本文提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。
背景技术：
：药物活性化合物，即药物，可以被配制以便用于通过多种途径给药。通常，合适的途径将取决于所治疗的疾病、药物活性物质的化学和物理性质以及被治疗的受试者。合适的药物制剂包括那些被设计用于口服、直肠、鼻腔、局部、阴道或肠胃外给药或采取适于通过吸入或吹入给药的形式的药物制剂。片剂，尤其是用于口服的片剂，对制造商和患者均具有若干优点。片剂可以经济地制造并且可以方便地运输、储存和分配。患者可以利用剂型，所述剂型可以精确的剂量生产并且易于给药和携带。需要改进的片剂组合物，其可有效地将药物递送给患者，同时具有较高浓度的药物活性物质。较高的浓度允许较小的片剂尺寸，但仍提供相同的剂量。这使药丸易于吞咽，从而改善了患者的依从性，并改善了慢性疾病治疗中的剂量管理。但是，增加药物活性物质的浓度通常会使组合物的稳定性降低和/或溶解性差。因此，需要改进的片剂组合物，所述片剂组合物有效地将药物递送给患者，同时具有较高浓度的药物活性物质，其中所述片剂组合物仍具有可接受的稳定性和溶解性。技术实现要素：所公开的技术提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。所公开的技术提供了一种组合物，包括：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)包含交联的聚丙烯酸聚合物的缓释成分，所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂；其中所述药物成分占组合物的重量的至少50％。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分的药物会被水解降解。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分的药物包含(i)酯官能团，(ii)内酯官能团，(iii)酰胺或酰胺相关的官能团，(iv)反应性氮官能团或(v)其任何组合。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分的药物包括：(i)哌醋甲酯(methylphenidate)、阿司匹林(aspirin)、普鲁卡因(procaine)、苯佐卡因(benzocaine)、毒扁豆碱(physostigmine)、四卡因(tetracaine)、n-甲基-多巴(n-methyl-dopa)、莨菪碱(scopolamine)、哌替啶(meperidine)、类固醇酯，例如氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisonesodiumsuccinate)和甲基强的松龙琥珀酸钠(methylprednisolonesodiumsuccinate)、氯化琥珀酰胆碱(succinylcholinechloride)、氯苯甘醚氨基甲酸酯(chlorphenesincarbamate)、卡美唑(carmethizole)、甲基二磺酸乙二醇脂(cyclodisone)、雌莫司汀(estramustine)、卡折来新(carzelesin)、氢化可的松磷酸二钠(hydrocortisonedisodiumphosphate)、碘乙膦硫胆碱(echothiophateiodide)、硝酸甘油(nitroglycerin)、尼可地尔(nicorandil)、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)或任何相关化合物；(ii)洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、达托霉素(daptomycin)、毛果芸香碱(pilocarpine)、达伐他汀(dalvastatin)、华法林(warfarin)、喜树碱(camptothecin)或任何相关化合物；(iii)乙酰胺、氯霉素、吲哚美辛(indomethacin)、利多卡因(lidocaine)、哌唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、地布卡因(dibucaine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、林可霉素(lincomycin)、磺胺乙酰胺(sulfacetamide)、莫雷西嗪(moricizin)、阿莫西林、氨苄青霉素、拉氧头孢(latamoxef)、苄青霉素(benzylpenicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、非奈西林(phenethicillin)、甲氧西林(methicillin)、头孢烯(cephems)例如头孢菌素(cephalothin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定(cephradine)和头孢噻肟头孢吡肟(cefotaximecefepime)、头孢克洛(cefaclor)或其它青霉素和头孢菌素(cephalospoins)的任何组合；肽，多肽和蛋白质，左乙拉西坦(levetiracetam)、巴比妥(barbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、异戊巴比妥(amobarbital)、美沙比妥(metharbital)、尿囊素、奥比多肟(obidoxime)、阿霉素(doxorubicin)、妥布霉素(tobramycin)或任何相关化合物中的酰胺相关的官能团；(iv)苯二氮卓类(benzodiazepines)，例如地西泮(diazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、三唑仑(triazolam)、恶唑仑(oxazolam)、氟他唑仑(flutazolam)、卤恶唑仑(haloxazolam)、氯恶唑仑(cloxazolam)或其任何组合；双胍类，例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin)或其任何组合；美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、比索洛尔(bisoprolol)、索他洛尔(sotalol)、阿替洛尔(atenolol)、舒尔必宁(sulpyrine)、呋塞米(furosemide)、盐酸硫胺素(thiaminehydrochloride)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、丝裂霉素c、齐留通(zileuton)、西苯唑啉(cifenline)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利福平(rifampicin)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)或任何相关化合物；(v)其任何组合。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物或所述药物成分包括二甲双胍。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述缓释成分包括交联的聚丙烯酸聚合物，其可为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物。在一些实施例中，这些缓释成分可以被称为卡波姆(即交联的聚丙烯酸聚合物)及其疏水改性的衍生物，以注册商标出售，例如可从路博润先进材料公司(lubrizoladvancedmaterials，inc)购买的carbopol971pnf、carbopol71gnf、carbopol974pnf、noveonaa-1聚卡波非、980nf聚合物、940nf聚合物、carbopol5984ep、carbopol981nf、ultrez10nf聚合物、ultrez21聚合物、ultrez20聚合物、etd2020nf聚合物、pemulentr1nf、pemulentr2nf等。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述缓冲成分的含镁缓冲剂包括氢氧化镁、氧化镁或其任何组合。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分占所述组合物的重量的50至85％。所公开的技术进一步提供了药物成分，其占药物组合物的重量的50至85％、55至85％、65至85％、70至85％、75至85％或80至85％，或甚至占药物组合物的重量的63％、67％或80％。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中：(a)所述药物成分占所述药物组合物的重量的50％至85％；或甚至占其重量的50至85％、55至85％、60至85％、65至85％或70至85％；(b)所述缓释成分占所述药物组合物的重量的3％至40％，或3至40％、4至25％或5至20％；(c)所述缓冲成分占所述药物组合物的重量的1％至20％，或1至20％、2至10％、3至7％或4至5％；以及另外其中所述组合物可任选地进一步包含一种或多种其它的添加剂。