用于增强健康的方法和组合物与流程
交叉引用
本申请要求2017年3月30日提交的序列号为62/479,091的美国临时专利申请、2017年5月15日提交的序列号为62/506,475的美国临时专利申请以及2018年2月20日提交的序列号为62/632,965的美国临时专利申请的优先权，上述临时专利申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
背景技术：
萜类化合物是当作为营养补充剂或膳食补充剂服用时对受试者可能具有有益效果的化合物。萜类化合物可对受试者的健康、身体健康和/或情绪健康带来益处。
萜类化合物可用于治疗或减轻诸如抗炎性病症、精神病和睡眠障碍等许多类别病症的症状。萜类降解化合物可在制备包含萜类化合物的组合物的过程中作为副产物形成。萜类降解化合物对受试者可能几乎没有益处、没有作用或具有有害作用。
技术实现要素：
在一个方面，本公开提供了一种单位剂量，其包含：(i)羧化大麻素和脱羧大麻素的混合物，以及(ii)一种或多种萜类化合物，其中脱羧大麻素与羧化大麻素的wt/wt比大于0.5，并且其中所述单位剂量基本上不含萜类降解化合物。在一些实施方案中，所述单位剂量包含至少5mg脱羧大麻素。在一些实施方案中，所述脱羧大麻素包含δ9四氢大麻酚。
在一些实施方案中，一种或多种萜类化合物选自：月桂烯、柠檬烯、芳樟醇、反式-罗勒烯、β-蒎烯、α-蒎烯、β-石竹烯、δ-3-蒈烯、反式-γ-红没药烯、反式-α-金合欢烯、β-葑醇、α-葎草烯和愈创木醇。在一些实施方案中，一种或多种萜类降解化合物选自：香叶醇、异丁酸香叶酯、对伞花烯、对伞花烃、对-薄荷-1,5,8-三烯、香芹酮、3-甲基-6-(1-甲基亚乙基)-2-环己烯-1-酮、3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-酮、优香芹酮、百里酚、对-薄荷-1(7),8-二烯-2-醇、紫苏子醇、莰烯、β-月桂烯、α-水芹烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、萜品油烯、4-羟基-2-甲基-2-环己烯酮、对伞花烯、邻伞花烃、3-蒈烯-2-酮、3-蒈烯-5-酮、3-蒈烯氧化物、3-蒈烯-2,5-二酮、反式-2-羟基-3-蒈烯-5-酮、百里酚、香芹酚、1,4-桉叶油醇、桉叶油素、3-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-庚烯醛和3,7-二甲基-6-氧代-2-辛烯醛。在一些实施方案中，所述单位剂量进一步包含痕量的酸。在一些实施方案中，所述单位剂量进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自：粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、调味剂、着色剂、添味剂、悬浮剂及其组合。在一些实施方案中，所述单位剂量被配制用于口服、局部、吸入、静脉内或肌肉内给药。在一些实施方案中，所述单位剂量为固体形式。在一些实施方案中，所述单位剂量为液体形式。在一些实施方案中，所述单位剂量是片剂、咀嚼片剂、胶囊、囊片、丸剂、颗粒剂、乳剂、凝胶、喷雾剂、包封在胶囊中的多个珠粒、粉剂、悬浮液、液体、半液体、半固体、溶液、糖浆或浆液。在一些实施方案中，所述单位剂量在约25℃的温度和约50％的相对湿度水平下在密封容器中放置6个月后保留至少80％的所述大麻素。在一些实施方案中，所述单位剂量被包装到选自管、广口瓶、盒子、小瓶、袋子、托盘、筒、瓶子、注射器和罐的容器中。在一些实施方案中，试剂盒包含本文公开的单位剂量和关于向有需要的受试者补充羧化大麻素和脱羧大麻素的混合物以及一种或多种萜类化合物的说明书。
在一个方面，本公开提供了用于制备δ9四氢大麻酚的试剂盒，其包含：(i)以有效地将至少50％的四氢大麻酚酸转化为δ9四氢大麻酚的量存在的酸，(ii)被配置为容纳包含所述酸和所述四氢大麻酚酸的反应混合物的反应容器，以及(iii)关于利用所述酸进行所述转化的说明书。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含四氢大麻酚酸。在一些实施方案中，所述酸是弱酸。在一些实施方案中，所述酸的pka为约3至约7。
在一些实施方案中，所述酸选自：乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸、抗坏血酸、酒石酸和草酸。
在一个方面，本公开提供了向有需要的受试者补充一种或多种大麻素和一种或多种萜类化合物的方法，该方法包括向该受试者施用单位剂量，该单位剂量包含：羧化大麻素和脱羧大麻素的混合物，以及一种或多种萜类化合物，其中脱羧大麻素与羧化大麻素的wt/wt比大于0.5，并且其中所述单位剂量基本上不含萜类降解化合物。在一些实施方案中，所述受试者具有选自下组的症状：疼痛、应激、恶心、呕吐、失眠、焦虑和食欲不振。在一些实施方案中，所述单位剂量通过口服、局部、吸入、静脉内或肌肉内施用。在一些实施方案中，所述单位剂量每天至少施用一次。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在将所述单位剂量施用于受试者之后监测该受试者的健康状态或状况。
在一个方面，本公开提供了向有需要的受试者补充一种或多种大麻素和一种或多种萜类化合物的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的单位剂量。在一些实施方案中，所述受试者具有选自下组的症状：疼痛、应激、恶心、呕吐、失眠、焦虑和食欲不振。在一些实施方案中，所述单位剂量通过口服、局部、吸入、静脉内或肌肉内施用。在一些实施方案中，所述单位剂量每天至少施用一次。单位剂量可以在外科手术之前、期间或之后(例如，在外科手术后1分钟、10分钟、20分钟或30分钟之内)静脉内施用于受试者。
在一个方面，本公开提供了产生脱羧大麻素的方法，其包括：(i)在有效地将大麻植物中存在的羧化大麻素转化为脱羧大麻素的条件下，使大麻植物或其部分与酸接触以形成反应混合物，(ii)将所述大麻植物或其部分与所述脱羧大麻素分离，从而产生所述脱羧大麻素。在一些实施方案中，所述脱羧大麻素包含δ9四氢大麻酚。在一些实施方案中，(ii)的反应混合物中脱羧大麻素与羧化大麻素的wt/wt比大于0.1。在一些实施方案中，所述条件是在低于300℃的温度下。在一些实施方案中，在将羧化大麻素转化成脱羧大麻素的过程中不施加外部加热。在一些实施方案中，所述酸是弱酸。在一些实施方案中，所述接触包括掺合、混合、搅拌或其组合。在一些实施方案中，所述分离选自：过滤、萃取、离心、增溶、浓缩、洗涤、电解、吸附、纯化、色谱法、分级分离、结晶及其组合。
在另一方面，本公开提供了一种混合物，其包含：(i)羧化大麻素和脱羧大麻素，(ii)一种或多种萜类化合物，和(iii)酸，其中脱羧大麻素与羧化大麻素的wt/wt比大于0.1，并且其中所述酸以有效地将至少一部分羧化大麻素转化为脱羧大麻素的量存在。在一些实施方案中，所述羧化大麻素包含四氢大麻酚酸。在一些实施方案中，所述混合物包含至少0.05mol的脱羧大麻素。在一些实施方案中，所述脱羧大麻素包含δ9四氢大麻酚。在一些实施方案中，δ9四氢大麻酚与四氢大麻酚酸的wt/wt比大于约0.1。在一些实施方案中，所述混合物基本上不含萜类降解化合物。在一些实施方案中，所述酸是有机酸。
在一个方面，本公开提供了包含本文公开的混合物的反应容器，其中该反应容器被配置为提供至少10g脱羧大麻素的产生。
在一个方面，本公开提供了用于生成脱羧大麻素制剂的方法，其包括：提供包含混合物的反应容器，其中该混合物包含：羧化大麻素和脱羧大麻素，一种或多种萜类化合物，和酸，其中脱羧大麻素与羧化大麻素的wt/wt比大于0.1，并且其中所述酸以有效地将至少一部分羧化大麻素转化为脱羧大麻素的量存在；以及混合所述混合物以产生所述脱羧大麻素制剂。在一些实施方案中，所述脱羧大麻素制剂包含至少5mg脱羧大麻素。在一些实施方案中，所述脱羧大麻素制剂包含δ9四氢大麻酚。在一些实施方案中，所述一种或多种萜类化合物选自：月桂烯、柠檬烯、芳樟醇、反式-罗勒烯、β-蒎烯、α-蒎烯、β-石竹烯、δ-3-蒈烯、反式-γ-红没药烯、反式-α-金合欢烯、β-葑醇、α-葎草烯和愈创木醇。在一些实施方案中，所述酸是弱酸。在一些实施方案中，所述酸的pka为约3至约7。在一些实施方案中，所述酸选自：乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸、抗坏血酸、酒石酸和草酸。
在一个方面，本公开提供了一种单位剂量，其包含：羧化大麻素和脱羧大麻素的混合物，以及一种或多种萜类化合物，其中脱羧大麻素与羧化大麻素的wt/wt比大于0.5，其中所述单位剂量基本上不含萜类降解化合物，并且其中所述单位剂量基本上不含酸。在一些实施方案中，所述酸是弱酸。在一些实施方案中，所述酸的pka为约3至约7。在一些实施方案中，所述酸选自：乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸、抗坏血酸、酒石酸和草酸。
基于仅显示并描述本公开的说明性实施方案的以下详细描述，本公开的其它方面和优点对本领域技术人员而言将变得显而易见。应当认识到，本公开能够具有其它不同的实施方案，并且能够在各个明显的方面对其若干细节进行修改，所有这些均未脱离本公开内容。因此，附图和说明书在本质上应被视为说明性的，而非限制性的。
援引并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考对利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的以下详细描述和附图(本文中也称为“图”和“fig.”)，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，附图中：
图1示出了被编程或以其它方式配置用于实现本文提供的方法的计算机控制系统。
具体实施方式
虽然本文已显示并描述了本发明的多个实施方案，但是对本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅作为实例来提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下可以想到众多变化、改变和替代。应当理解，可以采用本文中描述的本发明实施方案的各种替代方案。
如本文所用的，术语“约”通常是指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差范围内，其可以部分依赖于该值是如何测量或确定的。例如，“约”可指在1个或大于1个标准偏差之内。或者，“约”可指给定值的多达20％、多达10％、多达5％或多达1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，该术语可意指在数值的数量级内，在5倍以内，以及在2倍以内。
如本文所用的，术语“受试者”通常是指动物。受试者可以患有或疑似患有疾病或小病。受试者可以是哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包括人和动物，如小鼠、猴、狗和猫，包括转基因和非转基因小鼠。本文所述方法可用于人类治疗(临床前)和兽医应用两者。该受试者可以是哺乳动物。该受试者可以是人。其它哺乳动物包括但不限于猿、黑猩猩、猩猩、猴；驯养动物(宠物)，如狗、猫、豚鼠、仓鼠、小鼠、大鼠、兔和雪貂；驯养家畜，如牛、水牛、野牛、马、驴、猪、绵羊和山羊；或通常在动物园中见到的野生动物，如熊、狮、虎、豹、象、河马、犀牛、长颈鹿、羚羊、树懒、瞪羚、斑马、角马、草原犬鼠、无尾熊、袋鼠、熊猫、大熊猫、鬣狗、海豹、海狮和海象。
