专利名称：高药物负荷立即和改性释放口服制剂和它们的生产方法
技术领域：
本发明涉及高药物负荷制剂和制备这些制剂的方法，以及高药物负荷制剂用于治疗哺乳动物、特别是人类某些疾病的方法。明确地说，本发明涉及无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸在制备高药物负荷立即和改性释放片剂中的应用及制备高药物负荷颗粒的湿法或干法制粒过程，和含有这些高药物负荷颗粒的口服剂型，以及用高药物负荷制剂(E)-α-[2--丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸来阻断血管紧张素Ⅱ(AII)受体并治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。
背景技术：
化合物，(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸被命名为“eprosartan”，并且是1993年2月9日公布的美国专利5，185，351(361专利)的主题。该专利公开了制造无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和它的甲磺酸盐的过程。另外，351号专利还公开了把(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸加工成制剂的常规技术。该专利要求了具有阻断血管紧张素Ⅱ受体的效用及用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭该化合物的用途。
在1997年3月26日提交的国际申请PCT/US97/04877涉及一种新的(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐二水合物，特别是治疗以阻断血管紧张素Ⅱ受体为特征疾病的药物组合物，例如治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。这种(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐是由无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐湿法制粒而制成。
令人惊奇的是，现已发现无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸在湿法制粒中不形成水合物。该发现就可以允许小尺寸的、高药物负荷片剂的制备。这在制备商业用途的eprosartan制剂时特别重要。
发明概述本发明提供了无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂和用于治疗以阻断血管紧张素Ⅱ受体为特征的疾病，例如高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的该化合物的口服固体剂型。这些高药物负荷制剂是立即和改性释放口服固体剂型。
本发明还提供了在药用赋形剂的存在下，由无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸干法或湿法制粒制备(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷片剂的方法。
附图的简要说明
图1(A)、2(A)和3(A)，分别表示无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸游离碱的热重分析图(TGA)，微分扫描量热谱图(DSC)和粉末X射线衍射(XRD)图。
无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的显示出单一的热事件，一种在大约269□C下与重量损失相关的熔化吸热，暗示着熔化后其药物的分解(图2A)。在它的TGA(热重分析)中[图1(A)]，观察到其在熔化之前没有明显的重量损失，因此，认为是该化合物不含有显著的表面吸收水和/或残留溶剂量。粉末X射线衍射图[图3(A)]显示出如下相应的2口值的特征衍射线8.15，9.74，14.20，16.09，17.09，19.99，20.71，21.81，22.38，24.49，26.84和31.39度。
图1B-D、2B-D和3B-D，分别表示无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸游离碱与不同的粘合剂和不同的粘合剂-稀释剂组合物制粒后的热重分析图(TGA)、微分扫描量热谱图(DSC)和粉末x射线衍射(XRD)图。图1B、2B和3B，分别表示(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与淀粉1551(96/4 eprosartan游离碱/淀粉1551)制粒后的热重分析图(TGA)、微分扫描量热谱图(DSC)和粉末X射线衍射(XRD)图。图1C、2C和3C分别表示(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与L-精氨酸(95/5 eprosartan游离碱/L-精氨酸)制粒后的热重分析图(TGA)、微分扫描量热谱图(DSC)和粉末X射线衍射(XRD)图。图1D和2D，分别表示(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与淀粉1551、微晶纤维素、水合乳糖(88/4/4/4 eprosartan游离碱/淀粉1551/微晶纤维素/水合乳糖)制粒后的热重分析图(TGA)、微分扫描量热谱图(DSC)和粉末X射线衍射(XRD)图。图3D表示(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(96/4 eprosartan游离碱/PVP)制粒后的粉末X射线衍射(XRD)图。这些图说明了，和甲磺酸盐不同，(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸游离碱在湿法制粒中不形成水合物。
