相关申请本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2017年4月5日提交的美国临时专利申请u.s.s.n.62/481,981的优先权，将其通过引用并入本文中。
背景技术：
：：近年来，通过更好地了解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，极大地帮助了寻找新的治疗剂。已被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成了结构相关酶的一大家族，这些酶负责控制细胞内各种信号转导过程。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是从共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构域。激酶可以通过它们磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)被分类为家族。通常，蛋白激酶通过实现从核苷三磷酸到参与信号传导途径的蛋白质受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可以调制或调节靶蛋白生物学功能的分子开放/闭合开关。这些磷酸化事件最终是响应各种细胞外刺激和其他刺激而触发的。这类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透压休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和h2o2)、细胞因子(例如，白细胞介素-1(il-1)和肿瘤坏死因子α(tnf-α))，和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和成纤维细胞生长因子(fgf))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节有关的一种或多种细胞应答。如上所述，许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经疾病、神经精神疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病、代谢性疾病(例如，糖尿病)和激素相关疾病。因此，仍然需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂，特别是gsk3抑制剂。技术实现要素：本公开提供化合物(例如，式(i)化合物，及其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药)。所提供的化合物可用于抑制激酶，例如，糖原合酶激酶3(gsk3或者gsk-3)。本公开还提供了所述化合物的药物组合物、化合物的试剂盒，和使用所述化合物的方法。所述化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗疾病，例如与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗与异常糖原合酶激酶3α(gsk3α、gsk-3α，或者gsk-3α)活性相关联的疾病(例如，脆性x染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(adhd)、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病、急性髓样白血病(aml)、孤独症，或者精神疾病)。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗与异常糖原合酶激酶3β(gsk3β、gsk-3β，或者gsk-3β)活性相关联的疾病(例如，心境障碍、ptsd、精神疾病、糖尿病，或者神经变性疾病)。所述化合物、药物组合物，和试剂盒也可用于预防本文中所述的疾病。在一些实施方案中，本公开提供式(i)化合物:及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中x、r1、r2、r4a、r4b、r5a、r5b、r6a、r6b，和r8如本文中所限定。示例性式(i)化合物包括具有下式的化合物:及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式的化合物:及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。与其它激酶相比，所提供的化合物可能够选择性地抑制gsk3。与gsk3β和/或其它激酶相比，所提供的化合物也可能够选择性地抑制gsk3α。在一些实施方案中，本文所述的化合物对gsk3α的选择性是对gsk3β的选择性的至少3倍。本文中所述的选择性激酶抑制剂相对于非选择性激酶抑制剂可为有利的，因为所述选择性激酶抑制剂可能够减少脱靶效应。在一些实施方案中，与其它激酶抑制剂(例如，非选择性激酶抑制剂，例如非选择性gsk3抑制剂)相比，本文所述的化合物还显示了改善的效力、功效、安全性、吸收、分布、代谢、排泄、释放，和/或稳定性。在一些实施方案中，与其它激酶抑制剂(例如，非选择性激酶抑制剂，例如非选择性gsk3抑制剂；或者选择性激酶抑制剂，例如选择性gsk3抑制剂)相比，本文所述的化合物显示增加的脑透过性。在一些实施方案中，与其它激酶抑制剂(例如，非选择性激酶抑制剂，例如非选择性gsk3抑制剂；或者选择性激酶抑制剂，例如选择性gsk3抑制剂)相比，本文所述的化合物显示增加的代谢稳定性(例如，微粒体稳定性)。在另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本申请提供了在需要的受试者中抑制gsk3活性的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物，其中所述有效量有效用于抑制gsk3活性。在另一方面，本申请提供了在细胞或者组织中抑制gsk3活性的方法，所述方法包括使所述细胞或者组织与有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物接触，其中所述有效量有效用于抑制gsk3活性。在一些实施方案中，所述gsk3为gsk3α。在一些实施方案中，所述gsk3为gsk3β。在另一方面，本申请提供了在需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物，其中所述有效量对于治疗所述疾病是有效的。在另一方面，本申请提供了在需要的受试者中预防疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物，其中所述有效量对于预防所述疾病是有效的。在一些实施方案中，所述疾病为与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与异常gsk3α活性相关联的疾病(例如，脆性x染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(adhd)、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病(例如，i型糖尿病或者ii型糖尿病)、急性髓样白血病(aml)(例如，急性早幼粒细胞性白血病(apml))、孤独症，或者精神疾病(例如，精神分裂症))。在一些实施方案中，所述疾病为与异常gsk3β活性相关联的疾病(例如，心境障碍(例如，严重抑郁障碍、临床抑郁症、严重抑郁，或者双相情感障碍)、ptsd、精神疾病(例如，精神分裂症)、糖尿病(i型糖尿病或者ii型糖尿病)，或者神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、额颞痴呆，或者肌萎缩侧索硬化(als))。在另一方面，本申请提供了探测激酶信号传导例如gsk3信号传导例如在各种病症(例如双相情感障碍和其他精神病病症)的病理生理中的作用的方法，该方法包括使激酶与本文所述的化合物接触。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用作探测干细胞诱导的工具。在另一方面，本申请提供了探测干细胞诱导的方法，所述方法包括使干细胞与本文所述的化合物接触。在一些实施方案中，提供的化合物可用作调节受试者中神经发生的探针化合物。在另一方面，本申请提供了探测受试者中神经发生的方法，所述方法包括向所述受试者给药本文所述的化合物。在另一方面，本申请提供了化合物的用途和药物组合物的用途。本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些均通过引用并入本文。定义以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据handbookofchemistryandphysics,75版内页的cas版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在thomassorrell，organicchemistry，universitysciencebooks，sausalito，1999；smith和march，march’sadvancedorganicchemistry，第5版，(johnwiley&sons，inc.，newyork，2001)；larock，comprehensiveorganictransformations，(vchpublishers，inc.，newyork，1989)；和carruthers，somemodernmethodsoforganicsynthesis，第3版，(cambridgeuniversitypress，cambridge，1987)中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应。此处所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，此处所述的化合物可为单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(hplc)、超临界流体色谱法(sfc)以及形成并结晶手性盐；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：jacques等人，enantiomers，racematesandresolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wilen等人，tetrahedron33:2725(1977)；eliel，stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill，ny，1962)；以及wilen，tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel，ed.，univ.ofnotredamepress，notredame，in1972)。本公开还包括此处所述的作为单独异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。在式中，键为单键，虚线为单键或者不存在，以及键或者为单键或者双键。除非另外提供，否则本文描述的式包括其中不含同位素富集的原子的化合物，还包括其中包含同位素富集的原子的化合物。包含同位素富集的原子的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具和/或探针。术语“脂肪族”包括饱和的和不饱和的，非芳香族，直链(即不分支)，支链，无环，和环状(即碳环状)烃。在一些实施方案中，任选地，脂肪族基团用一种或多种官能团(例如，卤素，例如氟)取代。如本领域普通技术人员会领会的，“脂肪族”在本文中意图包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基，和环炔基基团。当列出一个值的范围(“范围”)时，它旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。除非另外提供，否则范围包括范围两端的值。例如，“在1和4之间的整数”是指1、2、3，和4。例如，“c1-6烷基”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5，和c5-6烷基。“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或者支链的饱和烃基的基团(“c1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“c1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“c1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“c1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“c1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“c1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“c1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“c1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“c1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“c1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“c1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“c2-6烷基”)。c1-6烷基的实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、正-丙基(c3)、异丙基(c3)、正-丁基(c4)、叔-丁基(c4)、仲-丁基(c4)、异-丁基(c4)、正-戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、特戊基(c5)，和正-己基(c6)。烷基的另外的实例包括正-庚基(c7)、正-辛基(c8)等。除非另有规定，否则在每一情况下烷基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的烷基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基为未取代的c1-12烷基(例如，-ch3(me)、未取代的乙基(et)、未取代的丙基(pr，例如，未取代的正丙基(n-pr)、未取代的异丙基(i-pr))、未取代的丁基(bu，例如，未取代的正丁基(n-bu)、未取代的叔丁基(叔-bu或者t-bu)、未取代的仲丁基(仲-bu或者s-bu)、未取代的异丁基(i-bu))。在一些实施方案中，所述烷基为取代的c1-12烷基(例如取代的c1-6烷基，例如，-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3，或者苄基(bn))。烷基的连接点可为单键(例如，如在-ch3中)、双键(例如，如在＝ch2中)，或者叁键(例如，如在≡ch中)。所述基团＝ch2和≡ch也为烷基。在一些实施方案中，烷基取代有一个或者多个卤素。“全卤代烷基”为本文中所限定的取代的烷基，其中所有氢原子独立地被卤素，例如，氟、溴、氯，或者碘替代。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至8个碳原子(“c1-8全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至6个碳原子(“c1-6全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至4个碳原子(“c1-4全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至3个碳原子(“c1-3全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至2个碳原子(“c1-2全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所有氢原子被氟替代。在一些实施方案中，所有氢原子被氯替代。全卤代烷基的实例包括-cf3、-cf2cf3、-cf2cf2cf3、-ccl3、-cfcl2、-cf2cl等。“烯基”是指直链或者支链的烃基基团，其具有2至20个碳原子、一个或者多个(例如，两个、三个或者四个，条件是化合价允许)碳-碳双键，并且不含叁键(“c2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“c2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。所述一个或者多个碳-碳双键可在内部(例如在2-丁烯基中)或者端部(例如在1-丁烯基中)。c2-4烯基的实例包括乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)等。c2-6烯基的实例包括前述c2-4烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)等。除非另有规定，否则在每一情况下烯基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的烯基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基为未取代的c2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基为取代的c2-10烯基。在烯基中，未指定立体化学的c＝c双键(例如，-ch＝chch3、或者)可为(e)-或者(z)-构型。“炔基”是指直链或者支链的烃基基团，其具有2至20个碳原子、一个或者多个(例如，两个、三个或者四个，条件是化合价允许)碳-碳叁键，和任选的一个或者多个双键(“c2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“c2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“c2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。所述一个或者多个碳-碳叁键可在内部(例如在2-丁炔基中)或者端部(例如在1-丁炔基中)。c2-4炔基的实例包括乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)等。c2-6烯基的实例包括前述c2-4炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)等。炔基的另外的实例包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)等。除非另有规定，否则在每一情况下炔基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的炔基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基为未取代的c2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基为取代的c2-10炔基。“碳环基”或者“碳环”是指非芳族环状烃基基团，其在非芳族环系中具有3至13个环碳原子(“c3-13碳环基”)和零个杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“c3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“c3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“c5-10碳环基”)。示例性c3-6碳环基包括环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)等。示例性c3-8碳环基包括前述c3-6碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、二环[2.2.1]庚基(c7)、二环[2.2.2]辛基(c8)等。示例性c3-10碳环基包括前述c3-8碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)等。如上述实例所示，在一些实施方案中，所述碳环基为单环的(“单环碳环基”)或者含有稠合的、桥连的或者螺的环系如二环体系(“二环碳环基”)。碳环基可为饱和的，并且饱和碳环基被称为“环烷基”。在一些实施方案中，碳环基为单环的饱和碳环基，其具有3至10个环碳原子(“c3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“c3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“c5-10环烷基”)。c5-6环烷基的实例包括环戊基(c5)和环己基(c5)。c3-6环烷基的实例包括前述c5-6环烷基以及环丙基(c3)和环丁基(c4)。c3-8环烷基的实例包括前述c3-6环烷基以及环庚基(c7)和环辛基(c8)。除非另有规定，在每一情况下环烷基独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的c3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的c3-10环烷基。碳环基可为部分不饱和的。碳环基可在非芳族或者杂芳族的碳环环系的所有环中包括零个、一个，或者多个(例如，两个、三个或者四个，条件是化合价允许)c＝c双键。在碳环中包括一个或者多个(例如，两个或者三个，条件是化合价允许)c＝c双键的碳环基被称为“环烯基”。在碳环中包括一个或者多个(例如，两个或者三个，条件是化合价允许)c℃叁键的碳环基被称为“环炔基”。碳环基包括芳基。“碳环基”还包括环系，其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳数继续表示碳环环系中的碳数。除非另有规定，在每一情况下碳环基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的碳环基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基为未取代的c3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基为取代的c3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基为取代的或者未取代的3-至7-元单环。在一些实施方案中，所述碳环基为取代的或者未取代的5-至13-元二环基团。在一些实施方案中，“碳环基”为单环的饱和碳环基，其具有3至10个环碳原子(“c3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“c3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“c5-10环烷基”)。c5-6环烷基的实例包括环戊基(c5)和环己基(c5)。c3-6环烷基的实例包括前述c5-6环烷基以及环丙基(c3)和环丁基(c4)。c3-8环烷基的实例包括前述c3-6环烷基以及环庚基(c7)和环辛基(c8)。除非另有规定，在每一情况下环烷基独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的c3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的c3-10环烷基。“杂环基”或者“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-至13-元的非芳族环系基团，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在化合价允许的情况下，在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或者稠合的、桥连的或者螺的环系如二环体系(“二环杂环基”)。杂环基可为饱和的或者可为部分不饱和的。杂环基可在非芳族或者杂芳族的杂环环系的所有环中包括零个、一个，或者多个(例如，两个、三个或者四个，条件是化合价允许)双键。部分不饱和的杂环基包括杂芳基。杂环基二环环系可在一个或者两个环中包括一个或者多个杂原子。“杂环基”还包括环系，其中如上所限定的杂环基环与一个或者多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或者杂环基环上，或者包括环系，其中如上所限定的杂环基环与一个或者多个芳基或者杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续指定在杂环基环系中环成员的数目。