如本文所用的，术语“施用”通常是指通过给药途径向受试者提供组合物，该途径包括但不限于静脉内、动脉内、口服、肠胃外、颊部、局部、经皮、直肠、肌肉内、皮下、骨内、经粘膜或腹膜内给药途径。可以通过诸如阴道或肛门栓剂的栓剂来施用组合物。可以使用口服给药途径。单位剂量可以通过吸入施用。
如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”通常是指本文所述化合物的量，该量足以实现预期的、预定的或规定的应用，包括但不限于疾病或病况治疗。治疗有效量可根据应用(例如，体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重和年龄、病情的严重程度和给药方式)而不同。该术语也可适用于在靶细胞中诱导特定反应如减少增殖或下调靶蛋白活性的剂量。具体剂量可根据所选的特定化合物、要遵循的给药方案、其是否与其它化合物联合施用、给药时机、其所施用的组织和携带它的物理递送系统而不同。
如本文所用的，术语“分离的”通常是指不含至少一些其它组分的物质制品，所述其它组分也可以存在于该物质或类似物质天然存在或最初从其获得的地方。因此，例如，分离的物质可通过使用纯化技术从来源混合物中富集该物质来制备。富集可基于绝对量来测量，例如每单位体积溶液的重量，或者其可相对于来源混合物中存在的第二、潜在干扰性物质来测量。可以使用逐渐增加的富集。物质还可以通过人工组装过程(如通过化学合成)以分离的状态提供。
如本文使用的，术语“基本上不含”通常是指具有少于约25％(例如，以重量计)、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于0.1％乃至更少的指定组分的组合物。这样的组合物可能不具有可检测量的这类指定组分。例如，基本上不含弱酸(例如，pka至多约为10的酸)的组合物可具有少于约1％的该弱酸。百分比可以被确定为占总组合物的百分比或占组合物的子集的百分比。例如，基本上不含弱酸的组合物可具有少于1％的该弱酸，其作为占总组合物的百分比或作为占该组合物中的该酸的百分比。百分比可以是质量、摩尔或体积百分比。这样的组分的存在或浓度可以通过诸如色谱法或核磁共振等光谱法确定。
如本文所用的，术语“协同的”通常是指这样的效应，其使得组合物的组合的一种或多种效应大于单独的每种组分的一种或多种效应，或者其可以大于单独的每种组分的一种或多种效应之和。协同效应可以比单独使用其中一种组分时对受试者的效应或当每种组分分别施用时的叠加效应高大于约10％、20％、30％、50％、75％、100％、110％、120％、150％、200％、250％、350％或500％或更多。该效应可以是本文描述的任何可测量的效应。
如本文所用的，术语“大麻植物”通常是指属于大麻科(cannabaceae)的开花植物属的一部分的植物，并且可以包括三个种或亚种：sativa、indica和ruderalis。大麻植物可以包含许多不同的部分，包括节、植物茎、扇叶和花。大麻植物的花可以是雄花或雌花。雌花可以包含花、雌蕊、花柱(cola)、毛状体和花萼。
如本文所用的，术语“大麻素”通常是指已经在大麻植物中分离或鉴定的大麻素化合物。大麻素化合物可作用于细胞中的大麻素受体。大麻素可改变生理过程，包括改变大脑中的神经递质释放、食欲、痛觉、情绪和记忆力。大麻素化合物可具有c21萜烯酚(terpenophenolic)核心。
如本文所用的，术语“羧化大麻素”通常是指已经在大麻植物中分离或鉴定并具有羧酸部分(即-cooh)的化合物。羧化大麻素可以是四氢大麻酚酸。
如本文所用的，术语“脱羧大麻素”通常是指先前具有羧酸部分(例如羧化大麻素)但经历化学反应从而不再具有羧酸部分的大麻素化合物。脱羧大麻素可以是天然化合物，并且可以存在于大麻植物中。脱羧大麻素可以合成或通过合成方法产生。脱羧大麻素可以是δ9四氢大麻酚。
如本文所用的，术语“萜类化合物”通常是指由异戊二烯单元组成的有机化合物，其中每个异戊二烯单元具有式c5h8。这些异戊二烯单元可以通过共价键连接。萜类化合物可具有式(c5h8)n，其中n为1或更大的整数，如2、3、4、5或更大。萜类化合物可以是单萜类(c10骨架)、倍半萜类(c15骨架)、双萜类(c20骨架)或三萜类(c30骨架)。萜类化合物可能对受试者具有有益效果，并且可以用作膳食补充剂或营养补充剂。
如本文所用的，术语“萜类降解产物”通常是指作为对萜类化合物进行的反应的产物的有机化合物。萜类化合物可降解成多个片段，其中每个片段可被视为萜类降解产物。萜类降解产物可在诸如加热、燃烧或熏制萜类化合物或包含萜类化合物的组合物等反应期间形成。可以通过施加至少约50℃、75℃、100℃、200℃、300℃、400℃、500℃、600℃、700℃、800℃、900℃、1000℃或更高的热量来形成萜类降解产物。萜类降解产物可能不具有作为其来源的萜类化合物的有益性质。
大麻素化合物可分为十个亚类。大麻素化合物的亚类包括大麻萜酚类、大麻环萜酚类、大麻二酚类、δ-9-四氢大麻酚类、δ-8-四氢大麻酚类、大麻环酚类、cannabielsoin类、大麻酚和大麻二醇(cannabinodiol)类、大麻三酚(cannabitriol)类和混杂大麻素类。
大麻萜酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括大麻萜酚酸(cbga)、大麻萜酚酸单甲醚(cbgam)、大麻萜酚(cbg)、大麻萜酚单甲醚(cbgm)、次大麻萜酚酸(cannabigerovarinicacid)(cbgva)和次大麻萜酚(cannabigerovarin)(cbgv)。
大麻环萜酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括大麻环萜酚酸(cbca)、大麻环萜酚(cbc)、次大麻环萜酚酸(cannabichromevarinicacid)(cbcva)和次大麻环萜酚(cannabichromevarin)(cbcv)。
大麻二酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括大麻二酚酸(cbda)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚单甲醚(cbdm)、大麻二酚-c4(cbd-c4)、次大麻二酚酸(cannabidivarinicacid)(cbdva)、次大麻二酚(cannabidivarin)(cbdv)和cannabidiorcol(cbd-c1)。
δ-9-四氢大麻酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括δ-9-四氢大麻酚酸a(thca-a)、δ-9-四氢大麻酚酸b(thca-b)、δ-9-四氢大麻酚(thc)、δ-9-四氢大麻酚酸-c4(thca-c4)、δ-9-四氢大麻酚-c4(thc-c4)、δ-9-次四氢大麻酚酸(dena-9-tetrahydrocannabivarinicacid)(thcva)、δ-9-次四氢大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabivarin)(thcv)、δ-9-tetrahydrocannabiorcolicacid(thca-c1)、δ-9-tetrahydrocannabiorcol(thc-c1)和δ-7-顺式-异次四氢大麻酚。
δ-8-四氢大麻酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括δ-8-四氢大麻酚酸(δ8-thca)和δ-8-四氢大麻酚(δ8-thc)。
大麻环酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括大麻环酚酸(cbla)、大麻环酚(cbl)和次大麻环酚(cannabicyclovarin)(cblv)。
cannabielsoin类的大麻素化合物的非限制性实例包括cannabielsoicacida(cbea-a)、cannabielsoicacidb(cbea-b)和cannabielsoin(cbe)。
大麻酚和大麻二醇类的大麻素化合物的非限制性实例包括大麻酚酸(cbna)、大麻酚(cbn)、大麻酚甲醚(cbnm)、大麻酚-c4(cbn-c4)、次大麻酚(cannabivarin)(cbv)、大麻酚-c2(cbn-c2)、cannabiorcol(cbn-c1)、大麻二醇(cbnd)和次大麻二醇(cannabinodivarin)(cbvd)。
大麻三酚类的大麻素化合物的非限制性实例包括大麻三酚(cbt)、10-乙氧基-9-羟基-δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-δ-6a-四氢大麻酚、次大麻三酚(cannabitriolvarin)(cbtv)和乙氧基-次大麻三酚(ethoxy-cannabitriolvarin)(cbtve)。
混杂大麻素类的大麻素化合物的非限制性实例包括dehydrocannabifuran(dcbf)、cannabifuran(cbf)、cannabichromanon(cbcn)、cannabicitran(cbt)、10-氧代-δ-6a-四氢大麻酚(othc)、δ-9-顺式-四氢大麻酚(cis-thc)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2h-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(oh-iso-hhcv)、cannabiripsol(cbr)和三羟基-δ-9-四氢大麻酚(trioh-thc)。
已经从大麻植物的精油中分离出的萜类化合物可包括月桂烯、柠檬烯、芳樟醇、反式-罗勒烯、β-蒎烯、α-蒎烯、β-石竹烯、δ-3-蒈烯、反式-γ-红没药烯、反式-α-金合欢烯、β-葑醇、β-水芹烯、α-葎草烯(α-石竹烯)、愈创木醇、α-愈创木烯、α-桉叶醇、萜品油烯、α-芹子烯、α-松油醇、葑酮、莰烯、顺式-桧烯水合物、顺式-罗勒烯、β-桉叶醇、β-芹子烯、α-反式-香柠檬烯、γ-桉叶醇、冰片、顺式-β-金合欢烯、γ-姜黄烯、顺式-γ-红没药烯、α-侧柏烯、表-α-红没药醇、齿小蠹二烯醇、α-衣兰烯、β-榄香烯、α-顺式-香柠檬烯、γ-摩勒烯、α-杜松烯、α-长叶蒎烯和石竹烯氧化物。
已经从大麻植物中分离出含氮化合物。已经从大麻中分离出的亚精胺型生物碱可包括cannabisativine和脱水大麻碱(anhydrocannabisativine)。已经从大麻植物中分离出的其它含氮化合物包括但不限于n-反式-阿魏酰醇酪胺、n-对香豆酰酪胺、n-反式-咖啡酰酪胺、克罗酰胺、大麻酰胺-a、大麻酰胺-b、大麻酰胺-c和大麻酰胺-d。
黄酮类化合物是可以作为植物或真菌次级代谢物的化合物。通常，黄酮类化合物具有c15骨架。已经在大麻植物中鉴定出黄酮类化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈酚、槲皮素、荭草苷、牡荆素、cannflavina和cannflavinb。
已经从大麻植物中分离出的其它化合物包括不饱和脂肪酸和非大麻素的酚类，包括但不限于亚油酸、α-亚麻酸、油酸、cannabispiran、isocannabispiran、cannabistilbene-i、cannabistilbene-ii、cannithrene-1和cannithrene-2。