本发明详述据知，(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸以无水形存在。该化合物有如下结构式 (E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸，eprosartan，在美国专利号5，185，351中有权利要求。参见如上所说专利的全部公开内容，包括制备和应用该化合物的方法。351号专利的全部公开内容引入本文作为参考。
立即释放制剂意思是指无论在溶液中或在微细颗粒的悬浮液中，任何eprosartan即时离开胃的制剂，也就是指eprosartan能容易地被吸收的形式。
改性释放意思是指控制释放或延迟释放制剂。控制释放意思是指任何使药物经过延长一段时间完成缓慢释放药物的制剂，在发明的控制释放制剂中，制剂中的一部分eprosartan可以初步剂量提供，余下的部分再以持续方式释放。一种控制释放系统的实例就是基质制剂。延迟释放意思是指任何由一个或多个立即释放单位合并成单剂量形式的，利用eprosartan重复性、间歇性给药的制剂。延迟释放系统的实例包括反复作用片剂和胶囊及通过防渗包衣而达到定时释放的肠衣片。
适合于混合eprosartan的控制释放制剂的实例在如下文章有描述Sustained Release Medications，(持续释放药物)，ChemicalTechnology(化学技术)，Review No.177，Ed.J.C.Johnson，NoyesData Corporation(1980)；控制药物释放(Controlled Drug Delivery)，基本原理和应用(Fundamentals and Applications)，第2版，Eds，J.R.Robinson，V.H．L.Lee，Mercel Dekkes Inc.纽约(1987)。
适合于混合eprosartan的延迟释放制剂的实例在如下文章有描述Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第16版，Ed.A Osol.Mack Publishing Company(1980)。
其它适合于混合eprosartan的控制释放制剂的实例在1989年6月13日公布的美国专利4，839，177和1995年6月6日公布的美国专利5，422，123中有所描述。eprosartan的基质控制释放制剂在1983年6月21日公布的美国专利4，389，393和1990年11月6日公布的美国专利4，968，508中有详细描述。
Eprosartan是一种含有两个酸性官能团(丙烯基羧酸和苯基羧酸)和一个碱性官能团(咪唑)的两性分子。在较低pH下(2以下)，咪唑氮将会被质子化(ⅱ)，当pH增高时，丙烯基羧酸基团将会被去质子(ⅲ)。丙烯基羧酸基团的估计pKa是2.9.当pH进一步增高时，苯基羧酸基团将随着被质子化的咪唑基团的去质子化(ⅴ)而将会被去质子(ⅳ)。苯基羧酸基团的估计pKa是5.9，而咪唑基团的估计pKa是6.8。根据吸收pH分区理论，只有未离子化的类型(ⅱ)或中性离子类型( ⅲ)将会通过被动扩散而吸收。
根据本发明，Eprosartan适合于以无水游离碱的形式存在。Eprosartan作为游离碱是一种两性离子(zwitterion)或偶极离子，因为酸性基团和碱性基团是同一分子的不同部分，并且在中性环境下，该化合物以偶极离子形式存在。
人体临床研究表明(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或它的单甲磺酸盐是安全的并且具有良好的耐受性，甚至其最多剂量达到每天800毫克。在空腹状态时，其最大血药浓度的时间是1到2.5小时，而在非空腹状态时，时间是2.5到4个小时。(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐显示出大约13％的平均绝对生物利用度。因此，治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭需要每天800毫克的剂量。因为(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸通常从它的无水甲磺酸开始制起，然后在湿法制粒过程中，形成二水化合物，因此，制成其活性成分的负荷与整个片重的比例是约1∶2(w/w)的商业用途片剂。例如，含有600毫克活性成分的药片，其片重是1，200毫克。
现已发现，无水Eprosartan的游离碱在湿法制粒过程中不形成水合物。因此，该化合物的这种形式在制备药物负荷大约70％的，更适宜地，药物负荷超过85％的高药物负荷颗粒和高药物负荷片剂时是有用的。例如，一个含有600毫克活性成分的药片，其片重大约是860毫克。更适宜地，一个含有600毫克活性成分的药片，其片重大约是660毫克。
根据本发明，现已发现，稳定的(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷片剂是在如下药用赋形剂例如玉米淀粉、预胶凝淀粉[淀粉1551]、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、低分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素和L-精氨酸等粘合剂存在下，将所述无水化合物的与水通过湿法制粒过程而生产。而无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒是在药用赋形剂存在下，经重压或滚筒挤压、研磨和过筛的干法制粒过程生产的。