除非另有规定，在每一情况下杂环基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的杂环基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基为未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基为取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基为取代的或者未取代的3-至7-元单环。在一些实施方案中，所述杂环基为取代的或者未取代的5-至13-元二环基团。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。示例性含有1个杂原子的3-元杂环基包括氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基或者硫杂环丙烷基。示例性含有1个杂原子的4-元杂环基包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性含有1个杂原子的5-元杂环基包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性含有两个杂原子的5-元杂环基包括二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基，和噁唑烷-2-酮。示例性含有三个杂原子的5-元杂环基包括三唑啉基、噁二唑啉基，和噻二唑啉基。示例性含有1个杂原子的6-元杂环基包括哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基，和硫杂环己烷基。示例性含有两个杂原子的6-元杂环基包括哌嗪基、吗啉基、二噻烷基，和二噁烷基。示例性含有两个杂原子的6-元杂环基包括三嗪烷基。示例性含有1个杂原子的7-元杂环基包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性含有1个杂原子的8-元杂环基包括氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基，和硫杂环辛烷基。示例性稠合至c6芳基环的5-元杂环基(本文中还称为5,6-二环杂环)包括吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性稠合至芳基环的6-元杂环基(本文中还称为6,6-二环杂环)包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。“芳基”是指单环或者多环(例如，二环或者三环)的4n+2芳族环系(例如，在环阵列中具有6、10，或者14个共用π电子)的基团，其在芳族环系中具有6-14个环碳原子和零个杂原子(“c6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系，其中如上所限定的芳基环与一个或者多个碳环基或者杂环基稠合，其中所述连接基团或者连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳基环系中的碳原子数。除非另有规定，否则在每一情况下芳基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的芳基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基为未取代的c6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基为取代的c6-14芳基。“杂芳基”是指5-10元单环或者二环的4n+2芳族环系(例如，在环阵列中具有6或者10个共用π电子)的基团，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或者多个氮原子的杂芳基中，当化合价允许时，连接点可为碳或者氮原子。杂芳基二环环系可在一个或者两个环中包括一个或者多个杂原子。“杂芳基”包括环系，其中如上所限定的杂芳基环与一个或者多个碳环基或者杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括环系，其中如上所限定的杂芳基环与一个或者多个芳基稠合，其中连接点在芳基或者杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量表示稠合(芳基/杂芳基)环系中环成员的数量。在其中一个环不含杂原子的二环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，连接点可在任意环上，例如，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或者不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施方案中，杂芳基为5-10元芳族环系，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为5-8元芳族环系，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为5-6元芳族环系，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有规定，否则在每一情况下杂芳基独立地为任选取代的，例如，未取代的(“未取代的杂芳基”)或者取代有一个或者多个取代基(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基为取代的5-14元杂芳基。示例性含有1个杂原子的5-元杂芳基包括吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性含有两个杂原子的5-元杂芳基包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基，和异噻唑基。示例性含有三个杂原子的5-元杂芳基包括三唑基、噁二唑基，和噻二唑基。示例性含有四个杂原子的5-元杂芳基包括四唑基。示例性含有1个杂原子的6-元杂芳基包括吡啶基。示例性含有两个杂原子的6-元杂芳基包括哒嗪基、嘧啶基，和吡嗪基。示例性含有三个或者四个杂原子的6-元杂芳基分别包括三嗪基和四嗪基。示例性含有1个杂原子的7-元杂芳基包括氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基，和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-二环杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基包括二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基，和喹唑啉基。“部分不饱和”是指包括至少一个双键或叁键的基团。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括本文所定义的芳族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和的”是指不包含双键或叁键的基团，即，包含所有单键的基团。在一些实施方案中，如本文中定义的脂肪族、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地是取代的(例如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。一般地，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”意指基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢用可允许的取代基替换，例如在取代后产生稳定的化合物的取代基，例如不自发经历转化(诸如通过重排、环化、消除、或其它反应)的化合物。除非另有指示，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当在任何给定结构中的超过一个位置被取代时，取代基在每个位置处是相同或不同的。术语“取代的”意图包括用有机化合物的所有可允许的取代基，导致稳定化合物形成的本文中描述的任何取代基取代。本公开涵盖任何和所有此类组合以达到稳定化合物。为了本公开的目的，杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或如本文中描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的价态，并且导致稳定基团的形成。示例性碳原子取代基包括卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(n(rbb)2)2、-op(＝o)(n(rbb)2)2、-nrbbp(＝o)(raa)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(n(rbb)2)2、-p(rcc)2、-p(orcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)3+x-、-p(rcc)4、-p(orcc)4、-op(rcc)2、-op(rcc)3+x-、-op(orcc)2、-op(orcc)3+x-、-op(rcc)4、-op(orcc)4、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基，和5-14元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rdd基团；其中x-为抗衡离子；或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb，或者＝norcc替代；在每一情况下raa独立地选自c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基，和5-14元杂芳基，或者两个raa基团接合以形成3-14元杂环基或者5-14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rdd基团；在每一情况下rbb独立地选自氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(n(rcc)2)2、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基，和5-14元杂芳基，或者两个rbb基团接合以形成3-14元杂环基或者5-14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rdd基团；其中x-为抗衡离子；在每一情况下rcc独立地选自氢、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基，和5-14元杂芳基，或者两个rcc基团接合以形成3-14元杂环基或者5-14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rdd基团；在每一情况下rdd独立地选自卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)(oree)2、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rgg基团，或者两个偕rdd取代基可接合以形成＝o或者＝s；其中x-为抗衡离子；在每一情况下ree独立地选自c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基，和3-10元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rgg基团；在每一情况下rff独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个rff基团接合以形成3-10元杂环基或者5-10元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rgg基团；和在每一情况下rgg独立地为卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)(oc1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕rgg取代基可接合以形成＝o或者＝s；其中x-为抗衡离子。在一些实施方案中，所述碳原子取代基独立地为卤素、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-oraa、-sraa、-n(rbb)2、-cn、-scn、-no2、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa，或者-nrbbc(＝o)n(rbb)2。在一些实施方案中，所述碳原子取代基独立地为卤素、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-oraa、-sraa、-n(rbb)2、-cn、-scn、-no2、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa，或者-nrbbc(＝o)n(rbb)2，其中raa为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、当连接至氧原子时的氧保护基，或者当连接至硫原子时的硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基，或者三苯基甲基)；以及每一rbb独立地为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者氮保护基团。在一些实施方案中，所述碳原子取代基独立地为卤素、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-oraa、-sraa、-n(rbb)2、-cn、-scn，或者-no2。在一些实施方案中，所述碳原子取代基独立地为卤素、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素基团)或者未取代的c1-6烷基、-oraa、-sraa、-n(rbb)2、-cn、-scn，或者-no2，其中raa为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、当连接至氧原子时的氧保护基，或者当连接至硫原子时的硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基，或者三苯基甲基)；以及每一rbb独立地为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者氮保护基团。“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个正式的负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的正式的负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，f-、cl-、br-、i-)、no3-、clo4-、oh-、h2po4-、hco3-、hso4-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、bf4-、pf4-、pf6-、asf6-、sbf6-、b[3,5-(cf3)2c6h3]4]-、b(c6f5)4-、bph4-、al(oc(cf3)3)4-和卡硼烷阴离子(例如，cb11h12-或(hcb11me5br6)-)。可为多价的示例性的抗衡离子包括co32-、hpo42-、po43-、b4o72-、so42-、s2o32-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和卡硼烷。“卤代”或者“卤素”是指氟(氟代，-f)、氯(氯代，-cl)、溴(溴代，-br)，或者碘(碘代，-i)。当化合价允许时，氮原子可为取代的或者未取代的，并包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(n(rcc)2)2、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基，和5-14元杂芳基，或者连接至n原子的两个rcc基团接合以形成3-14元杂环基或者5-14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rdd基团，和其中raa、rbb、rcc和rdd如上所限定。在一些实施方案中，所述氮原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2，或者氮保护基团。在一些实施方案中，所述氮原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2，或者氮保护基团，其中raa为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者当连接至氧原子时的氧保护基；和每一rbb独立地为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者氮保护基团。在一些实施方案中，所述氮原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基或者氮保护基团。在一些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基(也被称为氨基保护基团)。氮保护基团包括-oh、-oraa、-n(rcc)2、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、c1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基，和5-14元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基，和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4，或者5个rdd基团，和其中raa、rbb、rcc，和rdd如本文中所限定。氮保护基团是本领域公知的，并且包括在protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,3rdedition,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些，将其通过引用并入本文中。酰胺氮保护基团(例如，-c(＝o)raa)包括甲酰胺、乙酰胺、氯化乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对-羟基苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯化丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、n-乙酰基甲硫氨酸、邻-硝基苯甲酰胺，和邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。氨基甲酸酯氮保护基团(例如，-c(＝o)oraa)包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(dbd-tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hz)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(db-t-boc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(tcboc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(pyoc)、氨基甲酸2-(n,n-二环己基甲酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(voc)、氨基甲酸烯丙基酯(alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸n-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄酯(cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二硫杂环己基)]甲酯(dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓乙酯(peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓异丙酯(ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄酯、氨基甲酸对-(二羟基氧硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸s-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸基氧基苄酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻-(n,n-二甲基甲酰氨基)苄酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰氨基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对-(对′-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯。磺酰胺氮保护基团(例如，-s(＝o)2raa)包括对-甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(pmc)、甲烷磺酰胺(ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺，和苯甲酰基甲基磺酰胺。其它氮保护基团包括吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、n’-苯基氨基硫代酰基衍生物、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、n-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫代琥珀酰亚胺(dts)、n-2,3-二苯基马来酰亚胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲基胺、n-烯丙基胺、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙基胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷(pyrodin)-3-基)胺、季铵盐、n-苄基胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、n-5-二苯并环庚基胺、n-三苯基甲基胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴基胺(phf)、n-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、n-二茂铁基甲基氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n’-氧化物、n-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、n-亚苄基胺、n-对甲氧基亚苄基胺、n-二苯基亚甲基胺、n-[(2-吡啶基)基]亚甲基胺、n-(n’,n’-二甲基氨基亚甲基)胺、n,n’-亚异丙基二胺、n-对硝基亚苄基胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、n-亚环己基胺、n-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。在一些实施方案中，氮保护基为bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基，或者ts。在一些实施方案中，所述氧原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2，或者氧保护基团。在一些实施方案中，所述氧原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2，或者氧保护基团，其中raa为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者当连接至氧原子时的氧保护基；以及每一rbb独立地为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者氮保护基团。在一些实施方案中，所述氧原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基或者氧保护基团。