组合物
本公开提供了组合物的单位剂量，其可以包含羧化大麻素和脱羧大麻素的混合物以及一种或多种萜类化合物。该组合物可以包含脱羧大麻素(例如δ9四氢大麻酚)和羧化大麻素(例如四氢大麻酚酸)。
所述组合物中脱羧大麻素与羧化大麻素之比可以是至少约0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.5:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1或更高。脱羧大麻素与羧化大麻素之比也可以被描述为至少约0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更高的单一值。在本公开的组合物或单位剂量中脱羧大麻素与羧化大麻素之比可以不同于直接从天然来源分离的产物的比例。例如，当从天然来源如大麻植物中分离时，脱羧大麻素(例如δ9四氢大麻酚)与羧化大麻素(例如四氢大麻酚酸)之比可以是0.05:1。在进行本文所述的方法后，脱羧大麻素(例如δ9四氢大麻酚)与羧化大麻素(例如四氢大麻酚酸)之比可以是1:1、2:1、5:1或更高。
本文所述的任何组分，包括δ9四氢大麻酚，可以在组合物中以游离形式、分离形式、从天然来源纯化和/或从合成来源纯化或制备的形式使用。天然来源可以是动物来源或植物来源。该组分可以纯到至少约95％、97％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或99.999％。
本公开的剂量——其可以是单位剂量，可包含多于约1毫克(mg)、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的大麻素化合物。本公开的组合物的剂量——其可以是单位剂量，可包含约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg大麻素化合物。本公开的组合物的剂量——其可以是单位剂量，可包含少于约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的大麻素化合物。
δ9四氢大麻酚的单位剂量可以是至少约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg。δ9四氢大麻酚的单位剂量可以是约1mg至约20mg、3mg至约15mg、5mg至约10mg。δ9四氢大麻酚的剂量可包含至少约0.001摩尔(mol)、0.005mol、0.01mol、0.015mol、0.02mol、0.03mol、0.04mol、0.05mol、0.06mol、0.07mol、0.08mol、0.09mol、0.1mol、0.2mol、0.3mol、0.4mol、0.5mol或更多的δ9四氢大麻酚。
单位剂量可包含至少约10毫克(mg)、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的四氢大麻酚酸。
单位剂量可包含至少约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的萜类化合物。
单位剂量可基本上不含萜类降解化合物。单位剂量可包含少于约1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的萜类降解化合物。单位剂量可包含少于约1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的多种萜类降解化合物。单位剂量可包含少于约10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％或0.01％(重量)的萜类降解化合物。单位剂量可包含少于约10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％或0.01％(体积)的萜类降解化合物。单位剂量可包含至多约1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的萜类降解化合物。
单位剂量可基本上不含酸，其中该酸可用来将羧化大麻素转化为脱羧大麻素。单位剂量可包含少于约1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的酸。单位剂量可包含少于约1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的多种酸。单位剂量可包含少于约10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％或0.01％(重量)的酸。单位剂量可包含少于约10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％或0.01％(体积)的酸。单位剂量可包含至多约1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的酸。
在给定的一段时间之后，本公开的组合物的单位剂量可导致组合物中化合物的血液浓度、血浆浓度或血液含量达到一定量。组合物的单位剂量可导致可以从血液样品、血浆样品、尿液样品、唾液拭子、受试者的呼气或其它体液样品中测量的血液含量。
大麻素的单位剂量可导致大麻素的血液浓度为至少约0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500纳克/毫升(ng/ml)或更高。或者，大麻素的单位剂量可导致大麻素的血液浓度为至多约500、400、300、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0.5ng/ml。大麻素的单位剂量可导致大麻素的血液浓度约为至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100ng/ml或更高。大麻素的单位剂量可导致大麻素的血液浓度为10至200ng/ml、50至190ng/ml或90至170ng/ml。
大麻素的日剂量可导致大麻素的血液浓度为至少约0.5ng/ml、0.75ng/ml、1ng/ml、1.25ng/ml、1.5ng/ml、1.75ng/ml、2ng/ml、2.5ng/ml、3ng/ml、4ng/ml、5ng/ml、10ng/ml、20ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml、160ng/ml、170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、500ng/ml或更高。大麻素的单位剂量可导致大麻素的血液浓度为10至200ng/ml、50至190ng/ml或90至170ng/ml。
大麻素的血液水平可在首次大麻素给药后大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20分钟达到峰值。大麻素的血液水平可在最后一次大麻素给药后大约1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时或36小时内保持可检测到。
本公开的组合物可以在联合疗法中使用。联合疗法可以通过联合治疗方案来施用。联合治疗方案可以包括这样的治疗方案：其中在用第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用本文所述化合物或其药学上可接受的盐，并且可以持续到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗终止后的任何时间。在治疗期间，联合使用的第二药剂可以与第一药剂同时或在不同时间和/或以逐渐缩短或逐渐增大的间隔施用。
本公开的组合物可以包含两种或更多种化合物。组合物可以包含两种或更多种本公开的化合物。
本公开的组合物可以与阿片样物质联合使用。在向受试者施用后，阿片样物质可以作用于阿片样物质受体。本公开的组合物与阿片样物质的组合可以对受试者具有协同作用。与化合物或组合物作为单一药剂施用时相比，联合疗法可带来更少的副作用，并减轻所观察到的副作用的严重程度。
本公开的组合物可以与化疗剂(例如，紫杉醇、多西他赛、多柔比星、硼替佐米、吉西他滨或顺铂)或化学治疗联合使用。化疗剂或治疗可以是放射疗法、激素疗法、靶向疗法或细胞毒剂。当与化学治疗联合使用时，该组合物和化学治疗可表现出协同作用。
可以配制联合组合物，以在组合物的两种或更多种化合物之间达到给定的、期望的或预定的摩尔比或质量比。可以调节摩尔比来适应联合组合物的一种或多种组分的生物利用度、摄取和代谢加工。例如，如果一种组分的生物利用度低，那么可以相对于联合组合物中的其它组分增加该组分的摩尔量。循环摩尔比或质量比可以在施用后约0.1、0.5、0.75、1、3、5或10、12、24或48小时内达到。循环摩尔比或质量比可维持大约或大于约0.1、1、2、5、10、12、18、24、36、48、72或96小时的一段时间。
给药形式
本文所述的组合物可被配制成多种不同的剂型。其可以是口服剂型。该组合物可以口服使用，例如以片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、乳剂、凝胶、包封在胶囊中的多个珠粒、粉剂、悬浮液、液体、半液体、半固体、糖浆、浆液、可咀嚼形式、囊片、软明胶胶囊、锭剂或溶液的形式使用。或者，组合物可被配制用于吸入或用于静脉内递送。该组合物也可以被配制成喷鼻剂或当为溶液形式时用于注射。或者，该组合物可以是适于口服的液体组合物。
组合物也可以被配制到固体或半固体支持物上。该组合物可被配制在聚合材料(例如，聚硅氧烷)之上或之中，并且可以作为可注射聚合材料(例如，聚硅氧烷)用来防止在外伤或手术期间失血。该聚合材料可以是生物聚合物。该生物聚合物可以在一段时间内可生物降解或可吸收到受试者体内。
聚合材料可以促进伤口修复，帮助减轻受试者感知的疼痛，表现出抗微生物性质，例如减慢微生物的生长，或促进伤口内或周围或受试者整体的总体稳态平衡。聚合材料可以减少对伤口区域或伤口周围区域或受试者整体的冲击、创伤或氧化应激。聚合材料也可以用作用于递送治疗材料的媒介物。在一些情况下，可以将本公开的组合物和第二治疗材料配制到在外科手术或创伤之前、期间或之后使用的聚合材料上。
可以将组合物配制成供外科手术期间和之后使用，例如配制到医疗装置上。该医疗装置可以是缝合线、柱塞、线、植入物或假体。可以将组合物配制到可生物降解或可吸收并且可以在至少约1天、2天、3天、7天、1个月、2个月或更长时间后在体内降解的材料上。或者，该医疗装置(例如缝合线或柱塞)可以是不可生物降解的或不可吸收的。所述组合物可以促进组合物中的化合物的缓慢释放，这可能是期望的。可以将组合物配制到在手术期间植入受试者中的医疗装置上，并且其可以在1、4、6、8、12、16、20、24、36、48小时或更长的一段时间内释放一种或多种组分。
本文所述的组合物可用来增强植入或假体操作程序的成功或结果。例如，可以在植入程序之前、期间或之后施用组合物。植入物可用来替代缺失的生物结构、支持受损的结构或增强现有结构。在一些实施方案中，植入物可以是皮下的。在一些实施方案中，植入物可以是透皮的。植入物可包括，例如，心血管植入物、整形外科植入物、避孕植入物、美容植入物、假肢和眼用植入物。在一些情况下，植入物可以是神经束带，并且可以植入到头腔中，并且可以在大脑中或附近。在一些情况下，本文所述的组合物可提供神经可塑性的益处，并且可积极地改变大脑随时间变化的能力。配制用于吸入的组合物可以包装在吸入器或雾化器中。吸入器可以设计成每次吸入分配0.25、0.5或1个单位剂量。吸入器可以具有容纳配制用于吸入的本发明组合物的筒罐，允许在每次致动时分配计量量的制剂的计量阀，和允许操作该装置并将本发明组合物引导至受试者肺内的致动器或衔口。配制的组合物可以包含液化气体推进剂和可能的稳定赋形剂。该致动器可以具有连接至筒罐的配合排出喷嘴和用来防止污染致动器的防尘帽。一经致动，本发明组合物就可以挥发，这导致形成本发明组合物的小液滴。该小液滴可以快速蒸发，从而产生微米大小的颗粒，该颗粒随后可被受试者吸入。