在湿法制粒过程中，无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷颗粒是在粘合剂的存在下，将所述无水化合物与水用一种行星式/高剪切力/流动床式制粒机制备成的固体剂型而形成的。一种重击挤压式或滚筒式挤压机也可以用于将干颗粒制备混合成口服固体剂型。
无论是湿法或是干法制粒过程，其药物不形成水合物，在储藏其口服固体剂型过程中，也不形成水合物。依照本发明的湿法或是干法制粒过程，可以按所需要的比例使用任何像稀释剂、填料、粘合剂和崩解剂这样的药用赋形剂的组合。通常用于制药工业的赋形剂在文献中有详细描述[参见药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，A.Wade and P.J.Weller(编者)，美国制药协会(1994)]。药用填料和稀释剂包括，但并不限于如下赋形剂乳糖(含水，也有无水的)、淀粉[未改性(玉米淀粉)或改性(例如从Colorcon获得的淀粉1500)淀粉]、甘露醇、山梨醇、纤维素、无机硫酸盐和磷酸盐。崩解剂包括但并不限于如下赋形剂淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、粘合剂包括但并不限于如下赋形剂凝胶、玉米淀粉、改性淀粉(淀粉1551，预胶凝淀粉)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、藻酸、阿拉伯胶以及像甘氨酸和L-精氨酸这样的氨基酸。适合于改性释放应用的赋形剂的实例包括但并不限于，高分子量羟丙基甲基纤维素(HPMCs)、被称为丙烯酸树脂的聚甲基丙烯酸脂聚合物、聚氧化乙烯、Polyox(聚氧化合物，联合碳化物公司Union Carbide Corporation)，改性乙基纤维素、Surelease(Colorcon)、交联丙烯酸聚合物、Carbopol(BFGoodrich Speciality Chemicals，BF Goodrich特别化学品公司)和像甘油山愈酸酯(Compritol，甘油棕榈酰硬脂酸酯(Precirol)、Gelucires[都来源于Gattefosse s.a.，France]及巴西棕榈蜡这些蜡物质。
在本发明湿法制粒过程中，适宜地用作粘合剂、稀释剂、和填料的药用赋形剂是乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(玉米淀粉，可溶性淀粉，或淀粉1551)、凝胶、黄原胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和微晶或粉末纤维素，每一种赋形剂在稳定的eprosartan高药物负荷固体剂型的形成中作为一种促进剂而起作用。更适宜地用作赋形剂的是乳糖、淀粉1551、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和精氨酸。最合适的赋形剂是乳糖、纤维素和淀粉1551或精氨酸。
用于湿法或干法制粒过程的赋形剂适宜的用量是以重量为基础的重量百分比0-25％。更适宜的赋形剂用量是以重量为基础的重量百分比低到0-15％以便为了制成高药物负荷的颗粒。
依据本发明制备固体剂型的方法可以结合使用如下设备而进行行星式混合机、V型搅拌机、高剪切制粒机、流化床制粒机、重击压碎机、滚筒压实机、cummunuting磨碎机、过筛设备或压片机。任选地，用常规干法或湿法制粒设备生产出的无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸颗粒适合于立即或改性释放剂型的制备。任选地，用常规干法或湿法制粒设备生产出的(E)-α-[2-n-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸1∶1摩尔或1∶1 w／w的干颗粒适合于立即或改性释放剂型的制备，立即释放片芯可以用带有延迟或持续释放性质的一种聚合物膜来涂膜包衣。
因此，本发明化合物提供了包含有(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和药用载体的药物组合物。该药物组合物适合于口服。该组合物为含有大约50mg到大约1.0g的(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的单位剂量药物组合物，优选的是大约200mg到400mg的剂量。这样的组合物通常日服量1-4次，更适宜日服量1-2次。优选的单位剂型包括片剂或胶囊。本发明的组合物可以通过常规混合方法来制成制剂，如混合、填充和压缩。适用于本发明的药用载体包括稀释剂、填料、粘合剂及崩解剂。