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中通过暴露于强制降解测试条件后组合物中较低水平的杂质所表明，所述组合物具有改进的稳定性；其中所述强制降解测试条件包括将片剂形式的组合物暴露于60至80℃和75％的相对湿度下5或12天；以及其中所述较低水平的杂质通过高压液相色谱法(hplc)分析来测量，并且与在没有所述缓冲成分的情况下测试相同组合物时所发现的杂质水平进行比较。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述组合物的剂型为片剂(单层、双层或多层、包衣或无包衣的)、胶囊剂、颗粒剂、珠剂或水分散体。所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述组合物的ph值为4到10，或甚至4到10、5到10、4到9、5到9、4到8或甚至5到8，其中所述ph值是通过使用ph计测试片剂的水分散体来测量的；其中所述组合物在强制降解后表现出不超过1重量％的杂质，或甚至0至1重量％，0.01至1重量％，或0至0.5重量％，或0.01至0.5重量％，或0至0.4重量％，或0.01至0.4重量％；其中强制降解包括将片剂形式的组合物暴露于60至80℃和75％的相对湿度下5或12天；其中杂质水平是通过高效液相色谱(hplc)分析法测量的。在一些实施例中，本文所述的用于二甲双胍api的高压液相色谱(hplc)分析是使用安捷伦1260infinityquaternarylcvl(安捷伦科技)完成的。流动相是90体积缓冲溶液(ph3.85)和10体积乙腈的混合物。在这些实施例中的一些中，色谱条件可以描述为如下表所示：hplc安捷伦1260infinityquaternarylcvl(安捷伦科技)柱inertsilods3c18(25cmx4.6mm)5μm或等效波长218纳米检测器二极管阵列检测器流量1.0毫升/分钟注射量20微升盐酸二甲双胍的保留时间约10.0分钟测试溶液的运行时间30.0分钟标准溶液的运行时间15.0分钟稀释剂水∶乙腈(975∶25)可以如下制备使用的标准溶液：在100毫升容量瓶中准确称取约25毫克盐酸二甲双胍api，加入60毫升稀释剂并超声处理直至完全溶解。冷却并用稀释剂补足体积。(标准储备溶液为250ppm)。接下来，用稀释剂将2毫升标准储备溶液稀释至20毫升。(标准溶液(a)25ppm)。用稀释剂将1毫升标准溶液(a)稀释至100毫升(标准溶液0.25ppm)。可以如下制备测试溶液：准确称取一定量的粉状片剂，约625毫克相当于500毫克盐酸二甲双胍，转移到100毫升容量瓶中，加入60毫升稀释剂并在间歇涡旋下超声处理30分钟，冷却至室温下，用稀释剂补足体积并在3500rpm下离心15分钟。用稀释剂将5毫升上清液稀释至100毫升，然后用0.45μmpvdfmillipore膜注射器式过滤器过滤溶液(250ppm)。在一些实施例中，用于左乙拉西坦api的本文所述的高压液相色谱(hplc)分析是使用安捷伦1260infinityquaternarylcvl(安捷伦科技)完成的。在1升水中加入1.4克无水磷酸二氢钠。用正磷酸调节至ph3.5。用0.45um尼龙膜滤纸过滤缓冲液。混合95体积的缓冲溶液和5体积的乙腈。向每1升混合物中加入1克1-己烷磺酸钠一水合物。在这些实施例中的一些中，色谱条件可以描述为如下表所示：可以如下制备使用的标准溶液：在100毫升容量瓶中准确称量约250毫克左乙拉西坦api，加入70毫升水并超声处理直至完全溶解。冷却并用水补足体积。(标准储备溶液2500ppm)。接下来，用水将5毫升标准溶液(a)稀释至50毫升(标准溶液(a)250ppm)，再用水将5毫升标准溶液(a)稀释至100毫升(标准溶液12.5ppm)。可以如下制备测试溶液：准确称量相当于500毫克左乙拉西坦的样品量，转移到100毫升容量瓶中，加入30毫升乙腈，并在间歇涡旋下超声处理10分钟并摇动10分钟，向其中加入30毫升水，并使用机械振荡器摇动15分钟。冷却至室温，并向容量瓶中加入25毫升乙腈，用水补足体积，并在3500rpm下离心15分钟。用0.45μmpvdfmillipore膜注射器式过滤器过滤溶液，方法是先弃去5毫升滤液。用水(2500ppm)将5毫升滤液稀释至10毫升。可以通过压碎1片所述药物组合物并加入70毫升去离子水来测量片剂的ph值。