在一些实施方案中，存在于氧原子上的取代基为氧保护基(本文中也被称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包括-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)2、-p(orcc)3+x-、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2，和-p(＝o)(n(rbb)2)2，其中x-、raa、rbb，和rcc如本文中所限定。氧保护基团是本领域公知的，并且包括在protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,3rdedition,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些，将其通过引用并入本文中。示例性氧保护基团包括甲基、甲氧基甲基(mom)、甲基硫基甲基(mtm)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄基氧基甲基(bom)、对甲氧基苄基氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基s,s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基s,s-二氧化物、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛)、特戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基s-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n,n,n’,n’-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、烷基n-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫代磷酰基(dimethylphosphinothioyl)、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。在一些实施方案中，氧保护基为甲硅烷基、tbdps、tbdms、tips、tes、tms、mom、thp、t-bu、bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基，或者苯甲酰基。在一些实施方案中，所述硫原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2，或者硫保护基团。在一些实施方案中，所述硫原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2，或者硫保护基团，其中raa为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者当连接至氧原子时的氧保护基；以及每一rbb独立地为氢、取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基，或者氮保护基团。在一些实施方案中，所述硫原子取代基独立地为取代的(例如，取代有一个或者多个卤素)或者未取代的c1-6烷基或者硫保护基团。在一些实施方案中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也被称为“巯基保护基团”)。硫保护基团包括-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)2、-p(orcc)3+x-、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2，和-p(＝o)(n(rbb)2)2，其中raa、rbb，和rcc如本文中所限定。硫保护基团是本领域公知的，并且包括在protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,3rdedition,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些，将其通过引用并入本文中。在一些实施方案中，硫保护基为乙酰氨基甲基、t-bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基，或者三苯基甲基。-r的“分子量”，其中-r是任何一价基团，是通过从分子r-h的分子量中减去氢原子的原子量来计算的。-l-的“分子量”，其中-l-是任何二价基团，是通过从分子h-l-h的分子量中减去两个氢原子的组合原子量来计算的。在一些实施方案中，取代基的分子量为低于200g/mol、低于150g/mol、低于100g/mol、低于50g/mol，或者低于25g/mol。在一些实施方案中，取代基由碳、氢、氟、氯、溴、碘、氧、硫、氮，和/或硅原子组成。在一些实施方案中，取代基由碳、氢、氟、氯、溴，和/或碘原子组成。在一些实施方案中，取代基由碳、氢，和/或氟原子组成。在一些实施方案中，取代基不含一个或者多个、两个或者更多个，或者三个或者更多个氢键供体。在一些实施方案中，取代基不含一个或者多个、两个或者更多个，或者三个或者更多个氢键受体。在具体实施方式、实施例和权利要求中更详细地描述了这些和其他示例性取代基。本公开内容无意以任何方式受到上述列举的示例性取代基的限制。“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和其它动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences，(1977)，66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当合适时，其他药学上可接受的盐包括季盐。接受施用的“受试者”包括人(例如，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其它非人动物，例如哺乳动物(例如灵长类(例如猕猴(cynomolgusmonkey)，恒河猴(rhesusmonkeys))；商业相关哺乳动物诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或犬)、禽类(例如商业相关禽类诸如鸡、鸭、鹅、和/或火鸡)、爬行动物、两栖动物和鱼。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物。非人动物可为处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人动物可以是转基因动物。“病症”、“疾病”和“障碍”在本文中可互换使用。“治疗”涵盖当受试者患有病症时发生的动作，其降低该病症的严重性或延缓或减慢该疾病的进展(“治疗性治疗”)。“治疗”还涵盖在受试者开始患有病症之前发生的动作，其抑制病症或者降低病症的严重性(“预防性治疗”)。化合物的“有效量”是指足以引起期望的生物学反应，例如治疗病症的量。如本领域普通技术人员将理解的，本文描述的化合物的有效量可以根据诸如所需的生物学终点、该化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况等因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状或病因、或提高另一治疗剂的疗效的量。化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合在预防该病症中提供预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。术语“激酶”表示能够将磷酸基团从供体分子转移至受体分子(例如蛋白质或脂质分子的氨基酸残基)的转移酶类酶。激酶的实例包括abl、ack、akt1/pkbα、akt2/pkbβ、akt3/pkbγ、alk1、alk2、alk4、ampkα1/β1/γ1、ampkα1/β1/γ2、ampkα1/β1/γ3、ampkα1/β2/γ1、ampkα2/β1/γ1、ampkα2/β2/γ2、abl2、arks、ask1、auroraa、aurorab、aurorac、axl、bark1、blk、bmx、b-raf、brk、brsk1、brsk2、btk、camk1α、camk1β、camk1γ、camk1δ、camk2α、camk2β、camk2δ、camk2γ、camk4、camkk1、camkk2、cdk1、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7、cdk9、cdk1/细胞周期蛋白b、cdk2/细胞周期蛋白a、cdk2/细胞周期蛋白e、cdk3/细胞周期蛋白e、cdk5/p25、cdk5/p35、cdk6/细胞周期蛋白d3、cdk7/细胞周期蛋白h/mat1、cdk9/细胞周期蛋白t1、chk1、chk2、ck1α、ck1γ、ck1δ、ck1ε、ck1β1、ck1γ1、ck1γ2、ck1γ3、ck2α1、ck2α2、ckit、c-raf、clk1、clk2、clk3、cot、csk、dapk1、dapk2、dapk3、dcamlk2、ddr2、dmpk、drak1、dyrk1a、dyrk2、dyrk3、eef2k、egfr、epha1、epha2、epha3、epha4、epha5、epha6、epha7、epha8、ephb1、ephb2、ephb3、ephb4、erbb4、erk1、erk2、fak、fer、fes、fgfr1、flt2、flt4、flt3d835y、fgfr2、fgfr3、fgfr4、fgr、flt1、flt3、fms、frk、fyna、gck、gprk5、grk2、grk4、grk6、grk7、gsk3α、gsk3β、hck、her2、her4、hipk1、hipk2、hipk3、hipk4、igf1r、ikkβ、ikkα、ikkε、ir、insr、irr、irak1、irak2、irak4、itk、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr、khs1、kit、lck、limk1、lkb1、lok、lrrk2、lyna、lynb、mapk1、mapk2、mapk12、mapkap-k2、mapkap-k3、mapkapk2、mapkapk3、mapkapk5、mark1、mark2、mark3、mark4、melk、mek1、mek2、mekk2、mekk3、mer、met、metm1250t、mink、mkk4、mkk6、mkk7β、mlck、mlk1、mlk3、mnk1、mnk2、mrckα、mrckβ、msk1、msk2、mssk1、stk23、stk4、stk3、stk24、mst1、mst2、mst3、mst4、musk、mtor、myo3β、myt1、ndr1、nek11、nek2、nek3、nek6、nek7、nek9、nlk、nuak2、p38α、p38β、p38δ、p38γ、p70s6k、s6k、srk、pak1/cdc42、pak2、pak3、pak4、pak5、pak6、par-1bα、pask、pbk、pdgfrα、pdgfrβ、pdk1、pek、phkg2、pi3kα、pi3kβ、pi3kγ、pi3kδ、pim1、pim2、pkacα、pkacβ、pkacγ、pka(b)、pka、pkbα、pkbβ、pkbγ、pkcα、pkcβ1、pkcβ2、pkcβ11、pkcδ、pkcε、pkcγ、pkcμ、pkcη、pkcι、pkcθ、pkcζ、pkd1、pkd2、pkd3、pkg1α、pkg1b、pkn1、pkn2、pkr、plk1、plk2、plk3、plk4、polo、prak、prk2、prkx、ptk5、pyk2、qik、raf1、ret、ripk2、ripk5、rock1、rock2、ron、ros、rse、rsk1、rsk2、rsk3、rsk4、sapk2a、sapk2b、sapk3、sapk4、sgk1、sgk2、sgk3、sik、mlck、slk、snk、src、srpk1、srpk2、stk33、syk、tak1-tab1、tak1、tbk1、tao1、tao2、tao3、tbk1、tec、tesk1、tgfβr1、tgfβr2、tie2、tlk2、trka、trkb、trkc、tssk1、tssk2、ttk、txk、tyk2、tyro3、ulk1、ulk2、wee1、wnk2、wnk3、yes1、ysk1、zak、zap70、zc3，和zipk。术语“突变体”是指具有至少一个突变的序列(例如，蛋白质序列或核酸序列)。如本文所用，术语“突变”是指序列例如核酸或氨基酸序列中的残基被另一残基取代，或序列中一个或多个残基的删除或插入。术语“变体”是指感兴趣的生物分子的核酸或氨基酸序列的变型。术语“变体”内包含核苷酸和氨基酸取代、添加或删除。而且，术语“变体”包括化学修饰的天然和合成生物分子。例如，变体可以指不同于参考多肽的多肽。通常，氨基酸序列不同于参考多肽的多肽与参考多肽之间的差异是有限的，从而使得参考和变体的氨基酸序列总体上非常相似，并且在某些区域是相同的。变体和参考多肽的氨基酸序列差异可以是一个或多个取代、删除、添加、融合和截短，其可以是保守的或非保守的并且可以以任何组合存在。例如，变体可以是这样的变体，其中数个(例如，50至30、30至20、20至10、10至5、5至3、3至2、2至1或者1个)氨基酸以任何组合被插入、取代，或者删除。另外，变体可以是与参考多肽序列不同的多肽片段，其比参考序列短，例如通过末端或内部删除。多肽的变体还包括保留与该多肽基本上相同的生物学功能或活性的多肽，例如可以通过切割前体部分而活化以产生活性成熟多肽的前体蛋白。这些变体可以是等位基因变体，其特征在于编码该蛋白质的结构基因的核苷酸序列中的差异，或者可以涉及差异剪接或翻译后修饰。变体还包括具有基本相同的生物学活性但从不同物种获得的相关蛋白质。技术人员可以产生具有单个或多个氨基酸取代，删除，添加或替代的变体。这些变体尤其可以包括：(i)如下的变体，其中一个或多个氨基酸残基用保守的或非保守的氨基酸残基(优选保守的氨基酸残基)替代，且此类替代的氨基酸残基可以是或不是由遗传密码编码的，或者(ii)如下的变体，其中从肽或蛋白质中删除了一个或多个氨基酸，或者(iii)如下的变体，其中一个或者多个氨基酸被添加至多肽或者蛋白质中，或者(iv)如下的变体，其中一个或多个氨基酸残基包括取代基，或者(v)如下的变体，其中将成熟的多肽与另一种化合物融合，例如增加该多肽的半衰期的化合物(例如，聚乙二醇)，或者(vi)如下的变体，其中将另外的氨基酸与成熟多肽融合，例如前导序列或分泌序列或用于纯化成熟多肽的序列或前体蛋白序列。多肽的变体也可以是天然存在的变体，例如天然存在的等位基因变体，或者它可以是未知是否天然存在的变体。附图说明图1显示gsk3α和gsk3β生物化学测定(tr-fret测定)概况。图2显示gsk3β(a)、axin(b)，和化合物1-e2(c)的总体共晶结构。用于在2.0σ构建和精制化合物1-e2的差密度。图3显示化合物1-e2(箭头)在gsk3β的atp位点中的结合模式。图4显示实施例5的另外的gsk3α和gsk3β生物化学测定的板图。图5a显示用于溶解度测定的高溶解度参考。图5b显示用于溶解度测定的低溶解度参考。图6a显示用于微粒体稳定性测定的微粒体稳定性参考。图6b显示用于微粒体稳定性测定的非酶微粒体稳定性对照。图7a显示用于血浆蛋白结合测定的蛋白结合参考。图7b显示用于血浆稳定性测定的稳定性参考。具体实施方式本公开提供化合物(例如，式(i)化合物，及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药)。所述化合物可用于抑制激酶，例如，gsk3。与gsk3β和/或其它激酶相比，所提供的化合物可能够选择性地抑制gsk3α。本公开还提供了化合物的药物组合物、化合物的试剂盒，和使用化合物的方法。本文中所述的化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗疾病，例如与异常gsk3活性相关联的疾病。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗与异常gsk3α活性相关联的疾病(例如，脆性x染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(adhd、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病、急性髓样白血病(aml)、孤独症，或者精神疾病)。在一些实施方案中，所述化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗与异常gsk3β活性相关联的疾病(例如，心境障碍、ptsd、精神疾病、糖尿病，或者神经变性疾病)。本文中所述的化合物、药物组合物，和试剂盒也可用于预防本文中所述的疾病。化合物在一个方面，本公开提供式(i)化合物:及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中:x为-o-或者-s-；r1为取代的或者未取代的c1-12烷基、取代的或者未取代的c2-12烯基、取代的或者未取代的c2-12炔基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基、取代的或者未取代的6-至10-元单环或者二环芳基，或者取代的或者未取代的5-至11-元单环或者二环杂芳基；r2为取代的或者未取代的c1-6烷基、取代的或者未取代的c2-6烯基、取代的或者未取代的c2-6炔基、取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者取代的或者未取代的苯基；或者r1和r2接合以形成取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基，或者取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基；r4a和r4b中的每个独立地为氢、卤素、-cn、-ora、-sra、-n(ra)2、取代的或者未取代的c1-6烷基、取代的或者未取代的c2-6烯基，或者取代的或者未取代的c2-6炔基；或者r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基、取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基；r5a和r5b中的每个独立地为氢、卤素、-cn、-ora、-sra、-n(ra)2、取代的或者未取代的c1-6烷基、取代的或者未取代的c2-6烯基，或者取代的或者未取代的c2-6炔基；或者r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基、取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基；r6a和r6b中的每个独立地为氢、卤素、-cn、-ora、-sra、-n(ra)2、取代的或者未取代的c1-6烷基、取代的或者未取代的c2-6烯基，或者取代的或者未取代的c2-6炔基；或者r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基、取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基；r8为氢、卤素、-cn、-ora、-sra、-n(ra)2、取代的或者未取代的c1-6烷基、取代的或者未取代的c2-6烯基、取代的或者未取代的c2-6炔基，或者取代的或者未取代的3-至5-元单环碳环基；每一ra独立地为氢、取代的或者未取代的c1-6烷基、取代的或者未取代的c2-6烯基、取代的或者未取代的c2-6炔基、取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基、取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基、取代的或者未取代的苯基、取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基、当连接至硫原子时的硫保护基，或者当连接至氮原子时的氮保护基；或者连接至相同氮原子的两个ra接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基，或者取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基；在每一情况下所述杂环基在所述杂环环系中包含一个、两个、三个或者四个杂原子，其独立地选自氧、氮，和硫，条件是化合价允许；和在每一情况下所述杂芳基在所述杂芳基环系中包含一个、两个、三个或者四个杂原子，其独立地选自氧、氮，和硫，条件是化合价允许。式(i)包括基团x。在一些实施方案中，x为-o-。在一些实施方案中，x为-s-。式(i)还包括取代基r1。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c5-12烷基。在一些实施方案中，r1为me。在一些实施方案中，r1为et。在一些实施方案中，r1为pr或者bu。在一些实施方案中，r1为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r1为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r1为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c2-12烯基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c5-12烯基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c2-12炔基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的c5-12炔基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的环丙基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的5-至13-元二环碳环基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的5-至13-元二环碳环基，其为稠合的，螺的，或者桥连的。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的四氢吡喃基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的5-至13-元二环杂环基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的5-至13-元二环杂环基，其为稠合的、螺的或者桥连的。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的6-至10-元单环或者二环芳基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，r1为ph。在一些实施方案中，r1为取代的苯基。在一些实施方案中，r1具有式:其中在每一情况下r7独立地如本文中所述，和n如本文中所述。在一些实施方案中，r1具有式:或者在一些实施方案中，r1具有式:在一些实施方案中，r1具有式:在一些实施方案中，r1具有式:在一些实施方案中，r1具有式:或者在一些实施方案中，r1具有式:或者在一些实施方案中，r1直接连接的碳原子为s构型。在一些实施方案中，r1直接连接的碳原子为r构型。在每一情况下r7独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的c1-12烷基、取代的或者未取代的c2-12烯基、取代的或者未取代的c2-12炔基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基、取代的或者未取代的6-至10-元单环或者二环芳基、取代的或者未取代的5-至11-元单环或者二环杂芳基、-ora、-n(ra)2、-sra、-cn、-scn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝nra)ra、-c(＝nra)ora、-c(＝nra)n(ra)2、-no2、-n3、-nrac(＝o)ra、-nrac(＝o)ora、-nrac(＝o)n(ra)2、-nrac(＝nra)ra、-nrac(＝nra)ora、-nrac(＝nra)n(ra)2、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)ora、-oc(＝o)n(ra)2、-oc(＝nra)ra、-oc(＝nra)ora、-oc(＝nra)n(ra)2、-nras(＝o)2ra、-nras(＝o)2ora、-nras(＝o)2n(ra)2、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2ora、-os(＝o)2n(ra)2、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2ora，或者-s(＝o)2n(ra)2；或者两个r7基团接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基、取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基、取代的或者未取代的苯基，或者取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。