适于口服给药的本公开的组合物可以呈现为离散的剂型，如胶囊、扁囊剂或片剂，或液体或气雾喷雾剂(其各自含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分)，溶液，或水性或非水性液体中的悬浮液，水包油乳剂或油包水液体乳剂，包括液体剂型(例如，悬浮液或浆液)，以及口服固体剂型(例如，片剂或散装粉剂)。口服剂型可以配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、亲脂性和亲水性悬浮液、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液，以供待治疗的个体、患者或受试者口服摄入。这样的剂型可以通过任何配制方法来制备。例如，活性成分可以与构成一种或多种必要成分的载体联合。适于口服给药的胶囊包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及(在一些情况下)稳定剂混合的活性成分。用于口服使用的组合物可以如下获得：混合包含固体赋形剂的组合物，在一些情况下研磨所得到的混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。赋形剂可以是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。制备的组合物可以如下制备：均匀地且紧密地将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者混合，然后，如果必要的话，将产物成形为所需的呈现形式。例如，可以通过压缩或模塑，在一些情况下采用一种或多种辅助成分来制备片剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒(在一些情况下与赋形剂诸如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合)来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。
可引入本文公开的制剂以供口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和调味的乳剂，该乳剂含有食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药用媒介物。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成的天然树胶，如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于口服的液体制品可采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以呈现为干产品，以供在使用前用水或其它合适的媒介物进行重建。这类液体制品可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(例如，杏仁油、油酯或乙醇)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)以及人造或天然颜料和/或甜味剂来制备。
本公开进一步包括含有活性成分的无水组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，可以加水(例如5％)来模拟长期储存，以便确定诸如保质期或制剂随时间的稳定性等特性。本公开的无水组合物和剂型可以使用无水或低含水成分在低水分或低湿度条件下制备。如果预期到在制造、包装和/或储存过程中会与水分和/或潮湿大量接触，那么可将含有乳糖的本公开的组合物和剂型制成无水的。可以制备并储存无水组合物，使其无水性质得以保持。因此，无水组合物可以使用防止暴露于水的材料来包装，使得它们可以包含在合适的处方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密封的箔、塑料、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
本文所述的成分可以按照常规药物配制技术在紧密掺合物中与药物载体进行组合。取决于施用所需的制品形式，载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，药用介质可以用作载体，例如在口服液体制品(如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂情况下的水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂；或者在口服固体制品的情况下可以使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等载体，使用或不使用乳糖。例如，对于固体口服制品，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要的话，片剂可以通过标准水性或非水性技术进行包衣。
可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。
适用于剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素，以及它们的混合物。
可用来形成本公开的组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，或它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶或其混合物。可以加入润滑剂，例如以少于组合物的约1重量％的量加入。
润滑剂还可与组织屏障一起使用，该组织屏障包括但不限于多糖、多聚糖(polyglycans)、seprafilm、interceed和透明质酸。
崩解剂可在本公开的组合物中使用，以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能会产生在瓶中可能崩解的片剂。太少可能不足以导致崩解的发生，因此可能会改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不能太少也不能太多从而不会有害地改变活性成分释放的足量的崩解剂，以形成本文所公开的化合物的剂型。崩解剂的用量可以根据制剂类型和给药方式而变化，并且本领域普通技术人员可以容易地确定。可以在药物组合物中使用约0.5重量％至约15重量％的崩解剂，或约1重量％至约5重量％的崩解剂。可用来形成本公开的组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
用于本文所公开的组合物和剂型的合适的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
在一些情况下，水性悬浮液和/或酏剂对于口服给药可能是理想的。在这类情况下，其中的活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料以及(如果需要的话)乳化剂和/或悬浮剂，连同诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其各种组合的稀释剂一起组合。
片剂可以是未包衣的，或包衣的，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长时期内的持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在一个实施方案中，所述组合物可包含增溶剂，以确保本公开的化合物的良好溶解和/或溶出，并使本公开的化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物，例如用于注射的组合物，可能特别重要。也可添加增溶剂，以增加亲水性药物和/或其它组分如表面活性剂的溶解度，或者将组合物维持为稳定或均匀的溶液或分散体。
所述组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂或药学上可接受的赋形剂。这类添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂(viscomodulators)、张度调节剂(tonicifiers)、调味剂、着色剂、添味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。赋形剂的实例的非穷举列表包括甘油单酯、硬脂酸镁、改性食用淀粉、明胶、微晶纤维素、甘油、硬脂酸、二氧化硅、黄蜂蜡、卵磷脂、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物可以与另一种或多种活性成分一起配制或施用。在一些情况下，大麻素组合物可以与致幻化合物一起施用以增强治疗效果。治疗效果的增强可以通过优化内源性大麻素系统、神经可塑性、神经修剪、抗精神病作用、焦虑作用、增强的神经发生或其组合来实现。
在一些情况下，本文所述的大麻素组合物可以与诸如3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(mdma)、裸盖菇素、麦角酸二乙基酰胺(lsd)等致幻化合物联合使用。在一些情况下，大麻素组合物可以与迷幻剂辅助的治疗程序联合使用，并且可以帮助提高整体功效。
本文所述的组合物也可以被配制成延长释放、缓慢释放、持续释放或定时释放，以使得一种或多种组分随时间而释放。本公开的组合物可具有至少约1分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更长时间的半衰期。延迟释放可通过将所述一种或多种组分配制在多种材料的基质中或通过微囊化(例如，在具有预定降解速率的材料中或在孔径允许可控释放的带孔材料中的微囊化)来实现。该组合物可以配制为经1、4、6、8、12、16、20、24、36或48小时的时间段释放一种或多种组分。所述一种或多种组分的释放可以以恒定的或变化的速率进行。
本文所述的组合物可被配制成基质颗粒剂(matrixpellet)，其中本发明组合物的颗粒包埋在水不溶性塑料的基质中，并且被含有嵌入的乳糖颗粒的水不溶性塑料的膜包裹，产生并维持本发明组合物在目标治疗范围内的血浆水平。组合物可被配制成持续或控制释放胶囊或片剂。持续或控制释放片剂可通过以下方式形成：向主要由本发明组合物组成的核心颗粒上涂覆一层由疏水性材料和塑料赋形剂组成并且在一些情况下含有肠溶聚合物材料的包衣膜，以形成包衣颗粒，然后将包衣颗粒与崩解赋形剂一起压缩。这样的持续或控制释放胶囊或片剂可以在给定的时间段内以基本上持续或控制的方式释放组合物，例如在至少0.1小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、24小时或更长时间内以基本上恒定的释放速率释放。这样的持续或控制释放胶囊或片剂可允许至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多的组合物在至少0.1小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、24小时或更长的时间段内释放。