(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸可以与其它药物活性化合物一同服用，例如，以物理组合或通过连续服用方法给药。本发明化合物和其它活性化合物方便地以药物组合物方式制成制剂。因此，本发明也涉及含有(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、可药用载体和选自利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂的第二种药物活性化合物的药物组合物。包括与(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸组合在一起的药物组合物中的化合物的实例是利尿剂(特别是苯噻嗪利尿剂例如双氢克尿噻、或袢利尿剂如速尿)钙通道阻断剂(特别是二氢嘧啶拮抗剂如硝苯吡啶)β-肾上腺素受体阻断剂如心得安、肾素抑制剂如依那克南(enalkinen)、血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利或依那普利。优选的药物组合物包含与6.25-25mg双氢克尿噻组合的200-400mg(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸组成的药物组合物。
依据本发明，当服用(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸时，期望没有无法接受的毒性作用。
(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸适用于治疗有益于血管紧张素Ⅱ受体阻断的疾病。本化合物优选单独使用或与所述的第二种药物活性化合物结合使用来治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。此外，(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸在以下治疗中是有价值的左心室肥大退化、糖尿性肾病、糖尿性视网膜病、黄斑变性、出血性中风、原发和继发梗塞预防、动脉粥样化进展和动脉粥样化退化预防、血管成形术或搭桥术后的再狭窄预防、改善认识功能、心绞痛、青光眼、CNS障碍失调如焦虑症等。
下面的实施例是对本发明的说明，这些实施倒不是想限制于本发明在上文所定义的的范围和在下文权利要求的范围。
下面的实施例1-7，术语“内芯颗粒”意思是指由干法或湿法制粒过程中经混合和制粒成分(药物和赋形剂)而得到的颗粒。
实施例实施例196.0份的Eprosartan和4.0份的预胶凝淀粉(淀粉1551)在一行星式混合器中，用纯净水作为制粒剂，加入粘合剂制粒。湿制粒就是先进行湿研磨，然后用流化床干燥机或一种合适的干燥设备来干燥。干制粒就是研磨产生出通过#30目或合适大小的筛的颗粒。具有如下列出的制剂1和制剂2的组份的压缩混合物是先经过混合再用压片机压缩成张力强度在1.5-2.2 Mpa(8-13kp)的300mg片剂而制备的。制剂1和制剂2的片剂在37℃下，在纯净水中进行崩解试验，其崩解时间小于2分钟。
组分(％) 制剂1制剂2内芯颗粒 95.42 89.29微晶纤维素- 5.71交联聚乙烯吡咯烷酮， 3.824.00(交联PVP)硬脂酸镁 0.761.00总计 100.0 100.0实施例295.0份的Eprosartan和5.0份的L-精氨酸在一高剪切制粒机中，用纯净水作为制粒剂，加入粘合剂制粒。湿制粒就是用Fitzmill研磨机先进行湿研磨，然后用盘形干燥机或一种合适的干燥设备来干燥。干制粒就是研磨产生出通过#30目或合适大小的筛的颗粒。具有如下列出的制剂3和制剂4的组份的压缩混合物是先经过混合再用压片机压缩成硬度在7-10kp范围的300mg片剂而制备的。(崩解时间10-16分钟)。
组分(％) 制剂3制剂4内芯颗粒 95.41 90.23微晶纤维素- 5.00交联聚乙烯吡咯烷酮 3.844.00(交联PVP)硬脂酸镁 0.750.77总计 100.0 100.0实施例386.0份的Eprosartan，4.0份的微晶纤维素(AvicelPH102)，4.0份的含水乳糖、2.0份的交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)和4.0份的预胶凝淀粉(淀粉1551)在一行星式混合器中，用纯净水作为制粒剂，加入粘合剂制粒。湿制粒就是先进行湿研磨，然后用流化床干燥机或一种合适的干燥设备来干燥。干制粒就是研磨产生出通过#30目或合适大小的筛的颗粒。具有如下列出的制剂5的组份的压缩混合物是先经过混合再用压片机压缩成硬度在5-10kp范围的300mg的片剂(片重400mg)而制备的。
组分(％) 制剂5内心颗粒 87.2微晶纤维素 10.0Ac-Di-Sol，交联羧甲基纤维素钠2.0硬脂酸镁 0.8总计 100.0实施例492.0份的Eprosartan、4.0份的L-精氨酸或PVP、2％的交联聚乙烯吡咯烷酮和2％的甘油山愈酸酯经混合，滚筒压缩，用Fitzmill研磨机研磨成通过#30目或合适大小筛的颗粒。具有如下列出的制剂6和7的组份的压缩混合物是先经过混合再用压片机压缩成硬度在4-10kp范围的200mg的片剂而制备的。
组分(％) 制剂6制剂7(L前氨酸) (PVP)内心颗粒 89.34 86.96微晶纤维素6.979.24交联聚乙烯吡咯烷酮3.013.00(交联PVP)硬脂酸镁 0.680.80总计 100.0 100.0改性释放制剂实施例570.8份的Eprosartan和29.2份的L-精氨酸在一高剪切制粒机中，用纯净水作为制粒剂进行制粒。湿制粒就是先进行湿研磨，然后用流化床干燥机或一种合适的干燥设备来干燥。干制粒就是研磨产生出通过30#目或合适大小的筛的颗粒。另一种制备方法是将50份的Eprosartan和50份的L-精氨酸用流化床制粒机制粒，然后将用流化床干燥机干燥的颗粒经研磨产生出通过#30目或合适大小的筛的颗粒。具有如下列出的制剂8和9的组份的压缩混合物是先经过混合再用压片机压缩成合适硬度的50mg的片剂(片重分别为85和120mg)而制备的。