将分散体超声处理15分钟，然后用去离子水补足体积至100毫升。所得分散体的ph值在室温下使用ph计labindia型号：pico测量。所公开的技术还提供了所描述的组合物，其中所述组合物为片剂形式，可以是单层或多层的；并且其中片剂包含500至1000毫克的量的所述药物的剂量。所公开的技术还提供了制备所描述的组合物和由所描述的组合物制成的调释片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)组合：(a)药物成分，其包括治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；其中药物成分占组合物的重量的至少50％；和(ii)使用直接压片、制粒或其组合将组合物制成片剂。所公开的技术还提供了一种向患者施用治疗有效量的药物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)组合：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂；其中药物成分占组合物的重量的至少50％；(ii)使用直接压片、制粒或其组合将组合物制成片剂，和(iii)将所述片剂给予所述患者。详细说明下面将通过非限制性说明来描述各种优选特征和实施例。所公开的技术提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供了增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。药物组合物本文公开的药物组合物包括：(a)药物成分，其包含至少一种治疗有效量的药物；(b)缓释成分，其包括至少一种交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂。还配制了组合物，使得药物成分占组合物的重量的至少50％。在其它实施例中，药物成分中的药物(也可以称为药物活性化合物)占组合物的重量的至少50％。在其它实施例中，药物成分包含至少两种药物，并且组合物中存在的所有药物的总量占组合物的重量的至少50％。在其它实施例中，药物成分(或药物或药物本身)占组合物的重量的50％至85％。在一些实施例中，成分(a)，即药物成分，可以占药物组合物的重量的50％至85％。成分(b)，即缓释成分，可以占药物组合物的重量的3％至40％。成分(c)，即缓冲成分，可以占药物组合物的重量的1％至20％。在这些实施例的任何一个中，组合物可进一步包含一种或多种另外的添加剂。所述组合物可以各种形式使用。然而，在一些实施例中，所述组合物为片剂形式。在其它实施例中，所述组合物为设计用于口服给药的片剂形式。所公开的技术的目的是提供改进的药物组合物，其中药物组合物具有一种或多种性质的可接受的平衡，所述性质包括组合物的稳定性、组合物的活性成分负载和组合物的溶解性质。在一些实施例中，所公开的技术为药物组合物提供了改善的活性成分负载，即更高浓度的活性药物或药物。在一些实施例中，公开的技术为药物组合物提供了改善的稳定性。在一些实施例中，公开的技术为药物组合物提供了改善的溶解性质。在一些实施例中，所公开的技术为药物组合物提供了上述一个或多个领域的改进，并且对其它领域无害。例如，在一些实施例中，所公开的技术为药物组合物提供了改善的活性成分负载，而没有损害组合物的稳定性并且没有损害组合物的溶解性质。在另外的实施例中，所公开的组合物提供所有这三种性质的商业上有用的平衡。以产生有用和有效的药物组合物的方式来平衡这些因素是非常困难的。高活性成分负载量通常对组合物的稳定性和/或组合物的溶解性质具有负面影响，反之亦然。开发提供所有这些性质的更好平衡的药物组合物将产生非常有用的组合物，这是所公开技术的目标。关于药物组合物的稳定性，在一些实施例中，这通过测量随时间推移在药物组合物中形成的杂质的水平来评估，其中较低的杂质水平表明较好的稳定性。另外，在一些实施例中，药物组合物暴露于旨在加速和/或迫使药物组合物降解的储存条件下，在本文中称为强制降解测试条件。在一些实施例中，强制降解测试条件包括：将片剂形式的组合物暴露于60至80摄氏度和75％的相对湿度下5或12天。然后通过高压液相色谱(hplc)分析测量杂质的水平，并将其与在其它组合物中发现的杂质水平进行比较，所述其它组合物包括除了不存在一种或多种成分(例如缓冲成分)以外相同的组合物。通过hplc测量的杂质水平越低，组合物的稳定性越好。在一些实施例中，公开的技术包括具有特定ph水平的药物组合物。通过制备片剂的水分散体，然后使用ph计测量所得溶液的ph，可以测量ph水平。