当式(i)包括两个或者更多个r7基团时，任何两个r7基团可为彼此相同的或者不同的。在一些实施方案中，在每一情况下r7独立地为卤素、取代的或者未取代的c1-12烷基、取代的或者未取代的c2-12烯基、取代的或者未取代的c2-12炔基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基、取代的或者未取代的6-至11-元单环或者二环芳基、取代的或者未取代的5-至11-元单环或者二环杂芳基、-ora、-n(ra)2、-sra、-cn、-scn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝nra)ra、-c(＝nra)ora、-c(＝nra)n(ra)2、-no2、-n3、-nrac(＝o)ra、-nrac(＝o)ora、-nrac(＝o)n(ra)2、-nrac(＝nra)ra、-nrac(＝nra)ora、-nrac(＝nra)n(ra)2、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)ora、-oc(＝o)n(ra)2、-oc(＝nra)ra、-oc(＝nra)ora、-oc(＝nra)n(ra)2、-nras(＝o)2ra、-nras(＝o)2ora、-nras(＝o)2n(ra)2、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2ora、-os(＝o)2n(ra)2、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2ora，或者-s(＝o)2n(ra)2；或者在相同碳原子上的两个r7基团接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基。在一些实施方案中，至少一个r7为氢。在一些实施方案中，每一r7为氢。在一些实施方案中，无r7为氢。在一些实施方案中，至少一个r7为卤素。在一些实施方案中，至少一个r7为f。在一些实施方案中，至少一个r7为cl。在一些实施方案中，至少一个r7为br或者i。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c5-12烷基。在一些实施方案中，至少一个r7为me。在一些实施方案中，至少一个r7为et。在一些实施方案中，至少一个r7为pr或者bu。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c2-12烯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c5-12烯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c2-12炔基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的c5-12炔基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的环丙基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的5-至13-元二环碳环基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的5-至13-元二环碳环基，其为稠合的，螺的，或者桥连的。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的四氢吡喃基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的5-至13-元二环杂环基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的5-至13-元二环杂环基，其为稠合的，螺的，或者桥连的。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的6-至10-元单环或者二环芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个r7为ph。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的7-至11-元二环芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为与取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基稠合的取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个r7为与取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基稠合的取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的萘基。在一些实施方案中，至少一个r7为与取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基稠合的取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的5-至11-元单环或者二环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的5-元单环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的吡咯基或者取代的或者未取代的呋喃基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的噻吩基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的噻唑基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的咪唑基、取代的或者未取代的吡唑基、取代的或者未取代的噁唑基、取代的或者未取代的异噁唑基、取代的或者未取代的异噻唑基、取代的或者未取代的三唑基、取代的或者未取代的噁二唑基、取代的或者未取代的噻二唑基，或者取代的或者未取代的四唑基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的吡啶基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的哒嗪基、取代的或者未取代的嘧啶基、取代的或者未取代的吡嗪基、取代的或者未取代的三嗪基，或者取代的或者未取代的四嗪基。在一些实施方案中，至少一个r7为取代的或者未取代的6-至11-元二环杂芳基取代的或者未取代的6-至11-元二环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为与取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者与取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基稠合的取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为与取代的或者未取代的苯基稠合的取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为与另一取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基稠合的取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，至少一个r7为-ora(例如，-oh、-o(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-ome、-ocf3、-oet、-opr、-obu，或者-obn)，或者-o(取代的或者未取代的苯基)(例如，-oph))。在一些实施方案中，至少一个r7为-ome。在一些实施方案中，至少一个r7为-sra(例如，-sh、-s(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-sme、-scf3、-set、-spr、-sbu，或者-sbn)，或者-s(取代的或者未取代的苯基)(例如，-sph))。在一些实施方案中，至少一个r7为-n(ra)2(例如，-nh2、-nh(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-nhme)，或者-n(取代的或者未取代的c1-6烷基)-(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-nme2))。在一些实施方案中，至少一个r7为-cn或者-scn。在一些实施方案中，至少一个r7为-no2。在一些实施方案中，至少一个r7为-c(＝nra)ra、-c(＝nra)ora，或者-c(＝nra)n(ra)2。在一些实施方案中，至少一个r7为-c(＝o)ra(例如，-c(＝o)(取代的或者未取代的烷基)(例如，-c(＝o)me)或者-c(＝o)(取代的或者未取代的苯基))。在一些实施方案中，至少一个r7为-c(＝o)ora(例如，-c(＝o)oh、-c(＝o)o(取代的或者未取代的烷基)(例如，-c(＝o)ome)，或者-c(＝o)o(取代的或者未取代的苯基))。在一些实施方案中，至少一个r7为-c(＝o)n(ra)2(例如，-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(取代的或者未取代的烷基)(例如，-c(＝o)nhme)、-c(＝o)nh(取代的或者未取代的苯基)、-c(＝o)n(取代的或者未取代的烷基)-(取代的或者未取代的烷基)，或者-c(＝o)n(取代的或者未取代的苯基)-(取代的或者未取代的烷基))。在一些实施方案中，至少一个r7为-nrac(＝o)ra(例如，-nhc(＝o)(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-nhc(＝o)me)或者-nhc(＝o)(取代的或者未取代的苯基))。在一些实施方案中，至少一个r7为-nrac(＝o)ora。在一些实施方案中，至少一个r7为-nrac(＝o)n(ra)2(例如，-nhc(＝o)nh2、-nhc(＝o)nh(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-nhc(＝o)nhme))。在一些实施方案中，至少一个r7为-oc(＝o)ra(例如，-oc(＝o)(取代的或者未取代的烷基)或者-oc(＝o)(取代的或者未取代的苯基))、-oc(＝o)ora(例如，-oc(＝o)o(取代的或者未取代的烷基)或者-oc(＝o)o(取代的或者未取代的苯基))，或者-oc(＝o)n(ra)2(例如，-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nh(取代的或者未取代的烷基)、-oc(＝o)nh(取代的或者未取代的苯基)、-oc(＝o)n(取代的或者未取代的烷基)-(取代的或者未取代的烷基)，或者-oc(＝o)n(取代的或者未取代的苯基)-(取代的或者未取代的烷基))。在一些实施方案中，至少一个r7为-oc(＝nra)ra、-oc(＝nra)ora，或者-oc(＝nra)n(ra)2。在一些实施方案中，至少一个r7为-nras(＝o)2ra、-nras(＝o)2ora、-nras(＝o)2n(ra)2、-os(＝o)2ra、-os(＝o)2ora，或者-os(＝o)2n(ra)2。在一些实施方案中，至少一个r7为-s(＝o)2ra、-s(＝o)2ora，或者-s(＝o)2n(ra)2。在一些实施方案中，两个r7基团接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，两个r7基团接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，两个r7基团接合以形成取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，两个r7基团接合以形成取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，当在一种情况下r7直接连接至氮原子时，在这种情况下r7为氢、取代的或者未取代的c1-12烷基、取代的或者未取代的c2-12烯基、取代的或者未取代的c2-12炔基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基、取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基、取代的或者未取代的6-至10-元单环或者二环芳基、取代的或者未取代的5-至11-元单环或者二环杂芳基、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝nra)ra、-c(＝nra)ora、-c(＝nra)n(ra)2。在一些实施方案中，当在一种情况下r7直接连接至氮原子时，在这种情况下r7为氢。在一些实施方案中，当在一种情况下r7直接连接至氮原子时，在这种情况下r7不为氢。在一些实施方案中，当在一种情况下r7直接连接至氮原子时，在这种情况下r7为取代的或者未取代的c1-12烷基(例如，未取代的c1-12烷基，例如，me)。在一些实施方案中，当在一种情况下r7直接连接至氮原子时，在这种情况下r7为氢或者取代的或者未取代的c1-12烷基(例如，未取代的c1-12烷基，例如，me)。在一些实施方案中，在每一情况下r7独立地为氢、卤素、取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，未取代的c1-6烷基)，或者-o-(取代的或者未取代的c1-6烷基)(例如，-o-(未取代的c1-6烷基))。在一些实施方案中，每一r7的分子量为低于300g/mol、低于200g/mol、低于100g/mol，或者低于50g/mol。变量n为0、1、2、3、4，或者5。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2、3，或者4。在一些实施方案中，n为5。式(i)可包括一个或者多个ra基团。当式(i)包括两个或者更多个ra基团时，任何两个ra基团可为彼此相同的或者不同的。在一些实施方案中，至少一个ra为氢。在一些实施方案中，每一ra为氢。在一些实施方案中，至少一个ra不为氢。在一些实施方案中，每一ra不为氢。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c5-6烷基。在一些实施方案中，至少一个ra为me。在一些实施方案中，至少一个ra为et。在一些实施方案中，至少一个ra为pr或者bu。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的甲基(例如，氟化甲基)。在一些实施方案中，至少一个ra为-ch2f、-chf2，或者-cf3。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的乙基(例如，氟化乙基)。在一些实施方案中，至少一个ra为-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c5-6烯基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的c5-6炔基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的环丙基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个ra为取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，当连接至氮原子时，至少一个ra为氮保护基(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基，或者ts)。在一些实施方案中，当连接至氧原子时，至少一个ra为氧保护基(例如，甲硅烷基、tbdps、tbdms、tips、tes、tms、mom、thp、t-bu、bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基，或者苯甲酰基)。在一些实施方案中，当连接至硫原子时，至少一个ra为硫保护基(例如，乙酰氨基甲基、t-bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基，或者三苯基甲基)。在一些实施方案中，连接至相同氮原子的两个ra基团接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，连接至相同氮原子的两个ra基团接合以形成取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的7-至11-元二环芳基。在一些实施方案中，r1为与取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基稠合的取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，r1为与取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基稠合的取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的萘基。在一些实施方案中，r1为与取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基稠合的取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的5-至11-元单环或者二环杂芳基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的5-元单环杂芳基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的吡咯基或者取代的或者未取代的呋喃基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的噻吩基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的噻唑基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的咪唑基、取代的或者未取代的吡唑基、取代的或者未取代的噁唑基、取代的或者未取代的异噁唑基、取代的或者未取代的异噻唑基、取代的或者未取代的三唑基、取代的或者未取代的噁二唑基、取代的或者未取代的噻二唑基，或者取代的或者未取代的四唑基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的吡啶基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的哒嗪基、取代的或者未取代的嘧啶基、取代的或者未取代的吡嗪基、取代的或者未取代的三嗪基，或者取代的或者未取代的四嗪基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的6-至11-元二环杂芳基取代的或者未取代的6-至11-元二环杂芳基。在一些实施方案中，r1为与取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者与取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基稠合的取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，r1为与取代的或者未取代的苯基稠合的取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，r1为与另一取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基稠合的取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，r1为取代的或者未取代的吡啶基、取代的或者未取代的噻吩基，或者取代的或者未取代的噻唑基。在一些实施方案中，r1具有式:其中:环a为取代的或者未取代的5-至6-元单环杂芳基；在每一情况下r7独立地如本文中所述；和k为0、1、2、3，或者4，条件是化合价允许。在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，k为2或者3。在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，r1的分子量为低于400g/mol、低于300g/mol、低于200g/mol，或者低于100g/mol。式(i)还包括取代基r2。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c5-6烷基。在一些实施方案中，r2为me。在一些实施方案中，r2为et。在一些实施方案中，r2为pr(例如，n-pr或者i-pr)。在一些实施方案中，r2为bu(例如，n-bu、i-bu、s-bu，或者t-bu)。在一些实施方案中，r2为取代的甲基(例如，氟化甲基)。在一些实施方案中，r2为-ch2f、-chf2，或者-cf3。在一些实施方案中，r2为取代的乙基(例如，氟化乙基)。在一些实施方案中，r2为-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3。在一些实施方案中，r2为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c5-6烯基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的c5-6炔基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的环丙基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，r2为取代的或者未取代的苯基。在一些实施方案中，r2为ph。在一些实施方案中，r2为取代的苯基。在一些实施方案中，r2具有式:其中在每一情况下r7独立地如本文中所述；和n如本文中所述。在一些实施方案中，r2具有式:或者在一些实施方案中，r2具有式:在一些实施方案中，r2具有式:在一些实施方案中，r2具有式:在一些实施方案中，r2具有式:或者在一些实施方案中，r2的分子量为低于150g/mol、低于100g/mol，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r2由碳、氢、氟，和/或氯原子组成。在一些实施方案中，r2由碳、氢，和/或氟原子组成。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环碳环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元(例如，4-或者5-元的)单环碳环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的环丙基、取代的或者未取代的环丁基，或者取代的或者未取代的环戊基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的环庚基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的5-至13-元二环碳环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的5-至13-元二环碳环基，其为稠合的、螺的，或者桥连的。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成与取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基，或者与另一个取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基稠合或者形成螺连接的取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成与取代的或者未取代的苯基稠合的取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成或者其中在每一情况下r7如本文中所述并且可独立地直接连接至碳环基-苯基稠合环系中的原子中的任一个，和p为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9，或者10，条件是化合价允许。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成其中在每一情况下r7如本文中所述和可独立地直接连接至碳环基-苯基稠合环系中的原子中的任一个，和p为0或者在1和12之间的整数，条件是化合价允许。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2、3、4、5，或者6。在一些实施方案中，p为2、3、4、5、6、7，或者8。在一些实施方案中，p为2、3、4、5、6、7、8、9，或者10。在一些实施方案中，p为在2和12之间的整数。