使用本文提供的控制释放剂型时，一种或多种辅因子在其剂型中的释放速率可以比在组分量相同的立即释放制剂中所观察到的速率更慢。生物样品的改变速率可以被测量为从施用直到最大浓度的规定时间段上的浓度变化，对于控制释放制剂，其小于立即释放制剂速率的约80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。浓度随时间的改变速率可以小于立即释放制剂速率的约80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。
可以通过以相对成比例的方式增加达到最大浓度的时间来降低浓度随时间的改变速率。例如，达到最大浓度的时间增加2倍可使浓度改变速率降低约2倍。因此，可以提供一种或多种辅因子，从而使其以显著低于立即释放剂型的速率达到其最大浓度。可以配制本公开的组合物，以提供24小时、16小时、8小时、4小时、2小时或至少1小时的最大浓度的改变。浓度改变速率的相关降低可以是约0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8倍。这可以通过在这样施用后1小时内向循环系统释放少于约30％、50％、75％、90％或95％的所述一种或多种辅因子来实现。
控制释放制剂可以表现出这样的血浆浓度曲线：其初始(例如，从施用后2小时至施用后4小时)斜率小于含相同剂量的相同辅因子的立即释放制剂的75％、50％、40％、30％、20％或10％。
在最初1、2、4、6、8、10或12小时，溶出研究中测定的辅因子释放速率可以小于含相同辅因子的立即释放制剂的速率的约80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。
本文提供的控制释放制剂可采用多种形式。该制剂可以是口服剂型，包括液体剂型(例如，悬浮液或浆液)和口服固体剂型(例如，片剂或散装粉剂)，例如但不限于本文描述的那些剂型。
片剂或丸剂也可以被包衣或以其它方式复合，以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者是在前者之上的包被的形式。这两种组分可被肠溶层隔开，肠溶层在胃中能够抵抗崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括大量的聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。包含多种辅因子的制剂可以具有以不同速率或在不同时间释放的不同辅因子。例如，可以存在夹杂有肠溶层的额外的辅因子层。
所述组合物可被配制成食物组合物。例如，该组合物可以是饮料或其它液体、固体食品、半固体食品，其含有或不含食物载体。例如，该组合物可以包括补充有任何本文所述组合物的红茶。该组合物可以是补充有任何本文所述组合物的乳制品。该组合物可被配制成食物组合物。例如，该组合物可以包含饮料、固体食品、半固体食品或食物载体。
可以使用液体食物载体，例如以饮料的形式，如补充性果汁、咖啡、茶、汽水和加味水。例如，该饮料可以包含制剂以及液体组分，如各种除臭剂或存在于常规饮料中的天然碳水化合物。天然碳水化合物的实例包括但不限于：单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，如麦芽糖和蔗糖；传统糖，如糊精和环糊精；以及糖醇，如木糖醇和赤藓糖醇。也可以使用天然除臭剂如非洲甜果素(taumatin)、甜叶菊提取物、莱包迪苷a(levaudiosidea)、甘草皂苷，和合成除臭剂如糖精和阿斯巴甜(aspartame)。也可以使用诸如调味剂、着色剂等试剂。例如，也可以使用果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体粘合剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇或碳化剂。也可以在制备包含本文讨论的制剂的食品或饮料中使用水果和蔬菜。
或者，所述组合物可以是补充有任何本文所述组合物的小吃棒(snackbar)。例如，该小吃棒可以是巧克力棒、燕麦(granola)棒或什锦杂果(trailmix)棒。在另一个实施方案中，本发明的膳食补充剂或食物组合物被配制成具有合适的和期望的口感、质地和粘度以供消费。任何合适的食物载体可以在本发明的食物组合物中使用。本公开的食物载体包括几乎任何食品。这类食物载体的实例包括但不限于食物棒(燕麦棒、蛋白棒、糖果棒等)、谷物制品(燕麦片、早餐麦片、燕麦等)、烘焙食品(面包、甜甜圈、饼干、百吉饼、糕点、蛋糕等)、饮料(基于牛奶的饮料、运动饮料、果汁、酒精饮料、瓶装水)、面食、谷物(大米、玉米、燕麦、黑麦、小麦、面粉等)、蛋制品、零食(糖果、薯片、口香糖、巧克力等)、肉类、水果和蔬菜。在一个实施方案中，本文所采用的食物载体可掩盖不良味道(例如苦味)。当需要时，本文所提出的食物组合物比任何本文所述组分表现出更理想的质地和香味。例如，根据本公开内容可以使用液体食物载体来获得饮料形式的本发明食物组合物，如补充性果汁、咖啡、茶。根据本公开内容可以使用固体食物载体来获得代餐形式的本发明食物组合物，如补充性小吃棒、面食、面包。或者，根据本公开内容可以使用半固体食物载体来获得口香糖或咀嚼糖果或零食形式的本发明食物组合物。
方法
在一些实施方案中，本公开提供了将羧化大麻素转化为脱羧大麻素的方法。这种转化可以包括从羧化大麻素中除去羧酸基团。
在一些实施方案中，本公开提供了向有需要的受试者补充大麻素化合物和萜类化合物的方法，其包括施用本文所述组合物的单位剂量。
将羧化大麻素转化为脱羧大麻素的方法可以是化学反应。化学反应条件可以包括催化剂，如酸，以促进羧化大麻素向脱羧大麻素的转化。所使用的酸可以是弱酸。该酸的pka可以是至多约10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0、-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10或更低。该酸的pka可以是至少约-10、-9、-8、-7、-6、-5、-4、-3、-2、-1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或更高。该酸的pka可以是约-10至约10、约-7至约7、约-3至约7、约-1至约7、约3至约7，或约4至约6，或约5至7。在一些实施方案中，该酸的pka至多为约20、15、10或5。在一些实施方案中，该酸的pka至少为约-10、-5、0、5或更高。该酸可以是弱酸。该酸可以是强酸。该酸可以是有机酸。该酸可包含羧酸部分。该酸的分子量可以小于约500道尔顿、400道尔顿、300道尔顿、200道尔顿、100道尔顿、90道尔顿、80道尔顿、70道尔顿、60道尔顿、50道尔顿、40道尔顿或更小。
可以选择用来将羧化大麻素(例如四氢大麻酚酸)转化为脱羧大麻素(例如δ9四氢大麻酚)的酸的量，以使该酸具有催化性(即，催化羧化大麻素向脱羧大麻素的转化)。酸量可以是至少约0.01克(g)、0.1g、0.5g、1g、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多。
可用来将羧化大麻素转化为脱羧大麻素的酸可包括选自下组的一个或多个成员：乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸、丁酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、鞣酸和草酸。酸可以是食用酸。该酸可以是天然存在的，并且可以从天然来源中分离，或者可以合成产生。取决于所使用的酸，可以将酸稀释(例如用水)，以提供其pka可以适合于将羧化大麻素转化为脱羧大麻素的酸性溶液。
所述转化可以在实验室、生产设施、家中或医生诊室中进行，并且可以由技术人员、医生或本文所述试剂盒的购买者或使用者来进行。
羧化大麻素向脱羧大麻素的转化可以在至多500℃、400℃、300℃、200℃、100℃、75℃、50℃、40℃或30℃的温度条件下进行。该转化可能不需要外部热源或额外的加热来进行羧化大麻素向脱羧大麻素的反应。
通过使羧化大麻素与酸接触，可以将羧化大麻素转化为脱羧大麻素。这可以通过掺合、混合、搅拌或其任何组合来进行。该转化可以在诸如碗、圆底烧瓶、反应器、间歇反应器、活塞流反应器、催化反应器、半间歇反应器或家用容器等反应容器中进行。该反应容器可被配置为容纳反应混合物。该反应混合物可包含酸和大麻植物的一部分。大麻植物的一部分可含有四氢大麻酚酸。
反应容器可容纳至少约1克(g)、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多的起始材料。起始材料可以是大麻植物的一部分。该大麻植物可含有羧化大麻素。大麻植物的一部分可含有至少约1g、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多的四氢大麻酚酸。反应容器可容纳至少约1毫升(ml)、2ml、5ml、10ml、20ml、30ml、40ml、50ml、60ml、70ml、80ml、90ml、100ml、1升(l)、2l、5l、10l、50l、100l、1000l或更多的体积。反应容器可被配置为提供至少约1克(g)、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多脱羧大麻素化合物的产生。
反应完成后或接近完成时，可以对反应混合物进行分离。从反应混合物的其余部分如溶剂、催化剂、植物材料或未转化的起始材料中分离所需的脱羧大麻素可包括过滤、萃取、离心、增溶、浓缩、洗涤、电解、吸附、纯化、色谱法、分级分离、结晶或其组合。在一些情况下，通过1、2、3、4、5个或更多个分离步骤或程序从反应混合物中分离所需的脱羧大麻素(例如δ9四氢大麻酚)。
羧化大麻素向脱羧大麻素的反应后，反应混合物中可能存在痕量的酸。从反应混合物中分离出所需化合物后，可能存在痕量的酸。分开或分离的脱羧大麻素可以是所需的最终产物，其可以在制造过程中使用以供递送给使用者。分离的脱羧大麻素可包含痕量的酸。痕量的酸可以小于约百万分之10,000(ppm)、1000ppm、100ppm、10ppm或1ppm。
适应症
萜类化合物可能对受试者具有有益效果。萜类化合物可被配制成本文所述的组合物，并作为营养补充剂或膳食补充剂给予受试者。组合物可以提供在正常饮食中可能无法足量获得的营养物或化合物。组合物可以含有对受试者的健康、身体健康和情绪健康可能有益的化合物。例如，组合物可以用作能量强化。
本公开的组合物可以用来治疗或减轻恶心或呕吐的症状。施用组合物的单位剂量的受试者可以观察到与恶心或呕吐有关的症状的减轻。
本公开的组合物可以用来治疗饮食失调，如厌食症、恶病质、神经性贪食症、反刍性障碍、回避性或限制性食物摄取障碍。
本公开的组合物可以用作助眠剂或帮助应对失眠症状。组合物可以帮助受试者放松、更快入睡、改善睡眠时间或改善睡眠质量。
本公开的组合物可以用来调节、限制和逆转氧化损伤或氧化应激的影响。受试者体内活性氧的失衡可以通过施用本文所述的组合物来纠正或调节。
氧化应激可能在手术之前、期间和/或之后发生。氧化应激可能是由于手术期间使用的麻醉、手术创伤、与手术相关的心理应激或其组合所致。可以在手术之前、期间或之后将组合物施用于受试者。可以施用组合物以减轻可能由手术或损伤引起的创伤性休克。
