15-40份、地龙15-20份、葛根30-40份、丹参15-30份、莱菔子10-20份、怀牛膝10-20份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料药制备而成：
夏枯草30份、黄芩10份、野菊花15份、杜仲15份、旱莲草15份、地龙15份、葛根30份、丹参15份、莱菔子12份、怀牛膝15份。
进一步地，它是以夏枯草、黄芩、野菊花、杜仲、旱莲草、地龙、葛根、丹参、莱菔子、怀牛膝的原生药粉、或水提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
更进一步地，所述的制剂为口服制剂。
更进一步地，所述口服制剂为膏剂、丸剂、口服液、散剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂。
本发明还提供了一种制备前述中药组合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、称取前述重量配比的原料；
b、原料药打粉，或将原料药加水煎煮，水煮液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
本发明还提供了一种前述中药组合物在制备治疗血管壁炎的药物中的用途。
本发明最后提供了一种前述中药组合物在制备治疗原发性高血压的药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗原发性高血压伴血管壁炎症反应的药物。
本发明的中药组合物并不是简单由具有降压作用的中药组成，而是在中药组方配伍理论的指导下结合前人实践经验及西医药理研究，配伍而成。三者相辅相成，从而促进此药物组合物更好发挥抗炎降压的作用。
本发明所述的中药组合物，各药物药理功效分别为：
夏枯草：味辛、苦，寒；归肝、胆经。具有清肝泻火，明目，散结消肿的功效。主要用于目赤肿痛，目珠夜痛，头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，乳痈，乳癖，乳房胀痛等病症。现代药理学研究表明,夏枯草具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、降血压、降血糖、调节免疫、保肝等药理作用；对早期炎症有很强的抵抗作用，其提取物和活性成分罗丹酚酸对减轻血管炎症及牙周炎症等都有一定的作用，对特异性免疫也表现出相当强的抑制作用。
黄芩：味味苦，性寒；归肺、胆、脾、大肠、小肠经。具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎之功效，主治湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安等病症。现代药理学研究表明，黄芩具有解热、抗炎、抗微生物、抗肿瘤、抗氧化等药理作用，对消化系统、心血管系统、神经系统等疾病具有一定的治疗作用。
野菊花：味苦、辛，微寒；归肝、心经。具有清热解毒，泻火平肝的作用。主治疔疮痈肿，目赤肿痛，头痛眩晕等病症。现代药理实验证明，野菊花水提物和挥发油不仅有显著的抗炎、免疫抑制作用，还有明显的降压作用，可以通过抗肾上腺素和扩张外周血管,抑制血管运动中枢来降压。
杜仲：味甘微辛，温；入肝、肾经。具有补肝肾，强筋骨，安胎的功效。主治腰脊酸疼，足膝痿弱，小便余沥，阴下湿痒，胎漏欲堕，胎动不安，高血压等病症。现代研究表明杜仲含有多种活性成分,具有降压、利尿、抗菌、抗炎、镇静、止血、镇痛等作用；其降压作用平稳，不良反应小。
旱莲草：味甘酸，性凉；入肝肾二经。全草入药，具有有凉血、止血、消肿、强壮之功效。主治各种吐血，鼻出血，咳血，肠出血，尿血，痔疮出血，血崩等症。现代药理学研究表明,墨旱莲具有止血、保肝、免疫调节、抗肿瘤、抗炎等生物活性，临床上主要用于治疗冠心病、出血性疾病等。