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成与取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基稠合的取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的3-至13-元单环或者二环杂环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元(例如，4-或者5-元的)单环杂环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的四氢吡喃基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的5-至13-元二环杂环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成取代的或者未取代的5-至13-元二环杂环基，其为稠合的、螺的，或者桥连的。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成与取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基或者与另一个取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基稠合或者形成螺连接的取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成与取代的或者未取代的苯基稠合的取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成或者其中在每一情况下r7如本文中所述和可独立地直接连接至杂环基-苯基稠合环系中的原子中的任一个，和u为0、1、2、3、4、5、6、7，或者8，条件是化合价允许。在一些实施方案中，u为0。在一些实施方案中，u为1。在一些实施方案中，u为2、3，或者4。在一些实施方案中，u为2、3、4、5，或者6。在一些实施方案中，u为2、3、4、5、6、7，或者8。在一些实施方案中，r1和r2接合以形成与取代的或者未取代的5-或者6-元单环杂芳基稠合的取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中环b在每一情况下的r7，和q如本文中所述。环b为取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。变量q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，或者12，条件是化合价允许。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，或者12，条件是化合价允许。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中环b在每一情况下的r7，和q如本文中所述，和在每一情况下r7可独立地直接连接至环b-苯基稠合环系中的原子中的任一个。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中:环a环b在每一情况下的r7，和q如本文中所述，和在每一情况下r7可独立地直接连接至环a-环b稠合环系中的原子中的任一个；y为c或者n；z为c或者n；和为单键或者双键，条件是化合价允许。式(i)包括取代基r4a。在一些实施方案中，r4a为氢。在一些实施方案中，r4a为卤素。在一些实施方案中，r4a为f。在一些实施方案中，r4a为cl。在一些实施方案中，r4a为br或者i。在一些实施方案中，r4a为-cn。在一些实施方案中，r4a为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r4a为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r4a为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4a为-n(ra)2。在一些实施方案中，r4a为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r4a为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r4a为me。在一些实施方案中，r4a为et。在一些实施方案中，r4a为pr或者bu。在一些实施方案中，r4a为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r4a为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r4a为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r4a的分子量为低于100g/mol、低于70g/mol，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r4a由碳、氢、氟、氯，和/或氧原子组成。式(i)包括取代基r4b。在一些实施方案中，r4b为氢。在一些实施方案中，r4b为卤素。在一些实施方案中，r4b为f。在一些实施方案中，r4b为cl。在一些实施方案中，r4b为br或者i。在一些实施方案中，r4b为-cn。在一些实施方案中，r4b为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r4b为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r4b为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4b为-n(ra)2。在一些实施方案中，r4b为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r4b为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r4b为me。在一些实施方案中，r4b为et。在一些实施方案中，r4b为pr或者bu。在一些实施方案中，r4b为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r4b为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r4b为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r4b为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r4b的分子量为低于100g/mol、低于70g/mol，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r4b由碳、氢、氟、氯，和/或氧原子组成。在一些实施方案中，r4a和r4b中的每个为氢。在一些实施方案中，r4a为取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，未取代的c1-4烷基，例如，me)，和r4b为氢。在一些实施方案中，r4a和r4b中的每个独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，未取代的c1-4烷基，例如，me)。在一些实施方案中，r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基(例如，＝ch-(c0-5烷基)，其为取代的或者未取代的)。在一些实施方案中，r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的环丙基、取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基，或者取代的或者未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，r4a和r4b接合以形成取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为式(i)包括取代基r5a。在一些实施方案中，r5a为氢。在一些实施方案中，r5a为卤素。在一些实施方案中，r5a为f。在一些实施方案中，r5a为cl。在一些实施方案中，r5a为br或者i。在一些实施方案中，r5a为-cn。在一些实施方案中，r5a为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r5a为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r5a为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5a为-n(ra)2。在一些实施方案中，r5a为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r5a为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c1-3烷基。在一些实施方案中，r5a为me。在一些实施方案中，r5a为et。在一些实施方案中，r5a为pr或者bu。在一些实施方案中，r5a为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r5a为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r5a为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r5a的分子量为低于100g/mol、低于70g/mol，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r5a由碳、氢、氟、氯，和/或氧原子组成。式(i)包括取代基r5b。在一些实施方案中，r5b为氢。在一些实施方案中，r5b为卤素。在一些实施方案中，r5b为f。在一些实施方案中，r5b为cl。在一些实施方案中，r5b为br或者i。在一些实施方案中，r5b为-cn。在一些实施方案中，r5b为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r5b为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r5b为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5b为-n(ra)2。在一些实施方案中，r5b为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r5b为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r5b为me。在一些实施方案中，r5b为et。在一些实施方案中，r5b为pr或者bu。在一些实施方案中，r5b为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r5b为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r5b为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r5b为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r5b的分子量为低于100、低于70，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r5b由碳、氢、氟、氯，和/或氧原子组成。在一些实施方案中，r5a和r5b中的每个为氢。在一些实施方案中，r5a为取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，未取代的c1-4烷基，例如，me)，和r5b为氢。在一些实施方案中，r5a和r5b中的每个独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5a和r5b中的每个为me。在一些实施方案中，r5a和r5b中的每个为et。在一些实施方案中，r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基(例如，＝ch-(c0-5烷基)，其为取代的或者未取代的)。在一些实施方案中，r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的环丙基、取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基，或者取代的或者未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为式(i)包括取代基r6a。在一些实施方案中，r6a为氢。在一些实施方案中，r6a为卤素。在一些实施方案中，r6a为f。在一些实施方案中，r6a为cl。在一些实施方案中，r6a为br或者i。在一些实施方案中，r6a为-cn。在一些实施方案中，r6a为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r6a为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r6a为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r6a为-n(ra)2。在一些实施方案中，r6a为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r6a为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r6a为me。在一些实施方案中，r6a为et。在一些实施方案中，r6a为pr或者bu。在一些实施方案中，r6a为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r6a为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r6a为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r6a的分子量为低于100g/mol、低于70g/mol，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r6a由碳、氢、氟、氯，和/或氧原子组成。式(i)包括取代基r6b。在一些实施方案中，r6b为氢。在一些实施方案中，r6b为卤素。在一些实施方案中，r6b为f。在一些实施方案中，r6b为cl。在一些实施方案中，r6b为br或者i。在一些实施方案中，r6b为-cn。在一些实施方案中，r6b为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r6b为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r6b为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r6b为-n(ra)2。在一些实施方案中，r6b为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r6b为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r6b为me。在一些实施方案中，r6b为et。在一些实施方案中，r6b为pr或者bu。在一些实施方案中，r6b为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r6b为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r6b为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r6b为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r6b的分子量为低于100g/mol、低于70g/mol，或者低于50g/mol。在一些实施方案中，r6b由碳、氢、氟、氯，和/或氧原子组成。在一些实施方案中，r6a和r6b中的每个为氢。在一些实施方案中，r6a为取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，未取代的c1-4烷基，例如，me)，和r6b为氢。在一些实施方案中，r6a和r6b中的每个独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，未取代的c1-4烷基，例如，me)。在一些实施方案中，r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的c1-6烯基(例如，＝ch-(c0-5烷基)，其为取代的或者未取代的)。在一些实施方案中，r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基。在一些实施方案中，r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的环丙基、取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基。在一些实施方案中，r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。在一些实施方案中，r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基，或者取代的或者未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，r6a和r6b接合以形成取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，r4a、r4b、r6a，和r6b中的每个为氢，以及r5a和r5b中的每个为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4a、r4b、r6a，和r6b中的每个为氢，以及r5a和r5b中的每个为me。在一些实施方案中，r4a、r4b、r6a，和r6b中的每个为氢，以及r5a和r5b中的每个为et。在一些实施方案中，r4a、r4b、r6a，和r6b中的每个为氢，以及r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基(例如，取代的或者未取代的环丙基、取代的或者未取代的环丁基、取代的或者未取代的环戊基，或者取代的或者未取代的环己基)。在一些实施方案中，r4a、r4b、r6a，和r6b中的每个为氢，以及r5a和r5b接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基(例如，取代的或者未取代的氧杂环丁烷基、取代的或者未取代的四氢呋喃基、取代的或者未取代的四氢吡喃基、取代的或者未取代的氮杂环丁烷基、取代的或者未取代的吡咯烷基、取代的或者未取代的哌啶基、取代的或者未取代的吗啉基，或者取代的或者未取代的哌嗪基)。在一些实施方案中，r4a、r4b、r5a、r5b、r6a，和r6b中的五个各自为氢，并且剩余的r4a、r4b、r5a、r5b、r6a，或者r6b为取代的或者未取代的c1-6烷基(例如，取代的或者未取代的c1-4烷基，例如，未取代的c1-4烷基)。在一些实施方案中，r4a、r4b、r5a、r5b、r6a，和r6b中的四个各自为氢，并且剩余的r4a、r4b、r5a、r5b、r6a，和r6b中的两个独立地为取代的或者未取代的c1-3烷基(例如，取代的或者未取代的甲基，例如，me)，或者，如果直接连接至相同的碳原子，则接合以形成取代的或者未取代的3-至7-元单环碳环基，或者取代的或者未取代的3-至7-元单环杂环基。式(i)还包括取代基r8。在一些实施方案中，r8为氢。在一些实施方案中，r8为氢，其不富集有超过(高于)天然丰度的氘。在一些实施方案中，r8为氢，其富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，r8为氢，其富集有超过天然丰度的氘，其中r8的氘的丰度为至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少99％，或者至少99.5％。在一些实施方案中，r8为卤素。在一些实施方案中，r8为f。在一些实施方案中，r8为cl。在一些实施方案中，r8为br或者i。在一些实施方案中，r8为-cn。在一些实施方案中，r8为-ora或者-sra。在一些实施方案中，r8为-ora或者-sra，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r8为-ora或者-sra，其中ra为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r8为-n(ra)2。在一些实施方案中，r8为-n(ra)2，其中每一ra不为氢。在一些实施方案中，r8为-n(ra)2，其中每一ra独立地为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r8为me。在一些实施方案中，r8为et。在一些实施方案中，r8为pr或者bu。在一些实施方案中，r8为取代的甲基(例如，氟化甲基，例如，-ch2f、-chf2，或者-cf3)。在一些实施方案中，r8为取代的乙基(例如，氟化乙基，例如，-ch2ch2f、-ch2chf2，或者-ch2cf3)。在一些实施方案中，r8为取代的丙基或者取代的丁基(例如，氟化丙基或者氟化丁基)。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的c2-4烯基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的乙烯基或者取代的或者未取代的烯丙基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的c2-6炔基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的c2-4炔基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的乙炔基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的3-至5-元单环碳环基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的环丙基。在一些实施方案中，r8为未取代的环丙基。在一些实施方案中，r8为取代的或者未取代的环丁基或者取代的或者未取代的环戊基。在一些实施方案中，r8的分子量为低于100g/mol、低于70g/mol、低于50g/mol，或者低于25g/mol。在一些实施方案中，r8由碳、氢、氟，和/或氯原子组成。在一些实施方案中，r8由碳、氢，和/或氟原子组成。在式(i)中，在每一情况下杂环基在杂环环系中独立地包含一个、两个、三个或者四个独立地选自氧、氮，和硫的杂原子，条件是化合价允许。在式(i)中，在每一情况下所述杂环基在所述杂环环系中包含一个、两个，或者三个独立地选自氧和硫的杂原子，条件是化合价允许。在式(i)中，在每一情况下杂芳基在杂芳基环系中独立地包含一个、两个、三个或者四个独立地选自氧、氮，和硫的杂原子，条件是化合价允许。在式(i)中，在每一情况下所述杂芳基在所述杂芳基环系中包含一个、两个，或者三个独立地选自氧和硫的杂原子，条件是化合价允许。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或者或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或者或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或者或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或者或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药。在一些实施方案中，所述化合物具有式:或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药，其中r8为氢，其任选地富集有超过天然丰度的氘。示例性式(i)化合物包括具有下式的化合物：及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式的化合物：及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式的化合物：及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式中的任一个的化合物:及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式中的任一个的化合物:及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式的化合物：及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式的化合物：及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。