在一些实施例中，所公开的技术包括药物组合物，其具有：(i)ph水平为4至10，或5至10、4至9、5至9、4至8，或甚至5至8；和(ii)通过hplc(如上所述)所测，在将组合物暴露于强制降解测试条件(如上所述)之后，杂质水平不超过1重量％的杂质，或者甚至不超过0重量％或0.1重量％的杂质，最高1重量％、0.5重量％、0.4重量％的杂质。所公开的技术还提供了本文所述的任何药物组合物，其中所述组合物为片剂形式。在一些实施例中，片剂含有一种或多种药物的剂量为500至1000毫克。本文公开的药物组合物可以用作控释药物递送系统，并且可以形成为任何合适的剂型。此类形式包括但不限于单层或多层片剂、丸剂、胶囊剂、凝胶片、颗粒剂、珠剂或其中一种或多种的水分散体。取决于本发明药物组合物的所需剂型，可以使用各种制备方法。这样的方法包括但不限于直接压片、湿法制粒、辊压、热熔制粒、流化床制粒等。在一些实施例中，本发明的药物组合物为片剂形式。所公开的技术提供了所描述的药物组合物，其中：(a)药物成分占药物组合物的重量的50％至85％，或者甚至占药物组合物的重量的50％至85％，55％至85％，60％至85％，65％至85％或70至85％，或甚至约63、67或甚至80重量％；(b)缓释成分占药物组合物的重量的3至40％，或3至40、4至25或5至20重量％；(c)缓冲成分占药物组合物的重量的1至20％，或1至20、2至10、3至7或4至5重量％；进一步地，其中所述组合物可以任选地进一步包括一种或多种另外的添加剂。药物成分成分(a)，即药物成分，包括治疗有效量的药物。在一些实施例中，药物成分由药物制成并且不包括任何其它材料或成分。在其它实施例中，药物成分由两种或更多种药物(有时仅两种药物)制成，并且不包括任何其它材料或成分。在其它实施例中，药物成分由三种或更多种药物制成(有时只有三种药物)，并且不包括任何其它材料或成分。可用于本文所述组合物中的药物没有过度限制。可以施用于患者的任何治疗上有用的化合物都可以适用于本文所描述的组合物中。在本文描述的一些实施例中，存在于药物成分中的至少一种药物经历水解降解。在其它实施例中，存在于药物成分中的所有药物都经历水解降解。在其它实施例中，存在于药物成分中的至少一种药物经历水解降解，并且存在于药物成分中的至少一种药物不经历水解降解。在一些实施例中，存在于药物成分中的一种或多种药物包括(i)酯官能团，(ii)内酯官能团，(iii)酰胺或酰胺相关的官能团，(iv)反应性氮官能团，或(v)其任何组合。在一些实施例中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(i)哌醋甲酯、阿司匹林、普鲁卡因、苯佐卡因、毒扁豆碱、四卡因、n-甲基-多巴、莨菪碱、哌替啶、类固醇酯(例如氢化可的松琥珀酸钠和甲基强的松龙琥珀酸钠)、氯化琥珀酰胆碱、氯苯甘醚氨基甲酸酯、卡美唑、甲基二磺酸乙二醇脂、雌莫司汀、卡折来新、氢化可的松磷酸氢二钠、碘乙膦硫胆碱、硝酸甘油、尼可地尔、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或任何相关化合物；在一些实施例中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(ii)洛伐他汀、辛伐他汀、达托霉素、毛果芸香碱、达伐他汀、华法林和喜树碱或任何相关化合物。在一些实施例中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(iii)乙酰胺、氯霉素、吲哚美辛、利多卡因、哌唑嗪、多沙唑嗪、地布卡因、对乙酰氨基酚、林可霉素、磺胺乙酰胺、莫雷西嗪、阿莫西林、氨苄青霉素、拉氧头孢、苄青霉素、羧苄青霉素、非奈西林、甲氧西林、头孢烯(例如头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢噻肟头孢吡肟、头孢克洛或其它青霉素和头孢菌素的任何组合)；肽、多肽和蛋白质，左乙拉西坦、巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、美沙比妥、尿囊素、奥比多肟、阿霉素、妥布霉素或任何其它相关化合物中的酰胺相关的官能团。在一些实施方案中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(iv)苯二氮卓类，例如地西泮、去甲羟基安定、硝基安定、氯氮卓、三唑仑、恶唑仑、氟他唑仑、卤恶唑仑、氯恶唑仑或其任何组合；双胍类，例如二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍或其任何组合；美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、索他洛尔、阿替洛尔、舒尔必宁、呋塞米、盐酸硫胺素、二乙胺苯丙酮、丝裂霉素c、齐留通、西苯唑啉、硝基呋喃妥因、利福平、氯噻嗪、氢氯噻嗪、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷或任何其它相关化合物。