氧化应激可能是由物理应激因素或情绪应激因素引起的。本公开的组合物可以用来治疗创伤后应激障碍(ptsd)。可以通过组合物缓解的部分ptsd症状包括：幻觉重现、噩梦、令人恐惧的想法、逃避某些想法或感觉、容易受到惊吓、感到紧张、难以入睡、认知或情绪症状如难以记住创伤事件的特征、扭曲的感觉如负罪感或自责，以及对愉快活动的兴趣丧失。
可以施用组合物以预防或限制发展中的创伤后应激障碍的严重程度。该组合物可以在身体或情绪应激之后施用，例如在身体运动、身体接触运动、身体战斗、身体对抗、军事训练或锻炼以及军事战斗之后施用。
本公开的组合物可以用来治疗、缓解或戒断成瘾、沉溺行为、身体依赖性或心理依赖性的症状。成瘾的特征可在于强迫性地参与刺激。可以基于严重程度指数如成瘾严重程度指数(asi)对成瘾进行评级。asi严重程度评级可以基于10分量表，范围是0-9。等级0-1可被归类为没有实际问题，没有指示治疗。等级2-3可被归类为轻度问题，可能没有指示治疗。等级4-5可被归类为中度问题，并且可能指示一定的治疗。等级6-7可被认为是较大的问题，治疗可能是必要的。等级8-9可被认为是严重的问题，治疗可能是绝对必要的。
药物和行为成瘾的实例包括但不限于酗酒、可卡因成瘾、吸烟成瘾、尼古丁成瘾、阿片成瘾、食物成瘾、苯丙胺成瘾和赌博成瘾。
本文所述的组合物可以用来减轻吸烟成瘾。组合物可以用作戒烟计划的一部分，其中受试者使用注有大麻素的烟草。也可以通过水溶性方法施用组合物，以允许膜吸收，从而自然和逐渐减少成瘾。另外，本文所述的组合物可有助于抗焦虑作用。例如，以水溶性形式施用的组合物可以通过粘膜吸收来提供快速的抗焦虑作用，从而抑制成瘾。大麻素组合物可以是程序的一部分，以随着时间的推移减少烟草使用。
在一些情况下，大麻素化合物可能具有功效的多重钟形曲线。功效的钟形曲线可以每天变化或调节，这取决于受试者的多种因素，包括氧化应激。
本公开的组合物可以在治疗期间和/或之后施用于受试者。根据严重程度指数量表(例如，asi严重程度指数)，受试者可观察到症状减轻或严重程度等级降低。
组合物可以用来治疗癌症或肿瘤。作为液体肿瘤的癌症可以是例如在血液、骨髓和淋巴结中发生的癌症，并且可以包括例如白血病、髓样白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和多发性骨髓瘤。白血病包括例如急性淋巴母细胞性白血病(all)、急性髓样白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓性白血病(cml)和毛细胞白血病。作为实体瘤的癌症包括例如前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌，脑癌，胰腺癌，结肠癌，甲状腺癌，胃癌，肺癌，卵巢癌，卡波西肉瘤，皮肤癌，鳞状细胞皮肤癌，肾癌，头颈癌，喉癌，在鼻、口腔、喉的湿润粘膜内衬上形成的鳞癌，膀胱癌，骨肉瘤，宫颈癌，子宫内膜癌，食管癌，肝癌，以及肾癌。本文所述的组合物可以用来治疗宫颈癌。
本文所述的组合物可以用来治疗前列腺癌。可以基于前列腺特异性抗原或psa(前列腺腺细胞产生的一种蛋白质)的水平来评价受试者。psa血液水平的升高可能与前列腺癌相关。
可以将组合物施用于已经被诊断为患有前列腺癌的受试者。在一些情况下，可以向psa大于约1纳克/毫升(ng/ml)、2ng/ml、3ng/ml、4ng/ml、5ng/ml或6ng/ml或更高的受试者施用组合物。在受试者的psa水平低于某个阈值后，组合物的给药可能会有给药假期。在一些情况下，给药假期可以在psa降至约20纳克/毫升(ng/ml)、10ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml或1ng/ml以下后开始。组合物的给药假期可以用另一种化合物或组合物代替。例如，可以在本文所述组合物的给药假期期间施用一定量的δ-9-四氢大麻酚(thc)。thc的施用量可以是至多约50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg或更少。
本公开的组合物可以用来治疗饮食失调或体重失调，例如厌食症和恶病质。在至少使用本公开的组合物的单位剂量后，受试者可以观察到食欲增加。在一些情况下，采用至少1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg或20mg的单位剂量，组合物中的δ9四氢大麻酚可导致食欲增强作用。食欲增加可持续很长一段时间，例如最后一次服用组合物的单位剂量之后至少1天、2天、5天、7天、1周、2周、1个月、3个月、6个月或12个月。
本公开的组合物可以用来治疗与肌肉有关的病症或运动障碍，例如痉挛、震颤、共济失调、膀胱控制、图雷特综合征、张力失调、帕金森病、亨廷顿病和迟发性运动障碍。痉挛可能是由疼痛、骨骼或关节变形、事故或脊髓损伤引起的。
本公开的组合物可以用来治疗疼痛。该疼痛可以是急性疼痛。该疼痛可以是慢性疼痛。该疼痛可能与疾病相关。受试者的疼痛可以是神经性疼痛、月经痛、慢性头痛或背痛。疼痛可以是由疾病或病症引起的，也可以是由损伤引起的。疼痛可以是由诸如癌症、慢性肠炎症、神经痛、神经受损、糖尿病、多发性硬化、感染或衰老等疾病引起的。
疼痛可以是伤害性疼痛(即，由组织损伤引起的疼痛)、神经性疼痛或精神性疼痛。该疼痛可以是由疾病(例如，癌症、关节炎、糖尿病)引起的或与之相关。或者，该疼痛是由损伤(例如运动损伤、创伤)引起的。可适合用此处的组合物和方法治疗的疼痛的非限制性实例包括：神经性疼痛，包括周围神经病变、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、与癌症相关的神经病变、与hiv/aids相关的神经病变、幻肢痛、腕管综合征、卒中后中枢性疼痛、与慢性酒精中毒相关的疼痛、甲状腺功能减退、尿毒症、与多发性硬化相关的疼痛、与脊髓损伤相关的疼痛、与帕金森病相关的疼痛、癫痫、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、内脏痛和与维生素缺乏相关的疼痛；伤害性疼痛，包括与中枢神经系统创伤、劳损/扭伤和烧伤相关的疼痛；心肌梗死、急性胰腺炎、术后痛、创伤后疼痛、肾绞痛、与癌症相关的疼痛、与纤维肌痛相关的疼痛、与腕管综合征相关的疼痛以及背痛。
本文所述的组合物和方法可以用来减轻受试者的疼痛程度。受试者的疼痛程度可以减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％。可以通过多种方法评估受试者的疼痛程度。可以通过自我报告(即，人类受试者通过口头报告表述他/她所经历的疼痛的程度)来评估疼痛程度。可以通过疼痛的行为指示，例如面部表情、肢体动作、发声、坐立不安和防范，来评估疼痛程度。例如，当受试者无法自我报告(例如，婴儿、无意识的受试者、非人类受试者)时，这些类型的评估可能是有用的。可以在用本公开的组合物治疗后，与受试者在用该组合物治疗前所经历的疼痛程度相比，来评估疼痛程度。
本公开的组合物可以用来降低眼睛的眼内压或流体压力，并且可以用来治疗与眼内压异常相关的多种疾病，包括但不限于青光眼、虹膜炎、视网膜脱离。组合物可以使眼内压降低5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多。
本公开的方法和组合物可以用来治疗癫痫。本文所述的组合物可以用来预防或控制癫痫发作。癫痫发作可分为强直阵挛性、强直性、阵挛性、肌阵挛性、失神性或无张力性癫痫发作。此处的组合物和方法可以预防受试者经历的癫痫发作或将其次数减少至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或更多。
本公开的方法和组合物可以用来缓解肺气道炎性疾病或哮喘的症状。该组合物可以减轻哮喘症状的严重程度，或改变严重程度分类，例如从重度持续性到中度持续性到轻度持续性再到间歇性。
本公开的组合物可以用来缓解与酒精和药物(如苯二氮杂
本公开的组合物可以用来治疗精神病症，包括但不限于睡眠障碍、焦虑症、恐慌症、强迫症、双相情感障碍、抑郁症、情绪障碍、人格障碍、精神病，如精神分裂症或妄想症。组合物可以用来治疗双相性发作，其中症状可包括情绪、精力、活动水平的异常变化以及无法执行日常任务。
本公开的组合物可以用来治疗自身免疫病或炎症，例如但不限于关节炎、狼疮、白癜风、贫血、银屑病、硬皮病、炎性肠病和1型糖尿病。
组合物可以用来治疗瘙痒症、ads(注意力缺陷综合征)、高血压、耳鸣、慢性疲劳综合征和不宁腿综合征。
组合物可以用来治疗或缓解打嗝或同步横膈扑动(sdf)的症状。打嗝可分为急性、慢性、持续性或顽固性。在一些情况下，化合物或组合物可以用来治疗或缓解慢性打嗝的症状。
组合物可以用来治疗或缓解绝经期或绝经前期的症状。组合物可以降低包括例如热潮红、盗汗、性交疼痛、焦虑增加或易激惹以及需要更频繁排尿等症状的频率和/或强度。
组合物可以用来治疗或消毒伤口。组合物可以与柠檬酸结合使用，或者可以配制成用于对开放性伤口进行消毒的一种组合物。
本文所述的组合物可以与毒药或毒液治疗一起使用。该组合物可以在施用解毒剂或抗毒剂之前、期间或之后施用。该组合物可以在暴露于毒素或毒物之后施用，并且可以在不存在解毒剂的情况下施用。与解毒剂的配合施用可以通过注射、舌下、口服、经鼻喷雾剂或透皮贴剂进行。不希望受到理论的束缚，大麻素组合物可以帮助保护组织、神经系统和/或帮助调节受试者的整体稳态。大麻素组合物可以帮助减少氧化应激、组织损伤、器官损伤或神经创伤。该组合物还可以增强细胞保护、健康和整体稳态平衡。
在一些情况下，本文所述的组合物可以用于治疗带状疱疹、水痘、麻疹、人乳头瘤病毒(hpv)、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肺气肿、白癜风(ilitigo)、脓疱病、肺炎、李斯特菌病、埃博拉、艾迪生病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、桥本病、自闭症、重症肌无力、恶性贫血或乳糜泻。