地龙：味咸，寒；归肝、脾、膀胱经。具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。常炒制后用于高热、神昏、惊痫抽搐、关节痹痛、肺热喘咳、尿少水肿、高血压等病症。现代研究发现地龙有抗血栓、抗肿瘤、调节免疫、降压抗心律失常、镇痛消炎等作用；地龙蛋白可不同程度地降低自发性高血压大鼠的舒张压和收缩压。
葛根：味甘、辛，凉；有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功。常用于表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泻热痢，脾虚泄泻等病症。现代药理学研究表明,葛根素具有降压、调脂、改善血流变化、缓解血小板聚集及抗炎的药理作用；葛根素对高血压、心绞痛、心肌梗死等心血管疾病也可以发挥抗炎作用。
丹参：味苦，性微寒；归心、肝经。具有活血通经、祛瘀止痛、清心除烦、凉血消痈之功效，被誉为活血化瘀要药。现代药理研究表明，丹参具有降血糖、保护血管内皮细胞、抗纤维化、抗动脉粥样硬化、增强免疫等作用。
莱菔子：味辛、甘，平；归肺、脾、胃经。具有消食除胀，降气化痰之功。主治饮食停滞，脘腹胀痛，大便秘结，积滞泻痢，痰壅喘咳等病症。现代研究表明,莱菔子在某些消化、呼吸和循环系统疾病的治疗方面具有显著的效果,并有抗癌、降压作用等药理活性。
怀牛膝：味苦、甘、酸，性平；归肝、肾经。具有补肝益肾、强壮筋骨、通经络、散恶血之功。临床常用于治疗寒湿，腰膝骨疼、腰膝酸软，四肢拘挛、经血不调、产后瘀血腹疼、血淋、跌打损伤等症。现代药理研究表明,牛膝具有显著的免疫调节、抗衰老、抗炎、镇痛和抗肿瘤，抗动脉粥样硬化等作用。尤其在心血管系统方面，怀牛膝对血管有暂时性的扩张作用，可以扩张下肢的血管；还具有抗动脉粥样硬化的作用。
本发明具有抗炎降压、调脂，改善血液循环、抗血栓及抗动脉粥样硬化的作用。在治疗原发性高血压方面可通过抑制炎症因子的表达逐步降压，具有疗效好、血压下降后不反弹、无毒副作用、无药物依赖作用的技术优势。本发明的配方严格按照中药配伍原则进行配伍，无十八反、十九畏的配伍禁忌。此外，本发明制作简单、价格低廉，适用于大范围推广使用，具有较好的医用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明药物组合物的制备
称取夏枯草30g、黄芩15g、野菊花30g、杜仲15g、旱莲草30g、地龙15g、葛根30g、丹参15g、莱菔子15g、怀牛膝15g
制备方法：先将药材放入砂锅内，加入2000ml的水，浸泡半个小时。然后以武火(大火)煮沸后，再以文火(小火)煮到剩200-250ml，将煮好的药液倒出于碗中，药渣同法再煎煮两次，合并药液。
实施例2本发明药物组合物的制备
称取夏枯草40g、黄芩20g、野菊花40g、杜仲20g、旱莲草40g、地龙20g、葛根40g、丹参20g、莱菔子20g、怀牛膝20g
制备方法：同实施例1的制备方法。
实施例3本发明药物组合物的制备
称取夏枯草30g、黄芩10g、野菊花15g、杜仲15g、旱莲草15g、地龙15g、葛根30g、丹参15g、莱菔子12g、怀牛膝15g。
制备方法：同实施例1的制备方法。
实施例4本发明组合物的制备
配方：同实施例3。
制备工艺：按配方称取各原料药，粉碎，过筛，混合均匀，分装，即得。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果：
试验例1典型病例
李某，男，56岁。患者自述：有高血压病史6年，常服“复方罗布麻”、“卡托普利”等降压药，血压一直不稳；近日觉头晕目眩，天旋地转，动则眩晕呕吐，伴耳鸣，口苦口干，腰膝酸软，小便黄，大便已三日未解。查其形体壮实偏胖，目光有神，面目红赤，舌质略红，苔黄薄腻，脉弦细数，血压：165/105mmhg。