示例性式(i)化合物还包括具有下式的化合物：及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，和前药。在一些实施方案中，提供的化合物(本文所述的化合物)为式(i)化合物，或其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药。在一些实施方案中，提供的化合物为式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，或者前药。在一些实施方案中，提供的化合物为式(i)化合物，或者其盐、溶剂合物，或者水合物。在一些实施方案中，提供的化合物为式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物，或者水合物。在一些实施方案中，提供的化合物为式(i)化合物，或其盐。在一些实施方案中，提供的化合物为式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供的化合物为对映异构体和/或非对映异构体的混合物(例如，外消旋混合物)。在一些实施方案中，提供的化合物为对映异构体和/或非对映异构体的混合物，其中在混合物中对映异构体和非对映异构体(其中为)的组合量的摩尔含量为至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少99％，或者至少99.5％。在一些实施方案中，提供的化合物为对映异构体和/或非对映异构体的混合物，其中在混合物中对映异构体和非对映异构体(其中为)的组合量的摩尔含量为至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少99％，或者至少99.5％。在一些实施方案中，提供的化合物为对映异构体和/或非对映异构体的混合物，其中在混合物中一种对映异构体或者非对映异构体的摩尔含量为至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少99％，或者至少99.5％。在一些实施方案中，提供的不为盐、溶剂合物、水合物、共晶，或者前药形式的化合物的分子量为低于2,000、低于1,500、低于1,000、低于800、低于600，或者低于400g/mol。在一些实施方案中，提供的不为盐、溶剂合物、水合物、共晶，或者前药形式的化合物的分子量为低于800g/mol。在一些实施方案中，提供的不为盐、溶剂合物、水合物、共晶，或者前药形式的化合物的分子量为低于600g/mol。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶，或其突变体或者变体。在一些实施方案中，提供的化合物抑制gsk3。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶(例如，gsk3)，例如，如本文中所述的测定中所测得的。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶(例如，gsk3)，ic50小于或者等于30μm。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶，ic50小于或者等于10μm。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶，ic50小于或者等于3μm。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶，ic50小于或者等于1μm。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶，ic50小于或者等于0.3μm。在一些实施方案中，提供的化合物抑制激酶，ic50小于或者等于0.1μm。在一些实施方案中，当与其它激酶比较时，提供的化合物(gsk3-选择性抑制剂)对于gsk3具有选择性。在一些实施方案中，当与其它激酶比较时，提供的化合物对于gsk3α和/或gsk3β具有选择性。在一些实施方案中，当与其它激酶(例如，gsk3β)比较时，提供的化合物对于gsk3α具有选择性。在一些实施方案中，当与gsk3β比较时，提供的化合物(gsk3α-选择性抑制剂)对于gsk3α具有选择性(例如，与gsk3β相比，选择性抑制gsk3α活性)。在一些实施方案中，当与gsk3β比较时，提供的化合物对于gsk3α具有至少2倍，至少3倍，至少4倍，至少5倍，至少7倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍，至少300倍，或者至少1,000倍的选择性(例如，在体外测定或者本文中所述的测定中(例如，caliper测定或者tr-fret测定))。例如，当所提供的化合物在抑制gsk3α中的ic50等于所提供的化合物在抑制gsk3β中的ic50的三分之一时，提供的化合物当与gsk3β比较时对于gsk3α具有3倍的选择性。在一些实施方案中，当与gsk3β比较时，提供的化合物对于gsk3α具有至少3倍的选择性。在一些实施方案中，当与gsk3β比较时，提供的化合物对于gsk3α具有至少4倍的选择性。在一些实施方案中，当与gsk3β比较时，提供的化合物对于gsk3α具有至少5倍的选择性。在一些实施方案中，当与gsk3β比较时，提供的化合物对于gsk3α具有至少7倍的选择性。在一些实施方案中，gsk3α选择性抑制剂相对于泛gsk3抑制剂(非选择性gsk3抑制剂)是有利的。在一些实施方案中，非选择性gsk3抑制剂当与另一激酶(例如，gsk3β)比较时对于gsk3α显示小于2倍、小于3倍、小于4倍、小于5倍、小于7倍、小于10倍、小于20倍、小于50倍，或者小于100倍的选择性和/或当与另一激酶(例如，gsk3α)比较时对于gsk3β显示小于2倍、小于3倍、小于4倍、小于5倍、小于7倍、小于10倍、小于20倍、小于50倍，或者小于100倍的选择性。在一些实施方案中，非选择性gsk3抑制剂当与另一激酶(例如，gsk3β)比较时对于gsk3α显示小于3倍的选择性和/或当与另一激酶(例如，gsk3α)比较时对于gsk3β显示小于3倍的选择性。在一些实施方案中，非选择性gsk3抑制剂当与另一激酶(例如，gsk3β)比较时对于gsk3α显示小于4倍的选择性和/或当与另一激酶(例如，gsk3α)比较时对于gsk3β显示小于4倍的选择性。在一些实施方案中，非选择性gsk3抑制剂当与另一激酶(例如，gsk3β)比较时对于gsk3α显示小于5倍的选择性和/或当与另一激酶(例如，gsk3α)比较时对于gsk3β显示小于5倍的选择性。制备化合物的方法在另一方面，提供了制备本文所述化合物的方法。在一些实施方案中，所述制备方法包括(a)使式(a)化合物或其盐与式(b)化合物或其盐反应，式(a)化合物为：式(b)化合物为：其中:r9为取代的或者未取代的c1-6烷基；r10为氢或者氮保护基团；和r11为氢或者氮保护基团；其中当r10和r11中的至少一个为氮保护基团时，所述反应步骤(a)在脱保护所有氮保护基团的条件下实施。在一些实施方案中，r9为取代的或者未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r9为＝ch2。在一些实施方案中，r9为＝chch3。在一些实施方案中，r9为＝chch2f、＝chchf2，或者＝chcf3。在一些实施方案中，r10为氢。在一些实施方案中，r10为氮保护基(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基，或者ts)。在一些实施方案中，r10为boc。在一些实施方案中，r11为氢。在一些实施方案中，r11为氮保护基(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基，或者ts)。在一些实施方案中，r11为boc。在一些实施方案中，r10为氢；和r11为氮保护基(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基，或者ts)。在一些实施方案中，r10为氢；和r11为boc。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在酸性条件下实施。在一些实施方案中，所述酸性条件包括存在有机或无机酸(例如，有机或无机酸，其中在25℃的pka在-10和5之间、在-6和2之间，或者在-3和1之间)，其任选过量。在一些实施方案中，所述酸性条件包括存在对-甲苯磺酸(ptsa)或者三氟乙酸(tfa)，其任选过量。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在至少25℃，至少40℃，至少70℃，至少100℃，或者至少150℃的温度实施。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在至少150℃的温度实施。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在不超过40℃、不超过70℃、不超过100℃、不超过150℃、不超过160℃，或者不超过170℃的温度实施。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在不超过160℃的温度实施。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在大致不含(例如，以重量计至少90％，至少95％，或者至少99％不含)溶剂的情况下实施。在一些实施方案中，所述反应步骤(a)在微波辐射下实施。在一些实施方案中，所述反应步骤在本文中所述的条件的组合下实施。在一些实施方案中，所述脱保护氮保护基的条件包括本文中所述的一个或者多个条件。在一些实施方案中，所述脱保护所有氮保护基团的条件包括酸性条件。在一些实施方案中，制备本文所述的化合物(其中r8为氢，其富集有超过天然丰度的氘)的方法还包括:(b)使式(c)化合物或其盐与烷基锂或者苯基锂反应，和(c)使步骤(b)的产物与氘源反应。在另一方面，提供制备本文所述化合物(其中r8为氢，其富集有超过天然丰度的氘)的方法，所述方法包括:(b)使式(c)化合物或其盐与烷基锂或者苯基锂反应，和(c)使步骤(b)的产物与氘源反应。在一些实施方案中，所述烷基锂或者苯基锂为甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂，或者叔丁基锂。在一些实施方案中，所述烷基锂或者苯基锂为正丁基锂。在一些实施方案中，所述烷基锂或者苯基锂为苯基锂。在一些实施方案中，步骤(b)在至少-100℃，至少-80℃，至少-70℃，或者至少-40℃的温度实施。在一些实施方案中，步骤(b)在不超过-80℃，不超过-70℃，不超过-40℃，或者不超过-20℃的温度实施。在一些实施方案中，步骤(b)在约-78℃实施。在一些实施方案中，步骤(b)在溶剂中实施。在一些实施方案中，所述溶剂为et2o、甲基叔丁基醚、thf、2-甲基-thf，或者环戊基甲基醚。在一些实施方案中，所述溶剂为thf。在一些实施方案中，所述溶剂为戊烷、己烷，或者庚烷。在一些实施方案中，所述溶剂为甲苯。在一些实施方案中，所述氘源为d2o、溴化氘、氯化氘、ch3od、甲醇-d4、ch3ch2od、乙醇-d6，或者异丙醇-d8。在一些实施方案中，所述氘源为甲醇-d4。在一些实施方案中，步骤(c)在至少-100℃，至少-80℃，至少-70℃，至少-40℃，至少-20℃，至少0℃，至少20℃，或者至少25℃的温度实施。在一些实施方案中，步骤(c)在不超过-80℃，不超过-70℃，不超过-40℃，不超过-20℃，不超过0℃，不超过20℃，不超过25℃，或者不超过40℃的温度实施。在一些实施方案中，步骤(c)在约-78℃实施。在一些实施方案中，步骤(c)在从约-78℃至约20℃的可变温度实施。在一些实施方案中，步骤(b)和(c)在一锅中实施。药物组合物和给药本公开还提供药物组合物，其包含本文所述的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。本文中所述的药物组合物可用于治疗疾病，例如与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病。在一些实施方案中，所述药物组合物可用于治疗与异常gsk3α活性相关联的疾病(例如，脆性x染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(adhd、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病、急性髓样白血病(aml)、孤独症，或者精神疾病)。在一些实施方案中，所述药物组合物可用于治疗与异常gsk3β活性相关联的疾病(例如，心境障碍、ptsd、精神疾病、糖尿病，或者神经变性疾病)。所述药物组合物也可用于预防本文中所述的疾病。所述药物组合物也可用于抑制激酶(例如，gsk3)活性。在一些实施方案中，所述药物组合物可用于抑制gsk3α活性(例如，与gsk3β相比，选择性地抑制gsk3α活性)。在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制激酶(例如，gsk3)的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制gsk3α的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效治疗与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效治疗与异常gsk3α活性相关联的疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为预防有效量。在一些实施方案中，所述有效量为有效预防与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效预防与异常gsk3α活性相关联的疾病的量。药学上可接受的赋形剂包括任一种或所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散剂、助悬助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，适于所期望的具体剂型。在配制和/或制备药物组合物制剂中的一般考虑事项可在例如remington’spharmaceuticalsciences,sixteenthedition,e.w.martin(mackpublishingco.,easton,pa.,1980)和remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition(lippincottwilliams&wilkins,2005)中找到。本文所述的药物组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备。通常，该制备方法包括将本申请所述化合物(“活性成分”)与载体和/或一种或多种其它辅助成分(accessoryingredients)组合的步骤，然后必要和/或需要时，将产物成型和/或包装为所需单剂量单位或多剂量单位。药物组合物可以按散装形式、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量来制备、包装和/或销售。“单位剂量”是离散量的药物组合物，其包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于待给予受试者的活性成分的剂量，和/或该剂量的方便分数，例如，该剂量的一半或三分之一。本公开药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意其它成分的相对量将根据受治疗的受试者特性、体型和/或情况来变化，并且还根据该组合物待给药的途径。例如，该组合物可以包括0.1％至100％(w/w)的活性成分。用于制备本申请所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料也可以存在于组合物中。示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉，及其混合物。示例性粒化和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉、琼脂、膨润土、纤维素和木材制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物，及其混合物。示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)，胶状粘土(例如膨润土(硅酸铝)和veegum(硅酸镁铝))，长链氨基酸衍生物，高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋汀单硬脂酸酯(triacetinmonostearate)、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)，卡波姆(例如聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)，角叉菜胶，纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素)，山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘40)，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(司盘60)，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(司盘65)，甘油单油酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘80))，聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(myrj45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、硬脂酸聚甲醛(polyoxymethylenestearate)和solutol)，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯(例如cremophortm)，聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚(brij30))，聚(乙烯基-吡咯烷酮)，二甘醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，油酸钠，油酸钾，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，十二烷基硫酸钠，pluronicf-68，泊洛沙姆188，西曲溴铵，西吡氯铵，苯扎氯铵，多库酯钠，和/或其混合物。示例性的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)，明胶，糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)，天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、鹿角菜的提取物、潘瓦尔胶、印度胶、isapol外壳的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(veegum)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(edta)及其盐和水合物(例如依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙钠、依地酸二钾等)，柠檬酸及其盐和水合物(例如柠檬酸一水合物)，富马酸及其盐和水合物，苹果酸及其盐和水合物，磷酸及其盐和水合物，和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗菌性防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性酸性防腐剂包括维生素a、维生素c、维生素e、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去甲肟(deteroximemesylate)、十六烷基三甲基溴化铵、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(sls)、十二烷基醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、glydantplus、phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、germall115、germabenii、neolone、kathon和euxyl。在一些实施方案中，防腐剂是一种抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂是螯合剂。示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、d-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇，及其混合物。示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯(glycerylbehanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠，及其混合物。示例性的天然油包括杏仁(almond)、苦杏仁(apricotkernel)、鳄梨、巴西棕榈树(babassu)、佛手柑、黑加仑种子、琉璃苣、杜松、甘菊、芸苔、香菜、腊棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝油、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油(kukuinut)、杂交熏衣草(lavandin)、薰衣草(lavender)、柠檬、荜澄茄、夏威夷果(macademianut)、锦葵、芒果核、白芒花籽(meadowfoamseed)、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、罗非鱼(orangeroughy)、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、有机硅、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿(tsubaki)、岩石草、胡桃和麦芽油。示例性的合成油包括硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。用于口服或肠胃外给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性剂外，所述液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅料如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在肠胃外给药的一些实施方案中，本文所述的化合物与增溶剂如cremophortm、醇类、油类、改良的油类、二醇类、聚山梨酯类、环糊精类、聚合物类和其组合混合。根据已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂可配置可注射制剂，例如可注射的灭菌水性或油性混悬液。可注射的灭菌制剂也可为在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的灭菌溶液、混悬液或乳剂，例如1,3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的、不挥发油常规用作溶剂或助悬介质。针对该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸用于可注射制剂的制备。可注射制剂可例如通过经由细菌截留滤器(bacterial-retainingfilter)过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，在使用前可以将该灭菌剂溶解或分散在无菌水或其它可注射无菌介质中。为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。然后，该药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率本身可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性媒介物中而实现。用于直肠或阴道给药的组合物典型地为栓剂，其可通过将本文所述的化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，所述赋形剂或载体在环境温度为固体但在体温为液体且因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性药物。用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质进行混合：a)填充剂或增容剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述固体剂型可包含缓冲剂。