改进的缓释高负荷药物组合物的制作方法

文档序号:19732298发布日期:2020-01-18 04:05阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种组合物,其包含:

(a)药物成分,所述药物成分包含治疗有效量的药物;

(b)缓释(extendedrelease)成分,所述缓释成分包含交联的聚丙烯酸聚合物,所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物(interpolymer)、聚卡波非(polycarbophil)或它们的混合物;和

(c)缓冲成分,所述缓冲成分包含含镁缓冲剂;

其中所述药物成分占所述组合物的重量的至少50%。

2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述药物成分的药物易水解降解。

3.根据权利要求1至2中的任一项所述的组合物,其中所述药物成分的药物包含(i)酯官能团,(ii)内酯官能团,(iii)酰胺或酰胺相关的官能团,(iv)反应性氮官能团,或(v)其任何组合。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的组合物,其中所述药物成分的药物包括:

(i)哌醋甲酯(methylphenidate)、阿司匹林(aspirin)、普鲁卡因(procaine)、苯佐卡因(benzocaine)、毒扁豆碱(physostigmine)、四卡因(tetracaine)、n-甲基-多巴(n-methyl-dopa)、莨菪碱(scopolamine)、哌替啶(meperidine)、类固醇酯例如氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisonesodiumsuccinate)和甲基强的松龙琥珀酸钠(methylprednisolonesodiumsuccinate)、氯化琥珀酰胆碱(succinylcholinechloride)、氯苯甘醚氨基甲酸酯(chlorphenesincarbamate)、卡美唑(carmethizole)、甲基二磺酸乙二醇脂(cyclodisone)、雌莫司汀(estramustine)、卡折来新(carzelesin)、氢化可的松磷酸二钠(hydrocortisonedisodiumphosphate)、碘乙膦硫胆碱(echothiophateiodide)、硝酸甘油(nitroglycerin)、尼可地尔(nicorandil)、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)或任何相关化合物;

(ii)洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、达托霉素(daptomycin)、毛果芸香碱(pilocarpine)、达伐他汀(dalvastatin)、华法林(warfarin)和喜树碱(camptothecin)或任何相关化合物;

(iii)乙酰胺、氯霉素、吲哚美辛(indomethacin)、利多卡因(lidocaine)、哌唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、地布卡因(dibucaine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、林可霉素(lincomycin)、磺胺乙酰胺(sulfacetamide)、莫雷西嗪(moricizin)、阿莫西林、氨苄青霉素、拉氧头孢(latamoxef)、苄青霉素(benzylpenicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、非奈西林(phenethicillin)、甲氧西林(methicillin)、头孢烯(cephems)例如头孢菌素(cephalothin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定(cephradine)和头孢噻肟头孢吡肟(cefotaximecefepime)、头孢克洛(cefaclor)或其他青霉素和头孢菌素(cephalospoins)、其任何组合;肽、多肽和蛋白质,左乙拉西坦(levetiracetam)、巴比妥(barbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、异戊巴比妥(amobarbital)、美沙比妥(metharbital)、尿囊素、奥比多肟(obidoxime)、阿霉素(doxorubicin)、妥布霉素(tobramycin)或任何相关化合物中的酰胺相关的官能团;

(iv)苯二氮卓类药物(benzodiazepines),例如地西泮(diazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、三唑仑(triazolam)、恶唑仑(oxazolam)、氟他唑仑(flutazolam)、卤恶唑仑(haloxazolam)、氯恶唑仑(cloxazolam)或其任何组合;双胍类药物,例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin)或其任何组合;美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、比索洛尔(bisoprolol)、索他洛尔(sotalol)、阿替洛尔(atenolol)、舒尔必宁(sulpyrine)、呋塞米(furosemide)、盐酸硫胺素(thiaminehydrochloride)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、丝裂霉素c、齐留通(zileuton)、西苯唑啉(cifenline)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利福平(rifampicin)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)或任何相关化合物;

(v)其任何组合。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的组合物,其中所述药物成分的药物包括二甲双胍、左乙拉西坦、美托洛尔或其任何组合。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物,其中所述缓释成分包括971pnf、71gnf、974pnf或其任何组合。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的组合物,其中所述缓冲组分的含镁缓冲剂包括氢氧化镁、氧化镁或其任何组合。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的组合物,其中所述药物成分占所述组合物的重量的50%至85%。

9.根据权利要求1至8中的任一项所述的组合物,其中

(a)所述药物成分占药物组合物的重量的50%至85%;

(b)所述缓释成分占药物组合物的重量的3%至40%;

(c)所述缓冲成分占药物组合物的重量的1%至20%;且

其中所述组合物可任选地进一步包含一种或多种其它的添加剂。

10.根据权利要求1至9中的任一项所述的组合物,其中如通过暴露于强制降解测试条件后所述组合物中较低水平的杂质所表明的,所述组合物具有改进的稳定性;

其中所述强制降解测试条件包括将片剂形式的所述组合物暴露于60至80℃和75%的相对湿度下5或12天;且

其中所述较低水平的杂质通过高压液相色谱法(hplc)分析来测量,并且与在没有所述缓冲成分的情况下测试相同组合物时所发现的杂质水平进行比较。

11.根据权利要求1至10中的任一项所述的组合物,其中所述组合物为设计用于口服、直肠、鼻、局部、阴道或肠胃外给药的形式,或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。

12.根据权利要求1至10中的任一项所述的组合物,其中所述组合物的ph水平为4至10,

其中所述ph水平是通过使用ph计制备所述片剂的水分散体来测量的;且

其中所述组合物在强制降解后表现出不超过1重量%的杂质;

其中强制降解包括将片剂形式的所述组合物暴露于60至80℃和75%的相对湿度下5或12天;且其中杂质水平是通过高效液相色谱分析法测量的。

13.根据权利要求1至11中的任一项所述的组合物,其中所述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、珠剂或水分散体的形式。

14.一种制备调节释放片剂的方法,其中所述方法包括以下步骤:

i.将下列成分组合:

(a)药物成分,其包含治疗有效量的药物;

(b)缓释成分,其包含交联的聚丙烯酸聚合物,所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物;和

(c)缓冲成分,其包含含镁缓冲剂;

其中所述药物成分占所述组合物的重量的至少50%;和

ii.使用直接压片、制粒或其组合将所述组合物制成片剂。

15.一种将治疗有效量的药物施用于患者的方法,所述方法包括以下步骤:

i.将下列成分组合:

(a)药物成分,其包含治疗有效量的药物;

(b)缓释成分,其包含交联的聚丙烯酸聚合物,所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物;和

(c)缓冲成分,其包含含镁缓冲剂;

其中所述药物成分占所述组合物的重量的至少50%;和

ii.使用直接压片、制粒或其组合将所述组合物制成片剂;

iii.向所述患者施用所述片剂。

16.根据权利要求14或15所述的方法,其中所述缓冲成分占药物组合物的重量的1%至20%。

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