以上所列药物的任何组合均可用于本发明。在一些实施方案中，药物成分包括二甲双胍。在其它实施方案中，药物成分中唯一的药物是二甲双胍。在其它实施方案中，药物成分仅由二甲双胍组成。在其它实施方案中，药物成分包括左乙拉西坦。在其它实施方案中，药物成分中唯一的药物是左乙拉西坦。在其它实施方案中，药物成分仅由左乙拉西坦制成。在其它实施方案中，药物成分包括美托洛尔。在其它实施方案中，药物成分中唯一的药物是美托洛尔。在另外的实施方案中，药物成分仅由美托洛尔制成。缓释成分本文公开的药物组合物包括缓释成分。缓释成分包括交联的聚丙烯酸聚合物，其是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物。缓释成分可以包括选自一种或多种卡波姆、一种或多种聚卡波非、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的一种或多种共聚物或其中两种或更多种的组合的交联聚丙烯酸。如本文所用，术语聚丙烯酸或丙烯酸聚合物用于涵盖其中具有高百分比的可聚合单体与侧链羧酸基团或多元羧酸的酸酐的多种聚合物。这些化合物更详细地描述于美国专利号2,798,053、3,915,921、4,267,103、5,288,814和5,349,030，其全部通过引用整体并入本文。术语聚丙烯酸也用于包括各种均聚物、共聚物和互聚物，其中至少50或75摩尔％的重复单元具有侧链羧酸基或二羧酸基的酸酐。虽然丙烯酸是用于形成聚丙烯酸的最常见的主要单体，但所述术语不限于此，而是通常包括所有具有羧基侧基或二羧酸的酐的α-β-不饱和单体，如美国专利号5,349,030中所述。合适的交联的聚丙烯酸包括但不限于聚卡波非、卡波姆、聚合物、carbopol均聚物、carbopol共聚物、carbopol互聚物、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物，或其中两种或更多种的组合。在美国药典30nf25的卡波姆专著中描述了一种批准的用于医药应用的聚丙烯酸，它是与聚烯基醚交联的聚丙烯酸。在一些实施例中，缓释成分包括carbopol971pnf、carbopol71gnf、carbopol974pnf或其任何组合。这些卡波姆可从俄亥俄州克利夫兰市的路博润先进材料有限公司获得。缓冲成分本文公开的药物组合物包含缓冲成分。缓冲成分包括含镁的缓冲剂。尽管在一些实施方案中也可以存在其它缓冲剂，但是所公开的技术需要存在含镁的缓冲剂。在一些实施例中，含镁缓冲剂是组合物中存在的唯一缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲成分的含镁缓冲剂包括氢氧化镁、氧化镁或其任何组合。尽管不希望受到理论的束缚，但是已经发现，含镁的缓冲剂(包括以上提供的试剂)为药物组合物提供了本文所述的益处，其优于使用其它缓冲剂和/或在某些其它方面不同于本文所述的药物组合物的药物组合物中所发现的特性。其它成分除上述成分外，本文公开的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的添加剂。有用的药学上可接受的添加剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂、崩解剂、增塑剂、调释剂、控释剂等。有用的添加剂的更具体的实例包括：羟丙甲纤维素速率控制聚合物，例如可从卡乐康(colorcon)商购的hpmck100m；羧甲基纤维素钠，例如可从亚什兰(ashland)购得的blanosetm7hfph；微晶纤维素，例如可从fmcbiopolymer商购的avicelph101；吸湿的无定形聚合物，例如可从亚什兰商购的pvpk-90；亲水性气相二氧化硅，例如可从赢创工业集团(evonikindustries)商购的200；及其任何组合。在一些实施例中，本文公开的药物组合物包含至少一种肠溶聚合物。合适的肠溶聚合物包括但不限于聚丙烯酸酯共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物，usp/nf，类型a、b或c(可从赢创工业集团以商标名获得)；纤维素衍生物(例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯)；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯；虫胶；或其中两种或更多种的适当组合。