也可采用类似类型的固体组合物作为使用赋形剂如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬-填充胶囊中的填充剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可使用包衣和外壳如肠溶包衣和药物制备领域熟知的其它包衣来制备。它们可任选含有遮光剂，并且可以是任选以延迟释放的方式，仅在或优选在肠道的一部分释放一种或多种活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。可采用类似类型的固体组合物作为使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬-填充胶囊中的填充剂。所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型可包含，如一般实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。用于局部和/或透皮施用所提供的化合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，将该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和/或任意所需防腐剂和/或需要的缓冲剂混合。此外，本公开可以使用透皮贴剂，其通常具有将活性成分可控地递送至机体的附加优势。这种剂型可例如通过将该活性成分溶解和/或分散于适当的介质中进行制备。或者或此外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中进行控制。用于递送本文所述的皮内药物组合物的合适装置包括短针装置，例如以下专利中所述：美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662。可以通过装置给药皮内组合物，其限制针进入皮肤的有效穿刺长度，例如pct公开wo99/34850及其功能等同物中所述的那些。合适的快速注射装置经过液体快速注射器和/或经过刺穿角质层并产生到达真皮的喷射的针将液体疫苗递送至真皮。快速注射装置公开在，例如，美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和pct公开wo97/37705和wo97/13537中。合适的弹道粉末/颗粒递送装置使用压缩气体加速粉末形式的疫苗经过皮肤外层至真皮。或者或此外，常规的注射器可以用于皮内给药的典型孟陀方法(mantouxmethod)。适合局部给药的制剂包括液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如霜剂、软膏剂和/或糊剂和/或溶液和/或悬浮液。可局部给药的制剂可，例如包含大约1％至大约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可以高至活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可以包含一种或多种本文所述的其它成分。提供的药物组合物可以以适合经过口腔用于肺部给药的制剂形式制备、包装和/或销售。该制剂可以包括干颗粒，其包含活性成分且其直径为大约0.5至大约7纳米或大约1至大约6纳米的范围。该组合物方便地为干粉的形式给药，使用包括干粉储存器(可以向其导入推进剂的气流以分散粉末)的装置，和/或使用自推进溶剂/粉末分散容器，例如装有溶解和/或悬浮在密闭容器的低沸点推进剂中的活性成分的装置。该粉剂包括颗粒，其中至少98％重量的颗粒的直径大于0.5纳米且至少95％数量的颗粒的直径小于7纳米。或者，至少95％重量的颗粒的直径大于1纳米且至少90％数量的颗粒的直径小于6纳米。干粉组合物可以包括固体细粉稀释剂(例如糖)并且方便地以单位剂量形式提供。低沸点推进剂通常包括液体推进剂，其沸点在常压低于65°f。通常，所述推进剂可以占所述组合物的50至99.9％(w/w)，并且所述活性成分可以占所述组合物的0.1至20％(w/w)。所述推进剂还可以包括其它成分，例如液体非-离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒度与包含活性成分的颗粒为一个量级)。被配置为用于肺部递送的药物组合物还提供溶液和/或悬浮液的微滴形式的活性成分。该制剂可以被制备、包装和/或销售为包含活性成分的水性和/或稀醇性溶液和/或悬浮液，任选为无菌的，并且可以方便地使用任何喷雾和/或雾化装置给药。该制剂还可以包含一种或多种其它成分，包括矫味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟苯甲酯)。通过该给药途径提供的微滴可以具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均直径。作为可用于肺部递送的本文所述的制剂可用于鼻内递送药物组合物。适合鼻内给药的另一制剂为包含活性成分的粗粉并且具有大约0.2至500微米的平均颗粒。该制剂通过经过鼻道的快速吸入从放在鼻孔附近的粉末容器中给药。用于鼻腔给药的制剂可以，例如包含大约少至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含一种或多种本文所述的其它成分。提供的药物组合物可以以用于含服给药的制剂制备、包装和/或销售。该制剂可以，例如为使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式，并且可以包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成份，剩余部分包含口腔溶解和/或可降解组成，并且任选地包含一种或多中本文所述的活性成分。或者，用于含服给药的制剂可以包括包含活性成分的粉末化形式和/或气化和/或雾化的溶液和/或悬浮液形式。分散时，该粉末化、气化和/或雾化的制剂可以具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均颗粒和/或微滴尺寸，并且还包含一种或多种本文所述的其它成分。提供的药物组合物可以以用于眼部给药的制剂形式制备、包装和/或销售。该制剂可以，例如为滴眼剂的形式，包括，例如，0.1/1.0％(w/w)活性成分在水性或油性液体载体中的溶液和/或悬浮液。该滴眼剂还可以包括缓冲剂、盐和/或一个或多个本文所述的其它成分。其它有用的可眼部给药的制剂包括以微晶型和/或脂质体制剂包含活性成分的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也包含在本公开范围内。尽管本文提供的药物组合物的说明原则上涉及适合给药于人的药物组合物，但是本领域技术人员可以理解该组合物一般地适合给药于所有种类的动物。改良适合给药于人的药物组合物以便使该组合物适合给药于各种动物也是容易理解的，并且兽医领域的技术人员可以用普通实验设计和/或进行该改良。本文提供的化合物通常被配制为单位剂量形式，以便容易给药和剂量均一。然而，将理解的是提供的组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医疗判断范围内决定。对于特定受试者或有机体的具体治疗有效剂量水平将取决于一系列因素，包括待治疗疾病、障碍和病症和所述障碍的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、基本健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗持续时间；与所采用的具体活性成分组合或同时使用的药物；和医疗领域中熟知的类似因素。本文提供的化合物和组合物可通过任意途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药、和/或直接给药至受影响部位。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药剂的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。需要达到有效量的化合物的确切量因受试者而异，取决于例如受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、具体化合物的特性、给药方式等。所需剂量可以以一天三次、一天两次、一天一次、隔天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次递送。在某些实施方案中，所需剂量可以使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)来递送。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或实质相同量的本发明化合物。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括0.1μg至1μg之间、0.001mg至0.01mg之间、0.01mg至0.1mg之间、0.1mg至1mg之间、1mg至3mg之间、3mg至10mg之间、10mg至30mg之间、30mg至100mg之间、100mg至300mg之间、300mg至1,000mg之间或1g至10g之间的本发明化合物，均包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括1mg和3mg之间的本发明化合物，包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间的本发明化合物，包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括10mg至30mg之间的本发明化合物，包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括30mg至100mg之间的本发明化合物，包含本数。在一些实施方案中，用于向70kg成人一天给药一次或者多次的化合物的有效量可包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg，或者约100mg至约1000mg的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以每天足以递送约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，或者约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平给药，一天一次或者多次，以得到希望的疗效。在一些实施方案中，本文所述的化合物每天给药一次或者多次，持续多天。在一些实施方案中，所述给药方案持续数天、数周、数月，或者数年。本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给予成人提供指导。给药于例如儿童或者青少年的量可以由医学从业者或者本领域技术人员确定，并且可低于给药于成人的量或者与给药于成人的量相同。在一些实施方案中，本文所述的剂量是针对体重约为70kg的成年人的剂量。化合物或药物组合物可以与一种或多种另外的药物试剂(例如治疗活性剂)组合施用。化合物或药物组合物可以与改善其功效，效力和/或生物利用度，减少和/或改变其代谢，抑制其排泄和/或改变其在体内分布的其他治疗活性剂组合施用。对于相同的疾病，所采用的疗法可以达到期望的效果，和/或可以达到不同的效果。化合物或药物组合物可以与一种或多种另外的治疗活性剂同时，之前或之后施用。通常，每种药剂将以针对该药剂确定的剂量和/或时间表来施用。在该组合中使用的另外的治疗活性剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分开施用。在方案中采用的特定组合将考虑所提供的化合物与另外的治疗活性剂的相容性和/或要实现的期望的治疗效果。通常，期望组合使用的其他治疗活性剂的用量不超过其单独使用的含量。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。示例性的其他治疗活性剂包括抗微生物剂，抗真菌剂，抗寄生虫剂，抗炎剂和止痛剂。治疗活性剂包括小的有机分子例如药物化合物(例如，由美国食品药品管理局根据联邦法规(cfr)批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白质、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接蛋白质的小分子、糖蛋白、甾体化合物、核酸、dna、rna、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，将提供的化合物与另外的治疗活性剂(例如锂和/或氯胺酮)组合以用于治疗双相情感障碍和/或抑郁症(例如耐锂的抑郁症)。锂一直以来都是双相情感障碍和躁狂综合症的治疗选择，尽管确切的作用机制尚难以辨别(j.a.quiroz,t.d.gould和h.k.manji,mol.interv.,2004,4,259)。已知锂会影响多种酶的功能，这种作用归因于锂竞争必不可少的镁结合位点(w.j.ryves和a.j.harwood,biochem.biophys.res.commun.,2001、280,720)。li+的治疗有效剂量(血浆水平0.6-1.2mm)确实接近其gsk3ic50(ic50＝2mm)(annualreportsinmedicinalchemistry,2005,volume40,page137)。在一些实施方案中，提供的化合物与另外的治疗活性剂(例如，全反式视黄酸)组合以用于治疗白血病(例如，aml(例如，apml))。在一些实施方案中，提供的化合物和另外的治疗活性剂的组合在治疗神经性疾病、精神疾病(例如，双相情感障碍或者抑郁症(例如，耐锂的抑郁症))、代谢紊乱(例如，糖尿病)，和/或癌症(例如，aml)中显示协同作用。本发明还涵盖试剂盒(例如，药物包装)。在一些实施方案中，本文中所述的试剂盒包含本文中所述的化合物或者药物组合物，和所述化合物或者药物组合物的使用说明书。所述化合物或药物组合物可以包含在第一容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器、分配器包装、管、吸入器和/或其他合适的容器)中。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括第二容器，该第二容器包含赋形剂(例如，用于化合物或药物组合物的稀释或悬浮的赋形剂)。在一些实施方案中，将在第一容器中提供的化合物或药物组合物与在第二容器中提供的赋形剂组合以形成一个单位剂型。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于治疗疾病(例如，与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于治疗与异常gsk3α活性相关联的疾病(例如，脆性x染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(adhd、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病、急性髓样白血病(aml)、孤独症，或者精神疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于治疗与异常gsk3β活性相关联的疾病(例如，心境障碍、ptsd、精神疾病、糖尿病，或者神经变性疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于预防本文中所述的疾病。所述试剂盒也可用于抑制激酶(例如，gsk3)活性。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于抑制gsk3α活性(例如，与gsk3β相比，选择性地抑制gsk3α活性)。在一些实施方案中，所述说明书用于将所述化合物或者药物组合物给药于需要治疗或者预防本文中所述的疾病的受试者)。在一些实施方案中，所述说明书用于使细胞或者组织与化合物或者药物组合物接触。试剂盒还可以包含监管机构如美国食品和药物管理局(fda)要求的信息。在一些实施方案中，所述试剂盒中包括的信息为处方信息。所述试剂盒可包括作为单独组合物的一种或者多种本文中所述的另外的试剂(例如，另外的药剂)。使用方法和治疗在另一方面，本申请提供了在需要的受试者中抑制gsk3活性的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物，其中所述有效量有效用于抑制gsk3活性。在另一方面，本申请提供了在细胞或者组织中抑制gsk3活性的方法，所述方法包括使所述细胞或者组织与有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物接触，其中所述有效量有效用于抑制gsk3活性。在一些实施方案中，本文中所述的受试者为动物。在一些实施方案中，所述受试者为非人动物。在一些实施方案中，所述受试者为非人哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在一些实施方案中，受试者为伴侣动物，例如狗或猫。在一些实施方案中，受试者为家畜，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为动物园动物。在另一实施方案中，所述受试者为研究动物，例如啮齿类动物、狗，或者非人灵长类。在一些实施方案中，受试者为非人转基因动物，例如转基因小鼠或转基因猪。在一些实施方案中，所述细胞或者组织在体外。在一些实施方案中，所述细胞或者组织在体内。在一些实施方案中，所述gsk3为gsk3α。在一些实施方案中，所述gsk3为gsk3β。在一些实施方案中，所述有效量为在抑制gsk3活性中比另一激酶更加有效至少三倍，至少四倍，至少五倍，至少七倍，至少十倍，至少三十倍，至少一百倍，或者至少一千倍。在一些实施方案中，所述有效量为在抑制gsk3α活性中比gsk3β更加有效至少三倍。在一些实施方案中，所述有效量为在抑制gsk3α活性中比gsk3β更加有效至少四倍。在一些实施方案中，所述有效量为在抑制gsk3α活性中比gsk3β更加有效至少五倍。在一些实施方案中，所述有效量为在抑制gsk3α活性中比gsk3β更加有效至少七倍。在另一方面，本申请提供了在需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物，其中所述有效量对于治疗所述疾病是有效的。在另一方面，本申请提供了在需要的受试者中预防疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本文中所述的化合物或者药物组合物，其中所述有效量对于预防所述疾病是有效的。在一些实施方案中，所述疾病为与异常激酶(例如，gsk3)活性相关联的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与异常gsk3α活性相关联的疾病(例如，脆性x染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(adhd)、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病(例如，i型糖尿病或者ii型糖尿病)、急性髓样白血病(aml)(例如，急性早幼粒细胞性白血病)、孤独症，或者精神疾病(例如，精神分裂症))。在一些实施方案中，所述疾病为与异常gsk3β活性相关联的疾病(例如，心境障碍(例如，严重抑郁障碍、临床抑郁症、严重抑郁，或者双相情感障碍)、ptsd、精神疾病(例如，精神分裂症)、糖尿病(i型糖尿病或者ii型糖尿病)，或者神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、额颞痴呆，或者肌萎缩侧索硬化(als))。在一些实施方案中，所述有效量进一步有效抑制激酶(例如，gsk3)活性。在一些实施方案中，所述有效量进一步有效抑制gsk3α活性。在一些实施方案中，所述有效量进一步有效抑制gsk3β活性。在一些实施方案中，所述疾病为脆性x染色体综合征。在一些实施方案中，所述疾病为adhd。在一些实施方案中，所述疾病为儿童癫痫发作。在一些实施方案中，所述疾病为智力障碍。在一些实施方案中，所述疾病为糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病为i型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病为ii型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病为aml。在一些实施方案中，所述疾病为急性早幼粒细胞性白血病。在一些实施方案中，所述疾病为孤独症。在一些实施方案中，所述疾病为精神疾病。在一些实施方案中，所述疾病为精神分裂症。在一些实施方案中，所述疾病为心境障碍。在一些实施方案中，所述疾病为严重抑郁障碍、临床抑郁症，或者严重抑郁。在一些实施方案中，所述疾病为双相情感障碍。在一些实施方案中，所述疾病为神经性疾病或者神经变性疾病。在一些实施方案中，所述疾病为阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病为额颞痴呆。在一些实施方案中，所述疾病为als。gsk3抑制剂已经报道在美国专利申请公开us2014/0107141和us2016/0375006，和2016年11月3日提交的美国临时专利申请u.s.s.n.62/417,110中，将其中的每篇通过引用并入本文中。丝氨酸/苏氨酸激酶糖原合酶激酶3(gsk3)是数种细胞途径的已知主调节剂，包括胰岛素信号传导和糖原合成、神经营养因子信号传导、wnt信号传导、神经递质信号传导和微管动力学(forde等人，cellmollifesci,2007,64(15):1930-44；phiel等人，nature,2003,423(6938):435-9；beaulieu等人，trendspharmacolsci,2007,28(4):166-72)。因此，该酶在代谢、转录、发育、细胞存活和神经元功能中具有关键作用，并与多种人类疾病有关，包括神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、精神病(例如双相情感障碍)、非胰岛素依赖型糖尿病、心脏肥大和癌症(gould,td等人，currdrugtargets,2006,7(11):1399-409；matsuda等人，procnatlacadsciusa,2008,105(52):20900-5；biechele等人，methodsmolbiol,2008,468:99-110；woodgett,currdrugtargetsimmuneendocrmetaboldisord,2003,3(4):281-90；manoukian等人，advcancerres,2002,84:203-29)。例如，急性髓性白血病(aml)是以多种细胞排列紊乱为特征的癌症，包括髓样细胞分化受阻。尽管当前针对大多数aml患者的疗法采用大剂量细胞毒性化学疗法，但是最成功治疗的aml亚型即急性早幼粒细胞性白血病是将全反式视黄酸分化疗法与小剂量细胞毒性疗法相结合(adesl,guercia,raffouxe,sanzm,chevallierp,lapusans,recherc,thomasx,rayonc,castaignes,tournilhaco,debottons,ifrahn,cahnjy,solarye,gardinc,fegeuxn,bordessouled,ferranta,meyer-monards,veyn,dombreth,degosl,chevrets,fenauxp.verylong-termoutcomeofacutepromyelocyticleukemiaaftertreatmentwithall-transretinoicacidand化学疗法:theeuropeanaplgroupexperience.blood.115:1690-1696)。为了鉴定aml分化的新靶标，进行了两个独立的小分子库筛选和shrna筛选。糖原合酶激酶-3α(gsk3α)在这三个筛选的交叉处成为靶标(banerjiv,frummsm,rosskn,lils,schinzelac,hahnck,kakozarm,chowkt,rossl,alexeg,tollidayn,inguilizianh,galinskyi,stonerm,deangelodj,rotig,asterjc,hahnwc,kungal,stegmaierk.theintersectionofgeneticandchemicalgenomicscreensidentifiesgsk-3alphaasatargetinhumanacutemyeloidleukemia.jclininvest.2012；122:935-947)。已经证明，通过多种测量，包括形态变化、与髓样成熟一致的细胞表面标志物的表达以及与髓样成熟一致的基因表达程序的诱导，gsk3的α特异性丢失会诱导aml分化。gsk3α特异的抑制作用还导致体外生长和增殖受损、凋亡诱导、甲基纤维素集落形成的丧失以及体内的抗aml活性。重要的是，aml中gsk3α的选择性抑制不会导致β-连环蛋白的稳定。β-连环蛋白的稳定在aml治疗中是不可取的，因为β-连环蛋白可以促进aml干细胞群体(wangy,krivtsovav,sinhaau,northte,goesslingw,fengz,zonli,armstrongsa.thewnt/beta-cateninpathwayisrequiredforthedevelopmentofleukemiastemcellsinaml.science.2010；327:1650-1653)。