组分(mg)制剂8制剂9颗粒70.6100.0微晶纤维素 10.114.0交联聚乙烯吡咯烷酮 3.6 5.00硬脂酸镁0.7 1.0总计85.0120.0实施例647份的Eprosartan、47份的L-精氨酸、2％的交联聚乙烯吡咯烷酮和3％的甘油山愈酸酯混合，滚筒压缩，用Fitzmill机研磨成通过#30目或合适大小筛的颗粒。在另外制剂的变化中，将67.4份的Eprosartan27.8份的L-精氨酸、1.9％的交联聚乙烯吡咯烷酮和2.9％的甘油山愈酸酯经混合，滚筒压缩，用Fitzmill研磨机研磨成通过#30目或合适大小筛的颗粒。具有如下列出的制剂10和11的组份的压缩混合物是先经过混合再用旋转式压片机压缩成硬度在8-14kp范围的200mg的片剂而制备的。
组分(mg) 制剂10制剂11(1∶1w/w) (1∶1Mole)内心颗粒 425.5 296.7微晶纤维素41.1 32.0交联聚乙烯吡咯烷酮10.0 14.0(交联PVP)硬脂酸镁 3.5 2.3总计 480.0 345.0实施796.0份的Eprosartan和4.0份的淀粉1551在一高剪切制粒机中制粒。具有如下列出的制剂12和13的组份的压缩混合物是先经过混合再用压片机压缩成200mg的片剂而制备的。
组分(％) 制剂12制剂13(1∶1Molar) (1∶2Mole)内芯颗粒 208.3208.3L-精氨酸 82.7 165.0微晶纤维素 41.3 42.7交联聚乙烯吡咯烷酮 15.0 20.0(交联PVP)硬脂酸镁 3.0 4.0总计 350.0440.0薄膜包衣制剂1-4的片剂可以随意地用水薄膜包衣。通常这些片剂首先用聚合物溶液包衣形成一层透明膜，然后再用水聚合物溶液/悬浮液包衣形成不透明的，白色的或彩色的膜。这种薄膜包衣对于片剂的崩解不会有任何影响，因此对药物的溶解也不会有影响。相反，制剂5-7的片剂是首先用水聚合物溶液包衣形成一层透明膜(经常被称为密封包衣)然后再用如丙烯酸树脂(Eudragit)L30D、醋酸苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，醋酸苯二甲酸纤维素(CAP)或聚醋酸苯二甲酸乙烯酯(PVAP)的肠溶性聚合物水溶液/悬浮液包衣。在密封包衣和肠溶包衣之后片重分别增加约3-6％和4-12％(最优选的是3-4％和4-6％)。在口服用药后，在胃中，如上制得的改性释放片剂释放出小于20％的药物，然后在较高pH值下，依据所用的不同的聚合物(如用PVAP，pH大于4.0；用HPMCP pH大于5.0；用丙烯酸树脂pH大于5.5)其片剂迅速释放药物，尽管在这些初始pH下药物的溶解度可以忽略不计。吸收到片剂中水份溶解了精氨酸产生出溶解Eprosartan的高pH值的环境。这种高pH值环境也可以溶解薄膜包衣并向环境中释放药物。
应当明白，本发明并不局限于上述所说明的具体实施例并且保留所说明的具体实施例的权利以及所有下面权利要求范围中的修改。
本文引用的杂志、专利和其它出版物的各种参考文献包含了其技术发展水平，并且这些文献的全部内容引入本文作为参考。
权利要求
1．高药物负荷无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸湿法或干法制粒。
2．一种包含无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的高药物负荷口服单位剂型制剂。
3．一种包含无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的高药物负荷口服单位剂型立即释放制剂。
4．一种包含无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的高药物负荷口服单位剂型改性释放制剂。
5．无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂的制备方法，其中在水和药用赋形剂的存在下，用高药物负荷无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸进行湿法或干法制粒。
6．无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂的制备方法，其中在水和药用赋形剂的存在下，用高药物负荷无水(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸进行湿法制粒。
7．高药物负荷无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒制备方法，包括(ⅰ)将无水(E)-(-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和淀粉1551(预胶凝淀粉)与任意的一种或多种药用赋形剂混合；和(ⅱ)用水将混合物进行制粒。
8．高药物负荷无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒制备方法，包括(ⅰ)将无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和L-精氨酸与任意的一种或多种药用赋形剂混合；和(ⅱ)用水将混合物进行制粒。
9．高药物负荷无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒制备方法包括(ⅰ)将无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和淀粉1551(预涂胶淀粉)与选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯烷酮，一种崩解剂)、甘油山愈酸酯(Compritol，一种润滑剂)的一种或多种药用赋形剂混合；(ⅱ)重压或滚筒压缩混合体；和(ⅲ)研磨并过筛颗粒。