在另一个实施例中，有用的肠溶聚合物包括但不限于纤维素、乙烯基和丙烯酸类聚合物衍生物的药学上可接受的形式。这些聚合物显示出对胃液的抵抗力，但在肠液中易溶或可渗透。肠溶性聚合物材料主要是含有酸性官能团的弱酸，它们能够在升高的ph值(高于约5的ph)下电离。在胃的低ph下，肠溶性聚合物保持未电离状态，因此不溶。随着肠道ph的升高，肠溶性聚合物中存在的官能团会电离，并且聚合物可溶于肠液中。方法所公开的技术包括制备本文所述的任何药物组合物的方法。此类方法包括以下步骤：步骤(i)组合：(a)包含治疗有效量的药物的药物成分；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂。如上所述，配制本文所述的药物组合物以使药物成分占组合物的重量的至少50％。在一些实施方案中，组合物为设计用于口服、直肠、鼻、局部、阴道或肠胃外给药的形式，或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。所公开的技术包括将组合物制成由本文所述的任何药物组合物制成的此类形式(包括片剂)的方法。此类方法包括以下步骤：步骤(i)组合：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；和步骤(ii)，使用直接压片、制粒或其组合，将组合物制成片剂。在一些实施例中，所述方法使用直接压片。如上所述，配制本文所述的药物组合物以使药物成分占组合物的重量的至少50％。公开的技术还包括通过本文所述的任何药物组合物向患者施用治疗有效量的药物的方法。此类方法包括以下步骤：步骤(i)组合：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；步骤(ii)使用直接压片、制粒或其组合将组合物制成片剂。在一些实施例中，所述方法使用直接压片。步骤(iii)，将所述片剂给予所述患者。如上所述，配制本文所述的药物组合物以使药物成分占组合物的重量的至少50％。除非另有说明，否则所描述的每种化学成分的量不包括通常在市售材料中通常存在的任何溶剂，即基于活性化学物质。但是，除非另有说明，否则本文所指的每种化学试剂或组合物应解释为商品级材料，其可能包含异构体、副产物、衍生物和通常理解为以商业级存在的其它此类材料。众所周知，上述某些材料可能在最终配方中相互作用，因此最终配方的成分可能与最初添加的成分不同。例如，金属离子可以迁移到其它分子的其它酸性或阴离子位点。由此形成的产品，包括在预期用途中采用本文所述技术的组合物形成的产品，可能不易于描述。然而，所有这些修饰和反应产物都包含在本文所述的技术范围内；例如，本文所述的修饰和反应产物包括在本文中。本文所述的技术包括通过混合上述成分制备的组合物。实例参考以下非限制性实例，可以更好地理解本文描述的技术。材料制备各种药物组合物以证明所公开技术的益处。用于制备每个实例的方法如下：通过40目筛分盐酸二甲双胍、hpmc和缓冲液，将其与2％w/w的carbopol971pnf聚合物水分散体混合并造粒。将颗粒在60℃下干燥，通过20目的筛子筛分，与颗粒外成分(carbopol971pnf和/或carbopol71gnf聚合物、缓冲剂、胶体二氧化硅和硬脂酸镁)混合，并将共混物压制成片剂。使用碳酸镁作为缓冲剂制成一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。表1：碳酸镁实例(比较)使用氢氧化镁作为缓冲剂制成另一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。表2a：氢氧化镁实例表2b：氢氧化镁实例使用氧化镁作为缓冲剂制成另一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。表3：氧化镁实例使用不含镁的缓冲剂制成另一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。表4a：其它缓冲剂的实例表4b：其它缓冲剂的实例在本文的所有实例中：hpmck100m和hpmck4m是可从陶氏化学公司商购的羟丙甲纤维素速率控制聚合物；blanosetm7hfph是可从亚什兰商购的羧甲基纤维素钠；971pnf和71gnf是可从路博润先进材料公司购买的交联聚丙烯酸聚合物；avicelph101是可从fmcbiopolymer商购的微晶纤维素；pvpk-90是可从亚什兰商购的吸湿性无定形聚合物；200是可从赢创工业公司商购的亲水性气相二氧化硅；neusilintmufl2是可从富士化学工业公司(fujichemicalindustriesco.