在一些情况下，组合物可以用来治疗自身免疫病。在一些情况下，组合物可以用来治疗失弛缓症、艾迪生病、成年斯蒂尔病、丙种球蛋白缺乏血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗gbm/抗tbm肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(aied)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病(aman)、巴洛病、贝切特病、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、castleman病(cd)、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病(cidp)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(crmo)、churg-strauss综合征(css)或嗜酸细胞性肉芽肿病(egpa)、瘢痕性类天疱疮、cogan综合征、冷凝集素疾病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、crest综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、devic病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、dressler综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎(eoe)、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、特发性混合性冷球蛋白血症、evans综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞性心肌炎、肾小球肾炎、goodpasture综合征、肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜(hsp)、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(pg)、化脓性汗腺炎(hs)(acneinversa)、低丙球蛋白血症、iga肾病、igg4相关硬化性疾病、免疫性血小板减少性紫癜(itp)、包涵体肌炎(ibm)、间质性膀胱炎(ic)、青少年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎(jm)、川崎病、lambert-eaton综合征、白细胞碎裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性iga病(lad)、狼疮、慢性莱姆病、meniere病、显微镜下多血管炎(mpa)、混合性结缔组织病(mctd)、莫伦溃疡、mucha-habermann病、多病灶运动神经病(mmn)或mmncb、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、新生儿狼疮、视神经脊髓炎、嗜中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病(pr)、pandas、副肿瘤性小脑变性(pcd)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)、parryromberg综合征、睫状体扁平部炎(周边葡萄膜炎)、parsonnage-turner综合征、天疱疮、周围神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血(pa)、poems综合征、结节性多动脉炎、i、ii、iii型多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕酮性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞再生障碍(prca)、坏疽性脓皮病、raynaud现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养障碍、复发性多软骨炎、不宁腿综合征(rls)、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、肉瘤样病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、舍格伦综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征(sps)、亚急性细菌性心内膜炎(sbe)、susac综合征、交感性眼炎(so)、takayasu动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(ttp)、tolosa-hunt综合征(ths)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(uc)、未分化结缔组织病(uctd)、葡萄膜炎、脉管炎、白癜风、vogt-koyanagi-harada病或韦格纳肉芽肿病(或肉芽肿伴多血管炎(gpa))。
包含大麻素的组合物可被配制为水溶性形式。水溶性形式的组合物的施用可以允许快速膜吸收。可以将组合物添加到水供给，例如饮用水中，以供在化学试剂或毒性事件或暴露后进行保护。
组合物可以用来增强受试者的神经发生或神经组织的生长和发育。组合物还可以增强神经系统的整体性能，包括副交感神经系统、交感神经系统和肠神经系统。
组合物可以用作保护端粒的补充剂，端粒是受试者中染色体末端的区域。对端粒的保护可以保护染色体免于劣化。
在一些情况下，本文所述的组合物可以用作靶向内源性大麻素系统(ecb)治疗剂。内源性大麻素系统的两个主要内源性大麻素受体是cb1和cb2。
在一些情况下，本公开的组合物可以与表观遗传学或对以下方面的研究组合使用：可能不涉及dna序列变化的基因功能的遗传性变化，或可能不涉及核苷酸序列变化的基因组的功能相关变化(例如dna甲基化、组蛋白修饰)。在一些情况下，表观遗传机制可包括诸如发育(例如在子宫内、儿童期)、环境因素(例如环境化学物质)、药物、药品、衰老和饮食等因素和过程。
可以基于表观遗传学检测来施用或建议组合物。在一些情况下，本文所述的组合物可以调节危险因素或改善疾病状况。在一些情况下，萜烯，例如本文所述的萜烯，可用来将大麻素引导至特定的cb受体位点。本文公开的化合物可以用来防止或减轻在表观遗传学指征期间或之后的风险或伤害，并且可以有助于改变表达。
在一些情况下，如果明显存在甲状腺危险因素，则可使用组合物治疗甲状腺，然后，如果出现新的表观遗传学表达，则可使用相同的组合物使用不同的萜烯靶向身体的不同区域。在一些情况下，组合物可在体内快速吸收。如果组合物具有快速吸收，则可以继续给予相同的制剂，并且可以改变大麻素的作用。
在一些情况下，可以基于遗传学检测来施用或建议组合物。
或者，可以基于针对靶向治疗方案的标准检测来施用组合物，其中该组合物中的大麻素和萜烯可以预防和/或治疗危险因素或疾病状态。
受试者可以表现出一种或多种症状。症状可以选自疼痛、应激、恶心、呕吐、失眠、焦虑和食欲不振。单位剂量可以用来减轻受试者的症状，并且在一些情况下，减轻至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。组合物可导致症状的严重程度或量减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。
单位剂量可以每天施用至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。受试者可以接受给药持续大约、短于约或长于约1、2、3、4、5、6，7、8、9、10、11、12、13、14或更多天、周或月的时间。单位剂量可以是日剂量的一部分，例如日剂量除以每天待施用的单位剂量数。单位剂量可以是日剂量的一部分，其为日剂量除以每天待施用的单位剂量数，再除以每次施用的单位剂量数(例如片数)。每次施用的单位剂量数可以是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多。每天的剂量数可以是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多。每天的单位剂量数可以通过用日剂量除以单位剂量来确定，并且可以是每天至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、6、17、18、19、20个或更多个单位剂量。例如，单位剂量可以是推荐的日剂量的约1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9或1/10。单位剂量可以是每日量的约1/3，并且每日向受试者施用3次。单位剂量可以是每日量的约1/2，并且每日向受试者施用2次。单位剂量可以是每日量的约四分之一，并且每日向受试者施用两次，每次两个单位剂量。
施用时间段的长度和/或给药量可以由医师或任何其它类型的临床医生来确定。医师或临床医生可以观察受试者对施用的组合物的反应，并基于受试者的表现来调节给药。例如，可以对显示出能量调节效果减弱的受试者增加给药量以达到所需结果。
所述组合物中的组分可以按相同的途径同时一起施用，或者分开施用。该组合物中的组分也可以随后施用。该组合物中的组分可以按相同或不同的给药途径施用。
本公开的另一方面提供了在施用本文所述的联合组合物指定的一段时间后在一个或多个受试者中获得期望的效果。例如，在向受试者施用该组合物1、2、3、4、6、8、10、12、24或52周后可以观察到本文所述组合物的有益效果。
在一些实施方案中，本公开还提供了制备本文所述组合物的方法。本文所述组合物的制备可包括混合或组合两种或更多种组分。
所述组合物还可以与药学活性剂或治疗剂、载体和/或赋形剂组合或混合。本文描述了此类组分的实例。联合组合物可被配制为诸如片剂、胶囊、凝胶胶囊或缓释片剂等单位剂量。
可以制备组合物，以获得含有一种或多种组分的基本上均质的混合物的固体组合物，从而使所述一种或多种组分均匀分散于整个组合物中，使得能够将该组合物容易地细分为同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
组合物的单位剂量在放置于密封容器中一段特定时间后，如1天、7天、1个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长时间后，可保留至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的一种或多种大麻素。组合物的单位剂量可以具有至少约1天、7天、1个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长时间的保质期。不希望受到理论的束缚，组合物中的痕量酸可有助于并延长组合物的保质期。
组合物的单位剂量可以在至少约25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或更高温度的条件下储存。组合物的单位剂量可在至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高湿度水平的湿度水平条件下储存，而没有显著的大麻素降解。
单位剂量可以包装到容器中以移交给使用者。单位剂量可以包装在管、广口瓶、盒子、小瓶、袋子、托盘、筒、瓶子、注射器或罐中。
试剂盒
本公开还提供了试剂盒。该试剂盒包含处于适当包装中的一种或多种本文所述组合物，并且可以进一步包含书面材料，该书面材料可以包括使用说明书、临床研究的讨论和副作用列表。这样的试剂盒还可以包括诸如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的摘要等信息，这些信息表明或确立该组合物的活性和/或优势，并且/或者描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其它信息。这类信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物进行的研究和基于人类临床试验的研究的结果。试剂盒可以包含一个或多个本文所述的单位剂量。试剂盒可以包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、31、60、90、120、150、180、210个或更多个单位剂量。试剂盒可以包含至多约20、15、10、5、4、3、2或1个单位剂量。使用说明书可以包含给药说明，如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个单位剂量的说明。例如，试剂盒可以包含作为片剂供应的单位剂量，每个片剂分开包装，根据每次施用时单位剂量的数目，多个片剂分开包装(例如成对的片剂)，或者所有片剂包装在一起(例如在瓶子中)。作为另一个实例，试剂盒可以包含作为瓶装饮料供应的单位剂量，该试剂盒包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、24、28、36、48、72个或更多个瓶子。