服用实施例1中药组合物汤剂，服用方法：每天三次，每次约200ml，温热服用，7天一个疗程。服用一个疗程后，患者血压下降为140/100mmhg，大便日2-3次小便增多，诸症大减，已不眩晕呕吐，腰膝酸软减轻。又服三个疗程，患者自觉无不适而停服中药。
陈某某，男，70岁，患高血压病史10余年，自诉头胀头痛，急躁易怒，健忘耳鸣、腰膝酸软，服“马来酸依那普利”等药物，病情时好时坏，于2017年8月开始服用实施例2中药组合物两个疗程，服用方法：每天三次，每次约200ml，温热服用，7天一个疗程。症状减轻后又连续服用两个疗程。随访一年，病情稳定无反复。
林某某：男，68岁，退休干部，2016年3月就诊，患高血压合病高血脂多年，并患有脂肪肝等诸多并发症，经口服本发明实施例3中药组合物，每日一剂，每天三次，每次约200ml，温热服用，7天一个疗程，服用四个疗程后，血压下降，继续服用四个疗程后血脂指标恢复正常；后又间断服用四个疗程，3个月后，血脂血压恢复正常，头晕、脂肪肝等消除。
黄某，男，55岁，高血压患者，近半年来常伴有头痛，烦躁易怒，腰膝酸软，口干，面赤，舌略红苔薄略黄，脉沉弦，尺脉弱，服用本发明实施例3中药组合物的汤剂，每日一剂，每天三次，每次约200ml，温热服用，7天一个疗程，服用三个疗程后，头晕、头痛、烦躁易怒及腰膝酸软明显减轻，测血压140/93mmhg，继续服用两个疗程后，血压恢复正常，无任何不良症状。
赵某，女，63岁，高血压患者，经常头晕、心悸、失眠，测血压为165/112mmhg，舌质略红，苔薄略黄，脉沉弦，服用本发明实施例3的中药汤剂，每日一剂，每天三次，每次约200ml，温热服用，7天一个疗程，服用两个疗程后，头晕、心悸明显好转，血压降至140/105mmhg，继续服用三个疗程，诸症全失，血压恢复正常。
试验例2动物药效实验
1.材料与方法
1.1验动物
健康自发性高血压大鼠(shr)20只，15周龄，spf级，体重范围为200-280g，雄性，由成都达硕实验动物有限公司提供，合格证号：scxk(川)2015-030。
健康wistar-kyoto大鼠(wky)4只，15周龄，spf级，体重范围为180-200g，spf级，雄性，由成都达硕实验动物有限公司提供，合格证号：scxk(川)2015-030。
大鼠喂养于成都中医药大学实验室动物室，分笼喂养，每笼4只，共6笼，动物室为清洁级，湿度(55士5％)，环境温度(22士10℃)，明暗周期12h/12h，普通专用饲料喂养，每天定时清洁动物房，更换大鼠饮用水及添加饲料。适应环境1周，观察大鼠的精神，活动状况，并记录其异常情况活动，活动、粪便等均未见异常后进行实验。
1.2实验药物及制备
本发明中药组合物补肾清肝汤：按照实施例1的方法制备，再浓缩为每毫升约含生药2.1g的汤液，塑料软袋密封袋装，放置于3-5℃冰箱中冷藏保存，喂养前30分钟取出，充分摇匀，以防沉淀。组成：夏枯草30g、黄芩15g、野菊花30g、杜仲15g、旱莲草30g、地龙15g、葛根30g、丹参15g、莱菔子15g、怀牛膝15g。
依那普利混悬液的制备：马来酸依那普利10mg/片，湖南千金湘江药业股份有限公司(国药准字号：h20066383)。将药片研为细末加蒸馏水,制成含生药10ml/kg浓度的混悬液。
10％水合氯醛：购于上海吉泰依科赛生物科技有限公司。
1.3仪器及试剂
fa1104医用电子天平，mrbp型大鼠尾压心率测定仪(成都中医药大学)，jz-hs高速低温离心机(成都中医药大学)，大鼠灌胃器数个，外科手术剪、刀各6把，取血管数个，镊子数个，注射器8个，无菌手套数副，称重纸数张，滤纸数张，纱布，容量瓶等。
大鼠用超敏c反应蛋白试剂盒，肿瘤坏死因子试剂盒，白介素-6试剂盒，均购自于上海吉泰依科赛生物科技有限公司。
1.4实验分组
①按照随机数字表法，将shr大鼠分成5组，每组4只。分别为补肾清肝汤高剂量组、中剂量、低剂量组，依那普利组，和模型对照组。