，ltd.)购得的无定形的铝硅铝酸镁。将这组实例置于强制降解测试条件下，其中将每个实例制成片剂，然后在60至80摄氏度和75％的相对湿度下保存5或12天。在5天或12天结束时，测试每个片剂的ph水平和杂质百分比。将每个样品暴露在湿度室(日本especcorporation，型号lhu-113)内的敞开培养皿中，所述湿度室被控制在80摄氏度和75％rh条件下，持续5天或12天。下表5中的添加方式表示在制备实例的片剂期间缓冲剂的添加方式。下表中列出了此测试的结果。表5：实例结果1目视评估了物理稳定性，以发现放气(co2释放)的迹象。释放出二氧化碳的样品未通过稳定性测试。结果表明，所公开技术的组合物提供了对药物组合物重要的性能(低杂质和良好的物理稳定性)的更好平衡。还提供了使用不同活性剂左乙拉西坦的其它实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。将实例29和30的成分制成片剂，而将实例31、32和33的成分制成粉末共混物。片剂如下制备。左乙拉西坦、hpmc和氢氧化镁通过40目筛子过筛，与2％w/w的carbopol971pnf聚合物水分散体混合并造粒。将颗粒在60℃下干燥，通过20目筛子筛分，并与颗粒外成分(carbopol971pnf和carbopol71gnf聚合物、胶体二氧化硅和硬脂酸镁)混合。将实例29和30的所得共混物压制成片剂。表6：左乙拉西坦的实例1比较这些实例如上所述进行制备和测试，除了将它们暴露于前述的强制降解条件下持续12天。下表提供了这些实例的结果。表7：实例结果1比较由表8所列成分以各种混合比例制备左乙拉西坦(api)的共混物(在环境温度和相对湿度下)。对共混物进行强制降解测试，其中每种共混物的样品均在60℃和75％相对湿度(rh)下保存12天(暴露12天)，并在40℃和75％rh下保存30天(暴露30天)。在储存期结束时，分析每个样品的左乙拉西坦酸(左乙拉西坦的降解产物)和总杂质。在强制降解测试开始时，在保存稳定性测试之前，对每个样品进行了初步分析，以确定每种共混物中存在的左乙拉西坦酸和总杂质的基线量。如本文先前所述，左乙拉西坦酸和总杂质的量通过hplc测量。实例34-37代表缺少所公开技术的一种或多种必要成分的各种共混物。表8由表9所列成分以各种混合比例制备左乙拉西坦(api)的共混物(在环境温度和rh下)。每种共混物的样品在40℃和75％rh下进行加速降解测试持续一个月。在储存期结束时，使用上述方法分析样品中的左乙拉西坦酸和总杂质。表9表10由以上表10中列出的成分以各种混合比制备左乙拉西坦(api)的共混物(在室温和rh下)。将每种共混物压片，并将片剂在40℃和75％rh下进行加速降解测试一个月。在储存期结束时，使用上述方法分析片剂样品中的左乙拉西坦酸和总杂质。以上提及的每个文件都通过引用并入本文，包括任何在先申请，无论是否在上面明确列出，都要求其优先权。提及任何文件并不意味着承认所述文件为现有技术或构成任何司法管辖区技术人员的常识。除在实施例中或另外明确指出外，本说明书中指定材料的量，反应条件，分子量，碳原子数等的所有数字均应理解为由“大约”修饰。应当理解，本文阐述的上限和下限，范围和比率极限可以独立地组合。类似地，本文描述的技术的每个元素的范围和量可以与任何其它元素的范围或量一起使用。如本文中所使用的，与“包括”，“包含”或“由......表征”同义的过渡术语“包括”是包括性的或开放式的，并且不排除额外的，未叙述的要素或方法步骤。然而，在本文中对“包括”的每一次叙述中，所述术语还意图包括短语“基本上由...组成”和“由...组成”作为替代实施例，其中“由...组成”排除了未指定的任何要素或步骤，并且“基本上由......组成”允许包括不会实质性影响所考虑的组合物或方法的基本和新颖特征的其它未列举的要素或步骤。也就是说，“基本上由......组成”允许包含不会实质性影响所考虑组成的基本和新颖特征的物质。尽管出于说明本文所述的主题技术的目的而示出了某些代表性的实施方式和细节，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本主题发明的范围的情况下可以在其中进行各种改变和修改。在这方面，本文描述的技术的范围仅由所附权利要求书来限制。当前第1页1 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