可以以印刷形式在用户电子设备的用户界面上提供说明书。例如，可以在图形用户界面或基于网络的界面上提供说明书。
试剂盒可进一步包含另一种药剂。本公开的化合物和药剂可以作为试剂盒内单独的容器中的单独组合物来提供或包装。本公开的化合物和药剂可以作为试剂盒中容器内的单一组合物来提供或包装。合适的包装和附加用品(例如，用于液体制剂的量杯、使空气暴露最小化的箔包装)可以包含在试剂盒中。可将本文所述的试剂盒提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医生、护士、药剂师、处方师(formularyofficials)。试剂盒也可以直接销售给消费者。
试剂盒可以包含单位剂量的多日供应。该单位剂量可以是本文所述的任何单位剂量。该试剂盒可以包含指导在多日的一段时间内施用单位剂量的多日供应的说明书。该多日供应可以是一个月的供应、30天的供应或多周的供应。该多日供应可以是90天、180天、3个月或6个月的供应。该试剂盒可以包含包装的每日单位剂量，例如1、2、3、4或5个单位剂量的包装。该试剂盒可以与其它膳食补充剂、维生素和膳食替代条、混合物和饮料一起包装。
试剂盒可以包含允许使用者进行从羧化大麻素到脱羧大麻素(例如δ9四氢大麻酚)的转化的起始材料。
试剂盒可以包含所有必要的起始材料，以便使用者可以进行所述转化。该试剂盒可以包含羧化大麻素，为了实现羧化大麻素向脱羧大麻素的转化而存在的酸，配置为容纳包含该酸和羧化大麻素的反应混合物的反应容器，以及关于利用该酸进行所述转化的说明。由转化形成的所得脱羧大麻素可以是δ9四氢大麻酚。
或者，试剂盒可以包含一些必要的起始材料，以便使用者可以进行所述转化。使用者可以用自己提供的羧化大麻素来补充试剂盒。该试剂盒可以包含为了实现羧化大麻素向脱羧大麻素的转化而存在的酸，配置为容纳包含该酸和羧化大麻素的反应混合物的反应容器，以及关于利用该酸进行所述转化的说明。使用者提供的羧化大麻素可以是四氢大麻酚酸。
试剂盒中酸的存在量可以是至少约0.01克(g)、0.1g、0.5g、1g、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多。
如果在试剂盒中提供，则羧化大麻素(例如四氢大麻酚酸)的存在量可以是至少约1克(g)、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多。通过使用试剂盒进行反应而形成的脱羧大麻素的量可以是至少约1克(g)、2g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或更多。
计算机控制系统
本公开提供了计算机控制系统，其被编程为用于实现本公开的方法。图1示出了计算机控制系统101，其被编程或以其它方式配置为产生包含羧化大麻素和脱羧大麻素的混合物的组合物，或提供关于使用或产生本公开的组合物的指令。计算机控制系统101可以调节本公开的方法的各个方面，例如，产生脱羧大麻素的方法的各个方面，包括但不限于反应容器和搅拌器的运动、组合物的单位剂量的包装以及组合物的印刷使用说明书。计算机控制系统101可以在用户的电子设备或相对于该电子设备位于远处的计算机系统上实现。该电子设备可以是移动电子设备。
计算机系统101包括中央处理器(cpu，在此也称为“处理器”和“计算机处理器”)105，该中央处理器105可以是单核或多核处理器，或者是用于并行处理的多个处理器。计算机控制系统101还包括存储器或存储器位置110(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪速存储器)、电子存储单元115(例如，硬盘)、用于与一个或多个其它系统通信的通信接口120(例如，网络适配器)和外围装置125，如高速缓冲存储器、其它存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器110、存储单元115、接口120以及外围设备125与cpu105通过通信总线(实线)如母板通信。存储单元115可以是用于存储数据的数据存储单元(或数据存储库)。计算机控制系统101可以在通信接口120的辅助下可操作地耦合到计算机网络(“网络”)130。网络130可以是因特网、互联网和/或外联网，或者内联网和/或与因特网通信的外联网。网络130在一些情况下为电信和/或数据网络。网络130可以包括能够实现分布式计算如云计算的一个或多个计算机服务器。在一些情况下，网络130可借助于计算机系统101实现点对点网络，这可以使得耦接到计算机系统101的设备能够起到客户端或服务器的作用。
cpu105可以执行一系列可以采用程序或软件体现的机器可读指令。所述指令可存储在存储器位置，诸如存储器110中。所述指令可被导向cpu105，其随后可对cpu105进行编程或以其它方式配置以实现本公开的方法。由cpu105执行的操作的示例可以包括取回、解码、执行和写回。
cpu105可以是电路如集成电路的一部分。系统101中的一个或多个其它组件可包括在电路中。在一些情况下，该电路是专用集成电路(asic)。
存储单元115可以存储文件，如驱动程序、文件库和保存的程序。存储单元115可以存储用户数据，例如，用户偏好和用户程序。在一些情况下，计算机系统101可以包括计算机系统101外部的，诸如位于通过内联网或因特网与计算机系统101通信的远程服务器上的一个或多个附加数据存储单元。
计算机系统101可以通过网络130与一个或多个远程计算机系统通信。例如，计算机系统101可与用户(例如，控制三维物体制备的用户)的远程计算机系统进行通信。远程计算机系统的实例包括个人计算机(如便携式pc)、板型或平板pc(例如
本文所述的方法可通过存储在计算机系统101的电子位置上(例如，存储器110或电子存储单元115上)的机器(例如，计算机处理器)可执行代码的方式来实现。该机器可执行或机器可读代码可以以软件的形式提供。在使用期间，可以由处理器105执行该代码。在一些情况下，该代码可从存储单元115中检索到并存储在存储器110上，以备处理器105访问。在一些情形下，可以不包括电子存储单元115，而机器可执行指令被存储在存储器110上。
可将代码预编译并配置为与具有适于执行该代码的处理器的机器一起使用，或者可以在运行过程中对其进行编译。该代码可以以编程语言的形式提供，可以选择该编程语言以使得该代码能够以预编译或实时编译的方式执行。
本文提供的系统和方法的各方面，诸如计算机系统101，可以体现在编程中。该技术的各个方面可以被认为是“产品”或“制品”，通常为在机器可读介质类型中执行或体现的机器(或处理器)可执行代码和/或相关数据的形式。机器可执行代码可存储在电子存储单元如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪速存储器)或硬盘上。“存储”型介质可以包括计算机、处理器等的任何或全部有形存储器，或其相关模块，如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，其可随时为软件编程提供非暂时性存储。全部或部分软件可不时地通过因特网或各种其它电信网络进行通信。这样的通信例如可以使得软件能够从一个计算机或处理器加载到另一个计算机或处理器，例如从管理服务器或主机计算机加载到应用程序服务器的计算机平台。因此，另一种类型的可承载软件元素的介质包括光波、电波和电磁波，如跨越本地设备之间的物理接口使用的，通过有线和光学陆上线路网络以及通过各种空中链路使用的。携带这类波的物理元件，如有线或无线链路、光学链路等，也可以被认为是承载所述软件的介质。如本文所用的，除非限于非暂时性的有形“存储”介质，否则诸如计算机或机器“可读介质”等术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
因此，机器可读介质，如计算机可执行代码，可以采取许多形式，其包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括例如光盘或磁盘，诸如任何计算机等中的任何存储装置，诸如可用于实现附图中所示的数据库等的任何存储装置。易失性存储介质包括动态存储器，如这样的计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括在计算机系统中构成总线的电线。载波传输介质可采用电信号或电磁信号或者声波或光波的形式，诸如在射频(rf)和红外线(ir)数据通讯中生成的电信号或电磁信号或者声波或光波。计算机可读介质的常见形式因此包括例如：软盘、柔性盘、硬盘、磁带、任何其它磁介质、cd-rom、dvd或dvd-rom、任何其它光学介质、穿孔卡片纸带、任何其它具有孔洞图案的物理存储介质、ram、rom、prom和eprom、flash-eprom、任何其它存储器芯片或匣、传送数据或指令的载波、传送这样的载波的电缆或链路，或者计算机可从中读取编程代码和/或数据的任何其它介质。这些计算机可读介质形式中的许多形式可涉及向处理器传送一个或多个指令的一个或多个序列以供执行。
实施例
实施例1：使用组合物对患有慢性疼痛的受试者的疼痛缓解治疗
患有慢性疼痛的受试者(例如患者)的疼痛程度由治疗医师或其它疼痛管理专家进行评估和评价。然后给这些受试者开出10mg/天的包含大麻素和一种或多种萜类化合物的组合物。然后在两周后再次对受试者进行评价，以确定症状是否有所改善。评价后，根据疼痛程度的变化，增加、减少剂量或保持剂量不变。尽可能地持续治疗，以实现慢性疼痛症状的稳定缓解。
实施例2：已诊断为患有阿尔茨海默病的受试者的治疗
对临床诊断为阿尔茨海默病的受试者，评价其常见症状，如记忆力减退和意识错乱。
给受试者开出10mg/天的组合物，然后在两周后再次评价，以确定症状是否恶化。评价后，根据注意力不集中和活动过度症状的变化，增加、减少剂量或保持剂量不变。尽可能地持续治疗，以实现稳定或期望的阿尔茨海默病症状水平。
实施例3：组合物的单位剂量的合成
将工业实验室中的反应容器置于冰浴中。在反应容器中装入100克大麻植物、1ml乙酸和5l水。随着冰浴的去除，搅拌反应，并使反应达到室温。
在30分钟后反应完成后，将反应混合物过滤并除去所得溶液中的水。然后将固体与填充剂如明胶混合，并包装到胶囊中作为单位剂量。
然后将单位剂量分配或出售给使用者。
实施例4：使用者使用试剂盒合成组合物的单位剂量
将试剂盒出售给使用者。该试剂盒包含所有必要的起始材料，以便使用者可以进行羧化大麻素向脱羧大麻素的转化。该试剂盒包含2克大麻植物、1克柠檬酸、碗和关于使用该酸进行转化的说明书。
使用者按照说明将大麻植物和柠檬酸放入碗中。然后，使用者按照试剂盒中提供的说明收添加1杯水。将混合物搅拌5分钟以完成反应。
本文提供的方法和组合物可以与其它方法和组合物组合，例如与pct专利公开wo/2016/094810中描述的方法和组合物组合，该文献通过引用整体并入本文。
虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只是通过示例的方式提供的。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述的本公开的实施方案的各种替代方案可以用于实施本公开内容。旨在由以下权利要求书限定本公开的范围，由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
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