10．无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸口服剂型的制备方法包括(ⅰ)制备出含有(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和粘合剂的高药物负荷颗粒；和(ⅱ)将所说的颗粒与其它药用赋形剂混合并被压成片剂。
11．无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸改性释放口服剂型的制备方法包括(ⅰ)通过湿法或干法制粒过程，制备无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与L-精氨酸的1∶1 molar或1∶1重量比的高药物负荷颗粒；和(ⅱ)将所说的颗粒与其它药用赋形剂混合并被压成片剂。
12．无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸改性释放口服剂型的制备方法包括(ⅰ)制备无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与淀粉1551的高药物负荷颗粒；(ⅱ)将所说的颗粒与L-精氨酸1∶1 molar或1∶1重量比的比例混合；和(ⅲ)将所说的颗粒任意地与其它药用赋形剂混合并被压成片剂。
13．药物组合物包含有无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、药用载体和选自于由利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂、和血管紧张素转换酶抑制剂的第二种药物活性化合物。
14．根据权利要求13的药物组合物，其中第二种药物活性化合物是利尿剂。
15．根据权利要求14的药物组合物，其中利尿剂是双氢克尿塞。
16．根据权利要求13的药物组合物，其中第二种药物活性化合物是袢利尿剂。
17．根据权利要求16的药物组合物，其中袢利尿剂是速尿。
18．根据权利要求13的药物组合物，其中第二种药物活性化合物是钙通道阻断剂。
19．根据权利要求18的药物组合物，其中钙通道阻断剂是硝苯吡啶。
20．根据权利要求13的药物组合物，其中第二种药物活性化合物是β-肾上腺素受体阻断剂。
21．根据权利要求20的药物组合物，其中β-肾上腺素受体阻断剂是心得安。
22．根据权利要求13的药物组合物，其中第二种药物活性化合物是血管紧张素转换酶抑制剂。
23．根据权利要求22的药物组合物，其中血管紧张素转换酶抑制剂是卡托普利或依那普利。
24．根据权利要求13的药物组合物，其中第二种药物活性化合物是肾素抑制剂。
25．根据权利要求24的药物组合物，其中肾素抑制剂是依那克南(Enalkinen)。
26．阻断血管紧张素Ⅱ受体的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-味唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂。
27．治疗高血压的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂。
28．治疗高血压的方法，包括分段施用或以物理结合的方式施用无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷颗粒和选自于由利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂、和血管紧张素转换酶抑制剂的第二种药物活性化合物。
29．根据权利要求28的方法，其中第二种药物活性化合物是利尿剂。
30．根据权利要求29的方法，其中利尿剂是双氢克尿塞。
31．根据权利要求28的方法，其中第二种药物活性化合物是袢利尿剂。
32．根据权利要求31的方法，其中袢利尿剂是速尿。
33．根据权利要求28的方法，其中第二种药物活性化合物是钙通道阻断剂。
34．根据权利要求33的方法，其中钙通道阻断剂是硝苯吡啶。
35．根据权利要求28的方法，其中第二种药物活性化合物是β-肾上腺素受体阻断剂。
36．根据权利要求35的方法，其中β-肾上腺素受体阻断剂是心得安。
37．根据权利要求28的方法，其中第二种药物活性化合物是血管紧张素转换酶抑制剂。
38．根据权利要求37的方法，其中血管紧张素转换酶抑制剂是卡托普利或依那普利。
39．根据权利要求28的方法，其中第二种药物活性化合物是肾素抑制剂。
40．根据权利要求39的方法，其中肾素抑制剂是依那克南。
41．治疗充血性心力衰竭的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂。
42．治疗肾衰竭的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的无水(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸高药物负荷制剂。
全文摘要
本发明涉及无水(E)－α－[2－正－丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基]－1H－咪唑－5－基]亚甲基－2－噻吩丙酸高药物负荷制粒,其制备方法,含有该化合物的组合物,以及应用该化合物阻断血管紧张素Ⅱ受体并治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。
文档编号A61K9/14GK1285739SQ98813140
公开日2001年2月28日 申请日期1998年11月17日 优先权日1997年11月17日
发明者G·M·温卡特斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司