②空白对照组：4只wky大鼠。
1.5给药
适应性饲养一周无异常后，开始灌胃给药，补肾清肝方高、中、低剂量组分别给予浓度为43.75g/kg/d，21.87g/kg/d，10.93g/kg/d，按大鼠每100g体重给于药液1ml配液，给药途径为灌胃。连续给药42天，每日一次，给药时间为每天上午9点。
补肾清肝高剂量组：以补肾清肝方按43.75g/kg/d灌胃，每天一次，连续42天。
补肾清肝中剂量组：以补肾清肝方按21.87g/kg/d灌胃，每天一次，连续42天。
补肾清肝低剂量组：以补肾清肝方按10.93g/kg/d灌胃，每天一次，连续42天。
马来酸依那普利组：给予依那普利悬浊液，按体重标准配成10ml/kg灌胃(含依那普利3.5mg/ml)
模型对照组：给予生理盐水，灌胃10ml/kg。
空白对照组：给予生理盐水，灌胃10ml/kg。
1.6指标检测
1.6.1尾动脉血压检测：
实验开始后，用mrbp型大鼠尾压心率测定仪，间接测定大鼠的尾动脉收缩压(sbp)，保证大鼠在安静清醒状态下，测其收缩压，测量三次，取其平均值作为该大鼠的血压。在给药前、给药后一周末、二周末、四周末、六周末各测量一次。
1.6.2血清hs-crp,tnf-a,il-6含量检测：
实验大鼠于最后1次给药后，12小时不在给予食物，用10％水合氯醛(0.2ml/kg),进行麻醉大鼠处理。术者将大鼠后肢向外拉直，暴露腹股沟，剪去背毛，找到股动脉搏动部位，一人左手用鼠钳夹紧大鼠颈部，右手拉近大鼠的尾巴，使大鼠尽量绷紧，另一人剪开腹股沟皮肤，找到股动脉，将采血管靠近，剪开股动脉后取血约5ml，于3500r/min离心15min，取其中的上清液备用，将其冷冻保存，温度(-21士1℃)。严格按照试剂盒要求，测定hs-crp,tnf-a,il-6含量。
1.7统计方法
所有数据采用spss17.0统计学软件进行数据处理和统计分析，符合正态分布的计量资料检测结果用均数±标准差(±s)表示，入组前shr组间均衡性用方差分析检验，两组数据组间比较用t检验，多组间比较用单因素方差分析(one-wayanova),若p＜0.05为有统计学差异，p<0.01为有显著统计学差异。
2结果
2.1大鼠一般情况
6周后，shr大鼠出现毛色枯萎不光泽，蓬松倒毛，双眼较其他大鼠充血而色泽加深，性情躁动易怒，喜动，好同笼中大鼠打架，性情分级多处于ⅲ级(性情变化分三级：ⅰ级指捉持颈部时尖叫惊跳；ⅱ级指捉持颈部时咬人；ⅲ级指提尾时尖叫惊跳甚至咬人或同笼大鼠频繁打斗)。各治疗组大鼠毛色较给药前光泽，蓬松倒毛明显改善，无明显眼结膜充血，性情躁动现象明显好转。
2.2各组大鼠用药前后收缩压的变化情况
治疗前，与空白对照组比较，shr各组收缩压上升明显，有显著统计学意义(p<0.01)；经过治疗后，各治疗组与模型对照组比较收缩压均下降明显(p<0.o5)；其中，依那普利组下降最为明显(p<0.01)，与补肾清肝高剂量组降压水平相当，二者比较无明显差异(p>0.o5)；补肾清肝高、中剂量组与低剂量组相比，降压幅度更大(p<0.05)，补肾清肝汤中剂量组与低剂量组相比，降压水平相当(p>0.05)。
就量效关系来看，三个中药剂量组中，低剂量组在给药后1周较给药前血压无明显差异(p>0.05)，2周后较给药前显著下降(p<0.05)，4周、6周后较给药前极显著下降(p<0.01)；中、高剂量组在给药后1周、2周、4周、6周与给药前血压相比，皆极显著下降(p<0.01)。实验结果见表1。
表1各组大鼠用药前后收缩压变化情况(±s，mmhg)
注：组间比较：治疗前与空白对照组相比较ap＜0.01，治疗后与模型对照组比较bp＜0.05；补肾清肝高剂量组与中、低剂量组相比cp<0.o5；组内比较：与给药前比较dp＜0.01，ep<0.o5
2.3对hs-crp,tnf-a,il-6的影响
①各组大鼠血清hs-crp：与空白对照组比较，模型对照组上升明显，差异有显著统计学意义(p<0.01)，经治疗后，各治疗组与模型组相比血压皆下降显著(p<0.01)，中药组与空白对照组相比无明显差异(p＞0.05)，依那普利组与空白对照组相比有显著差异(p＜0.01)；其中补肾清肝汤高剂量组下降最为明显，与依那普利组相比有显著差异(p<0.01)，与补肾清肝中剂量组下降水平相比无统计学意义(p＞0.05)。
②各组大鼠tnf-a：与空白对照组比较，模型对照组血压上升明显(p<0.01)，经过治疗后，各治疗组与模型组相比血压下降水平显著(p<0.01)，但与空白对照组相比，仍差距显著(p<0.01)；其中补肾清肝汤高剂量组下降最为明显，与依那普利组相比有显著差异(p＜0.01)，与补肾清肝中剂量组下降水平相比无统计学意义(p＞0.05)。
③各组大鼠il-6：与空白对照组比较，模型组血压升高显著(p<0.01)，经治疗后，各治疗组血压与模型对照组比较均下降显著(p<0.o1)，但与空白对照组相比，仍差距显著(p<0.01)；其中补肾清肝汤高剂量组下降水平最大，与依那普利组相比有显著差异(p＜0.01)，与补肾清肝中剂量组下降水平相比无统计学意义(p＞0.05)。实验结果见表2。
表2各组大鼠血清炎症因子表达情况比较(
注：与空白对照组相比较ap＜0.01；与模型对照组比较bp＜0.01；与依那普利组比较cp＜0.01；
3结论
3.1动物模型分析
采用12周龄shr为模型，是遗传性高血压的动物模型，与人类原发性高血压病的生理病理发展极为相似，是目前国际公认的最接近于人类原发性高血压的动物模型。缺点是shr单只费用较高，选择shr不失为一种最佳的模型选择。
3.2对血压的影响
研究结果表明：中药补肾清肝汤治疗6周后，降压效果明显，但与正常对照组的wky组相比，收缩压仍有一定差距，可以说降压的作用仍具有一定的局限性；西药依那普利降压迅速，幅度大，到第6周已接近正常wky对照组血压水平。
中药组从给予补肾清肝汤干预治疗2周后，即可体现出较好的降压效果，6周后明显降低血压；其中中、高剂量组降压幅度较大，稳定逐步降压，二者降压水平相近，未呈现明显量效关系，但比之低剂量组，其降压作用更为显著，呈现明显的量效关系；低剂量在前两周降压效果不甚明显，六周后才逐步体现出明显的降压效果。
实验中观察到高剂量组给药后部分动物出现腹泻，考虑本药物组合物多为清肝降火之品，苦寒易伤脾胃，且中药药液为浓缩液，浓度越大、质越粘稠，则不易吸收、影响消化，腹泻可能为损伤脾胃造成的副作用。若要长期服药降压，则应把药物调为小剂量缓慢平稳降压。
3.3对炎症因子的影响
研究结果表明：中药组补肾清肝汤能够有效降低血清hs-crp,tnf-a,il-6炎症因子水平；西药依那普利在降低炎症因子水平方面，效果明显次于中药组。中药中、高剂量组在降低炎症因子hs-crp,tnf-a,il-6方面，疗效确切相近，二者无明显的量效关系，比之低剂量组则效果更为显著，存在明显的量效关系。
综上：一方面，本发明中药组合物(即补肾清肝汤)在降压的同时能够有效降低血清炎症因子hs-crp,tnf-a,il-6水平，尤其是在使用中、高剂量时，其作用效果更为突出，比之西药有过之而无不及；另一方面，补肾清肝汤在降压方面初始不如西药依那普利快捷迅速，但能逐步缓慢平稳血压，以中、高剂量最为突出，可防止因血压下降过快而导致的头昏、乏力等体位性低血压的不适症状及心脑器官的损害。
由动物实验结果得出：本发明中药组合物可以有效降低自发性高血压大鼠hs-crp,tnf-a,il-6的表达，从而阻断其参与的炎性反应通路和eh发生、发展的相关机制，而发挥其降低shr血压的作用。
从动物实验和典型病例可见：本发明中药组合物在治疗原发性高血压方面可通过抑制炎症因子的表达逐步降压，具有疗效好、血压下降后不反弹、无毒副作用、无药物依赖作用的技术优势，同时能明显改善患者临床症状，如头痛、头晕、失眠、耳鸣、心烦易怒等，提高患者的生存质量，为临床提供了一种新的药物选择。