尽管许多文献集中于泛gsk3抑制在aml中的作用，但已有数据支持选择性gsk3α抑制剂在该疾病中的作用(wangz,smithks,murphym,pilotoo,somervailletc,clearyml.glycogensynthasekinase3inmllleukaemiamaintenanceandtargetedtherapy.nature.2008；455:1205-1209；wangz,iwasakim,ficaraf,linc,mathenyc,wongsh,smithks,clearyml.gsk-3promotesconditionalassociationofcrebanditscoactivatorswithmeis1tofacilitatehox-mediatedtranscriptionandoncogenesis.cancercell.2010；17:597-608)。此外，越来越多的文献表明，在癌症中干扰gsk3α具有更广泛的作用(piazzaf,mannis,tubilq,montinib,pavanl,colpoa,gnoatom,cabrellea,adamif,zambellor,trentinl,gurrieric,semenzatog.glycogensynthasekinase-3regulatesmultiplemyelomacellgrowthandbortezomib-inducedcelldeath.bmccancer.2010；10:526；bangd,wilsonw,ryanm,yehjj,baldwinas.gsk-3alphapromotesoncogenickrasfunctioninpancreaticcancerviatak1-tabstabilizationandregulationofnoncanonicalnf-kappab.cancerdiscovery.2013；3:690-703)。锂已显示出通过与镁竞争直接抑制gsk3激酶活性，并通过增加抑制性gsk3磷酸化而间接抑制gsk3激酶活性(beaulieu等人，2004,2008；chalecka-franaszek和chuang,1999；desarno等人，2002；klein和melton,1996)。此外，无gsk3α或gsk3β单倍体不足的小鼠的表型拷贝了锂对减弱异常行为的影响(beaulieu等人，2004；kaidanovich-beilin等人，2009；o’brien等人，2004)。相反，过度表达gsk3β或携带阻止gsk3α(ser21)和gsk3β(ser9)抑制性磷酸化的突变的小鼠表现出模仿精神病症状的行为，有针对性破坏akt1的小鼠也表现出这种行为，后者会使gsk3α(ser21)和gsk3β(ser9)磷酸化并失活(emamian等人，2004；lai等人，2006；polter等人，2010；prickaerts等人，2006)。pan等人显示，gsk3抑制剂在锂不敏感模型中有效(pan等人，neuropsychopharmacology,2011,36(7):1397-411)。因此，gsk3抑制剂可在耐锂的双相型患者中有效。通过对患者的生化和遗传关联研究，akt/gsk3信号传导与神经精神疾病的病理生理有关(emamian等人，2004；tan等人，2008；thiselton等人，2008)。除锂外，抗抑郁药、抗精神病药和其他情绪稳定剂也调节gsk3活性(beaulieu等人，2009)，进一步支持其参与精神疾病。gsk3的各种药理探针已用于暗示在体内行为的调节中gsk3激酶的活性(beaulieu等人，2007a；gould等人，2004)。在beurel等人(mol.psych.,2011)中，去除gsk3抑制作用表明对氯胺酮抗抑郁药治疗模型不敏感。此外，最近，抑制gsk3已显示在脆性x染色体综合征模型中有效(franklin等人，biol.psychiatry.2013sep.13,glycogensynthasekinase-3inhibitorsreversedeficitsinlong-termpotentiationandcognitioninfragilexmice)。因此，抑制gsk3可能导致治疗精神疾病和情绪障碍的多种适应症。存在大量证据表明gsk3信号传导在调节神经发生、神经发育和神经可塑性中起关键作用。治疗双相情感障碍患者的情绪稳定剂和治疗精神分裂症的抗精神病药均可调节gsk3的功能。异常gsk3信号转导还涉及神经精神疾病的病因，其证明了精神分裂症相关基因disc1对gsk3的抑制作用(maoy等人，cell2009,136(6):1017-1031)。因此，抑制gsk3信号传导的小分子可用作有价值的工具化合物，用于探测wnt/gsk3信号传导在双相情感障碍和其他神经精神疾病的病理生理中的作用，以及用作调节人神经发生的疗法。doble等人公开了：gsk-3α和gsk-3β同样能够维持低水平的β-连环蛋白，并且只有在四个等位基因中的三个失活或全部四个都完全丧失后，才会对wnt信号蛋白和β-连环蛋白水平产生任何明显的影响。这对于gsk-3活性升高有害的疾病(例如阿尔茨海默病)具有临床意义....而且，hooper等人(j.neurochem.,2008,104(6):1433-9)公开了：在各种细胞培养物中，无脊椎动物和哺乳动物模型[阿尔茨海默病(ad)]的gsk3活性增加会导致tau的过度磷酸化、aβ生成增加以及学习和记忆不足，并伴有神经变性。最重要的是，抑制gsk3的活性可以逆转ad最佳可用模型中突变的app和tau的过度表达的一些病理影响....我们的“ad的gsk3假设”整合并扩展了公认的“ad的淀粉样蛋白级联假设”，并结合了已知的关键分子事件，并将这些事件与诸如记忆障碍和炎症等结果联系起来。如果正确，则该假设强烈暗示gsk3抑制剂是ad的新型治疗策略。此外，lei等人(internationaljournalofalzheimer’sdisease,volume2011,articleid189246)公开了“抑制gsk-3可能是[阿尔茨海默病(ad)]的潜在靶标，因为它对[β-淀粉样蛋白(aβ)]和tau二者具有调节作用。相似地，gsk-3抑制作用可能与α-突触核蛋白相互作用，从而影响[帕金森病(pd)]的发病机理”。此外，koh等人(exp.neurol.,2007,205(2):336-46)公开了“gsk-3在[肌萎缩性侧索硬化症(als)]的致病机制中起着重要作用，并且抑制gsk-3可能是als的潜在治疗候选物”。此外，wang等人(bmcinfectiousdiseases,2010,10:86)公开了“tau，p-tau(ser396，ser404和ser202/thr205)，gsk3β和cdk5的改变是[可传播性海绵状脑病(tse)]发病机制中的中间事件或随之而来的事件，并提出了这些生物活性蛋白与朊病毒病的发病机制的潜在联系”。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗创伤后应激障碍(ptsd)。参见，例如，dahlhoff等人，neuroscience,2010,169(3):1216-26。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用作探针化合物，以研究激酶信号传导(例如，gsk3信号传导)在本文所述疾病的病理生理学中的作用。在另一方面，本文提供了探测激酶信号传导，例如gsk3信号传导，例如在各种疾病，例如双相情感障碍和其他精神疾病中的病理生理学中的作用的方法，该方法包括使激酶与本文所述的化合物接触。在一些实施方案中，探测激酶信号传导作用的方法进一步包括在使激酶与化合物接触之前和/或之后测定生物标记。在一些实施方案中，提供的化合物可用作探测干细胞诱导的工具。在另一方面，本申请提供了探测干细胞诱导的方法，所述方法包括使干细胞与本文所述的化合物接触。在一些实施方案中，探测干细胞诱导的方法还包括使干细胞与化合物接触之前和/或之后测定生物标记。在一些实施方案中，提供的化合物可用作在人和啮齿动物神经祖细胞的体外研究中和/或体内探测gsk/wnt分子途径的工具。wnt/gsk3信号传导已显示在调节哺乳动物神经发生和神经发育中起重要作用(chen等人，jneurochem.2000,75(4):1729-34；wexler等人，molpsychiatry.2008,13(3):285-92)。在一些实施方案中，这些化合物可用作探测降低tau磷酸化作用的工具。包括gsk3位点在内的异常tau磷酸化与许多人类神经变性疾病的病理生理有关，包括阿尔茨海默病和原发性tau病变(例如，进行性核上性麻痹和其它额颞痴呆)。(lee等人，coldspringharbperspectmed.2011,1(1):a006437；hooper等人，jneurochem.2008,104(6):1433-9)因此，用选择性gsk3抑制剂降低tau磷酸化可以提供对潜在疾病机制的了解，并可以提供一种逆转疾病症状的方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用作评估患有神经精神疾病的患者的诱导多能干细胞(ipsc)衍生的神经祖细胞(ipsc-npc)对gsk3调节剂的反应与没有这种疾病的患者是否存在差异的工具。例如，可以使用从双相情感障碍、精神分裂症和/或脆性x染色体综合征患者开发的一组ipsc模型；有证据表明此类疾病与gsk3信号传导异常有关。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用作探测选择性gsk3抑制是否可以挽救由人/小鼠disc1基因变异引起的缺陷的工具，包括在胚胎和成年小鼠中体内神经发生的测定中。disc1/gsk3信号传导在神经精神疾病的病理生理中的作用(mao等人，cell.2009,136(6):1017-1031)是正在进行的研究领域。在另一方面，本申请提供了探测受试者中的神经发生的方法，所述方法包括向所述受试者给药本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述探测受试者中的神经发生的方法还包括向所述受试者给药所述化合物之前和/或之后测定生物标记。在一些实施方案中，所述受试者为被诊断有神经变性疾病的受试者。在一些实施方案中，本文所述的化合物调节出生后和/或成人的神经发生，从而为多种神经精神疾病和神经变性疾病提供治疗途径，所述疾病包括双相情感障碍、严重抑郁、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病，和亨廷顿病。所述术语“神经性疾病”是指具有中枢或周围神经系统功能障碍作为组分的病症。神经性疾病可能会由于发育和功能异常、疾病、遗传缺陷、损伤或毒素而导致神经系统结构或功能紊乱。这些疾病可能会影响中枢神经系统(例如大脑、脑干和小脑)、周围神经系统(例如颅神经、脊髓神经以及交感神经和副交感神经系统)和/或自主神经系统(例如神经系统中调节不自主动作的部分，分为交感神经系统和副交感神经系统)。因此，神经变性疾病为神经性疾病的实例。所述术语“神经变性疾病”是指特征在于神经元细胞或神经元细胞支持细胞的丧失引起认知和/或运动功能障碍和/或残疾的病症。因此，该术语是指可以用刺激新神经元生成的试剂逆转、抑制、控制、治疗、改善或消除的任何疾病或病症。神经变性疾病的实例包括:(i)慢性神经变性疾病，例如家族性和散发性肌萎缩性侧索硬化症(分别为fals和als)、家族性和散发性帕金森病、亨廷顿病、家族性和散发性阿尔茨海默病、脆性x染色体综合征、多发性硬化、橄榄体小脑桥小脑萎缩、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、弥漫性路易氏体病、皮质十二指肠退化、进行性家族性肌阵挛癫痫、纹状体黑质变性、扭转肌张力障碍、家族性震颤、唐氏综合症、吉尔斯·德·图雷特综合症、hallervorden-spatz病、拳击员痴呆、aids痴呆、年龄相关的痴呆、年龄相关的记忆障碍，和淀粉样变性-相关的神经变性疾病，例如与传递性海绵状脑病相关联的由朊病毒蛋白(prp)引起的那些(克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker综合征、scrapic，和kuru)，和由过多的胱抑素c积累引起的那些(遗传性胱抑素c血管病)；和(ii)急性神经变性障碍如创伤性脑损伤(例如，外科相关的脑损伤)、脑水肿、周围神经损伤、脊髓损伤、利氏病、格-巴二氏综合征、中枢神经系统变性导致的溶酶体贮积障碍，例如脂褐藻病、阿尔珀氏病、眩晕；慢性酒精或药物滥用引起的病理，包括，例如，蓝斑和小脑中神经元的变性；衰老引起的病理，包括导致认知和运动障碍的小脑神经元和皮质神经元的变性；和慢性苯丙胺滥用引起的病理，包括导致运动障碍的基底神经节神经元变性；由局灶性创伤引起的病理变化，例如中风、局灶性局部缺血、血管功能不全、缺氧缺血性脑病、高血糖症、低血糖症或直接创伤；作为治疗药物和治疗的负面副作用而引起的病理(例如，应答于抗惊厥剂量的谷氨酸受体nmda类拮抗剂的扣带回和内嗅皮质神经元变性)和wernicke-korsakoff’s相关的痴呆。影响感觉神经元的神经变性疾病包括腓特烈共济失调和视网膜神经元变性。其他神经变性疾病包括神经损伤或与脊髓损伤有关的外伤。边缘和皮质系统的神经变性疾病包括脑淀粉样变性、匹克萎缩(pick’atrophy)，和雷特综合征(rettsyndrome)。前述实例并不意味着全面，而仅用作术语“神经变性障碍”的例证。阿尔茨海默病是一种以认知和非认知精神病症状为特征的变性性脑疾病。精神病症状在阿尔茨海默病中很常见，在大约50％的患病患者中存在精神病(幻觉和妄想)。与精神分裂症相似，阳性精神病症状在阿尔茨海默病中很常见。妄想通常比幻觉更常见。阿尔茨海默病患者还可能表现出阴性症状，例如脱离接触、冷漠、情绪反应能力下降、意志丧失和主动性下降。实际上，用于减轻精神分裂症精神病的抗精神病化合物也可用于缓解阿尔茨海默病患者的精神病。术语“痴呆”是指在不损害知觉或意识的情况下丧失认知和智力功能。痴呆症的典型特征是神志不清，记忆力、判断力和智力受损以及浅性不稳定的情绪影响。脆性x染色体综合征或马丁·贝尔综合征是一种遗传综合征，会导致一系列特征性的身体、智力、情感和行为特征，表现形式从严重到轻度不等。该综合征与x染色体上单个三核苷酸基因序列(cgg)的扩增有关，并导致无法表达正常神经发育所需的fmrp蛋白。脆性x染色体综合征有四种公认的形式，它们与fmr1基因中重复的cgg序列的长度有关；正常(29-31个cgg重复)、预突变(55-200个cgg重复)、全突变(超过200个cgg重复)和中级或灰色区等位基因(40-60个重复)。通常，fmr1基因包含cgg密码子的6至55个重复(三核苷酸重复)。在患有脆性x染色体综合征的人中，fmr1等位基因具有230个以上的该密码子重复。cgg重复密码子的扩增达到这种程度会导致dna的该部分甲基化，从而有效地沉默fmr1蛋白的表达。据信染色体带xq27.3中fmr1基因座的这种甲基化会导致x染色体的收缩，该收缩在显微镜下在该点显得“脆弱”，这一现象使该综合征得到了称呼。fmr1基因的突变导致脆弱的x智力迟缓蛋白fmrp的转录沉默。在正常个体中，fmrp被认为可以调节大量的mrna：fmrp在学习和记忆中起着重要作用，并且似乎也参与了轴突的发育、突触的形成以及神经回路的连接和发育。肌萎缩侧索硬化(als)，也称为lougehrig病，是一种进行性致命性神经疾病。当控制随意运动的大脑和脊髓中的特定神经细胞逐渐退化并导致受其控制的肌肉变弱并浪费掉，从而导致瘫痪时，就会发生als。当前，无法治愈als；也没有一种可以预防或逆转疾病进程的行之有效的疗法。本文所述的化合物可用于治疗脊髓性肌萎缩症(sma)。sma是一种神经肌肉疾病，其特征在于运动神经元丢失和进行性肌萎缩。sma可能是由smn1基因的遗传缺陷引起的，该基因编码smn，该蛋白在所有真核细胞中广泛表达，是运动神经元生存所必需的。较低水平的smn会导致脊髓前角神经元细胞功能丧失，并随后导致全系统肌肉萎缩(萎缩)。据报道，抑制gsk3可能导致其下游成分的活化，例如β-连环蛋白、c-jun和环状amp反应元件结合蛋白(creb)，从而上调tcf/lef基因转录和creb诱导的神经营养因子如脑源性神经营养因子(bdnf)的基因转录(gould等人，neuropsychopharmacology,2005,30,1223-1237；tanis等人，ann.med.,2007,39,531-544)。bdnf可能有助于支持现有神经元的存活并促进神经发生(chuang等人，front.mol.neurosci.,2011,4,1-12)。gsk3抑制剂bip-135在sma的转基因δ7smako小鼠模型中进行了测试，发现可延长小鼠的中位生存期(chen等人，acschem.neurosci.,2012,3,5-11)。此外，如western印迹所测定，bip-135被证明可提高sma患者来源的成纤维细胞中smn蛋白水平，并且在基于细胞的与sma相关的氧化应激诱导的神经变性模型中具有神经保护作用(chen等人，acschem.neurosci.,2012,3,5-11)。帕金森病是一种随意运动的障碍，其中肌肉变得僵硬而迟钝。该疾病的症状包括产生颤抖或震颤的肌肉群的困难且不可控制的节律性抽搐。该疾病是由大脑特别是脑干中的突触前多巴胺能神经元变性引起的。变性的结果是，神经元活动期间发生了化学递质多巴胺释放不足。当前，帕金森病用几种不同的化合物和组合治疗。左旋多巴(l-dopa)(其通常在大脑中转化为多巴胺)通常用于恢复肌肉控制。培哚普利是一种穿越血脑屏障的ace抑制剂，用于改善患者对左旋多巴的运动反应。卡比多巴与左旋多巴一起服用是为了延迟左旋多巴向多巴胺的转化，直到到达大脑为止，而且还减轻了左旋多巴的副作用。帕金森氏病治疗中使用的其他药物包括：多巴胺模拟物mirapex(普拉克索二盐酸盐)和requip(罗匹尼罗盐酸盐)，和tasmar(托卡朋)，一种comt抑制剂，其在左旋多巴到达大脑之前阻断负责分解左旋多巴的关键酶。所述术语“精神疾病”是指与脑功能以及认知过程或行为有关的病症或疾病。精神疾病可以根据影响精神官能的神经系统疾病的类型进一步分类。精神疾病主要表现在思想、感觉、情感和/或行为异常中，从而引起困扰或功能障碍(例如，精神功能障碍、如痴呆或衰老)。因此，术语“精神疾病”有时与术语“精神异常”或术语“精神病”互换使用。精神疾病通常以个体中发生的心理或行为方式为特征，被认为会导致正常发展或文化的一部分无法预料的困扰或残疾。精神疾病的定义、评估和分类可能会有所不同，但精神疾病专业人士广泛接受《国际疾病和相关健康问题分类》(icd，由世界卫生组织who出版)或《精神疾病诊断和统计手册》(dsm，由美国精神病学协会apa出版)和其他手册中列出的准则。可以使用本领域从业医生所接受的这些出版物和其他出版物中提出的标准对个体进行各种精神疾病的评估，并且可以使用这些出版物在个体中确定精神疾病的表现和严重性。这些方案中的诊断类别可以包括解离性疾病、情绪障碍、焦虑症、精神病、进食障碍、发育障碍、人格障碍和其他类别。存在不同类别的精神障碍，以及许多不同方面的可能变得紊乱的人类行为和性格。一组精神疾病包括思维和认知障碍，例如精神分裂症和谵妄。第二类精神疾病包括情绪障碍，例如情感障碍和焦虑症。第三类精神疾病包括社交行为障碍，例如性格缺陷和人格障碍。第四类精神疾病包括学习、记忆和智力障碍，例如智力低下和痴呆。因此，精神疾病包括精神分裂症、谵妄、注意力缺陷障碍(add)、精神分裂性障碍、抑郁症(例如耐锂性抑郁症)、躁狂症、注意力缺陷症、药物成瘾、痴呆、躁动、冷漠、焦虑、精神病、人格障碍、双相情感障碍、单相情感障碍、强迫症、进食障碍、创伤后应激障碍、易怒、青少年行为障碍和去抑制。一些分类为神经变性疾病的疾病(例如阿尔茨海默病)有时也会显示出此处列出的精神疾病，例如记忆力障碍或痴呆症的一些方面。因此，一些神经变性疾病或其表现也可以称为精神病。因此，这些术语不是相互排斥的。焦虑或恐惧的状态可能变得混乱，因此在很长一段时间内异常强烈或普遍化。公认的焦虑症类别包括特异恐怖、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍。相对较长的情感状态也会变得混乱。涉及异常强烈且持续的悲伤、忧郁症或绝望的情绪障碍被称为临床抑郁症(或重度抑郁症)，更广泛地被描述为情绪失调。轻度但长期的抑郁症可被诊断为心境障碍。双相情感障碍涉及异常的“高”或压力状态，称为躁狂或轻躁狂，与正常或沮丧的情绪交替出现。信仰、语言使用和感知的模式可能变得混乱。主要涉及该领域的精神病包括精神分裂症和妄想症。分裂情感障碍是用于显示精神分裂症和情感障碍方面的个体的类别。精神分裂病质(schizotypy)是用于显示某些与精神分裂症相关的特征但不符合截断标准的个体的类别。一个人的基本特征会影响他或她在各种情况和时间范围内的认知、动机和行为，这是由于异常僵化和适应不良而造成的。分类方案列出了许多不同的人格障碍，例如分类为古怪的人格障碍(例如，偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍)、描述为戏剧性或情感性的人格障碍(反面人格障碍、边界人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍)或被视为与恐惧相关的人格障碍(回避型人格障碍、相依型人格障碍、强迫性人格障碍)。其他疾病可能涉及人类功能的其他属性。饮食习惯可能会混乱，有强迫性的暴食或者低食或者大吃大喝。该领域的疾病类别包括神经性厌食症、神经性贪食症、运动性贪食症或暴食症。诸如失眠之类的睡眠障碍也存在，并且会破坏正常的睡眠模式。其他疾病也可能包括性功能障碍，例如性交困难和自我肌张力障碍性行为。异常无法抗拒欲望或冲动以进行可能对自己或他人有害的行为的人可能会被归类为患有冲动控制障碍，包括各种抽动障碍，例如图雷特氏综合症，以及诸如盗窃癖(偷盗)或者放火癖(纵火)的障碍。物质使用障碍包括物质滥用障碍。上瘾的赌博可被归类为障碍。无法充分适应生活条件可归类为适应障碍。适应障碍的类别通常保留给在事件或情况发生后三个月内开始，在压力源停止或消除后六个月内结束的问题。遭受严重的自我认同，记忆力和对自己及其周围环境的一般意识困扰的人，可被归类为患有分离性身份障碍，例如去人格化障碍(也称为多人格障碍或“分裂人格”)。事实性疾病，例如munchausen综合征，也存在于经历和/或报告为个人受益的症状的地方。看上去起源于身体但被认为是精神障碍的疾病被称为躯体形式障碍，包括躯体化障碍。还存在身体知觉障碍，包括身体畸形障碍。神经衰弱是一种涉及躯体疾病以及疲劳和情绪低落/抑郁的类别，icd(第10版)已正式认可该疾病，而dsm(第iv和v版)并未对此予以正式认可。记忆或认知障碍(例如健忘症或阿尔茨海默病)有时也被归类为精神疾病。其他提议的疾病包括：自残型人格障碍、虐待狂人格障碍、被动攻击性人格障碍、经前烦躁不安、视频游戏成瘾或网络成瘾。双相情感障碍是一种精神病学诊断，描述了一种由一种或多种异常升高的情绪发作所定义的情绪障碍，这种发作在临床上被称为躁狂症或轻度躁狂症(如果较轻的话)。经历躁狂发作的个体也通常会经历抑郁发作或症状，或同时出现躁狂和抑郁特征的混合发作。这些发作通常由“正常”情绪时期分开，但在某些人中，抑郁症和躁狂症可能会迅速交替出现，称为快速循环。极端的躁狂发作有时会导致精神病性症状，例如妄想和幻觉。根据所经历的情绪发作的性质和严重程度，该疾病可分为双相型i、双相型ii、环性气质和其他类型；该范围通常被描述为双相型谱。自闭症(也称为自闭症谱系障碍，或asd)是一种严重损害个人功能的疾病。它的特点是自我吸收、与外界沟通或回应外界能力降低、仪式和强迫现象以及智力低下。自闭症患者罹患癫痫发作(例如癫痫)的风险也增加。尽管自闭症的真正病因尚不清楚，但它似乎包括一个或多个遗传因素，如单卵双生双胞胎的同病率高于双卵双生双胞胎这一事实所表明的，而且还可能涉及免疫和环境因素，例如饮食、有毒化学物质和感染。精神分裂症是一种疾病，影响了世界人口的大约百分之一。精神分裂症的三种一般症状通常称为阳性症状、阴性症状和认知症状。积极症状可能包括妄想(异常信念)、幻觉(异常感知)和思维混乱。精神分裂症的幻觉可以是听觉的、视觉的、嗅觉的或触觉的。在精神分裂症患者中，杂乱无章的思维会因言语不连贯和无法保持逻辑思维过程而表现出来。阴性症状可能表示没有正常行为。负面症状包括情绪低落或表情不足，其特征在于社交退缩、精力不足、动力下降和活动减少。紧张症也可能与精神分裂症的阴性症状有关。精神分裂症的症状应连续持续约六个月，以便将患者诊断为精神分裂症。根据患者显示的症状类型，精神分裂症可分为亚型，包括紧张型精神分裂症、偏执型精神分裂症和混乱型精神分裂症。可用于治疗精神分裂症患者的抗精神病药物的例子包括吩噻嗪类，例如氯丙嗪和三氟吡嗪；硫杂蒽类，例如氯普噻吨；氟奋乃静；butyropenones，例如氟哌啶醇；洛沙平；美索达嗪；吗茚酮；喹硫平；替沃噻吨；三氟拉嗪；奋乃静；硫利达嗪；利培酮；二苯并二氮杂环庚烯，例如氯氮平；和奥氮平。尽管这些化合物可以缓解精神分裂症的症状，但给药可能导致不良的副作用，包括帕金森病样症状(震颤、肌肉僵硬、面部表情丧失)；张力障碍；多动；迟发性运动障碍；体重增加；皮肤问题；口干；便秘；模糊的视野；睡意；言语不清和粒细胞缺乏症。情绪障碍的典型特征是与行为、生理、认知、神经化学和精神运动功能障碍有关的普遍性、长期性和致残性的情绪和影响夸大。严重的情绪障碍包括严重的抑郁症(也称为单相情感障碍)、双相情感障碍(也称为躁狂抑郁症或双相抑郁症)、心境恶劣障碍。术语“抑郁”有时与“抑郁症”互换使用，是指表现为病态悲伤、沮丧或忧郁的情绪障碍。抑郁症可能涉及基于靶向血清素和去甲肾上腺素受体的当前治疗方案的血清素能和去甲肾上腺素能神经元系统。躁狂症可能是由于大脑内某些化学信使的失衡所致。据报道，施用磷脂酰胆碱可减轻躁狂症状。在一些实施方案中，本文中所述的抑郁症为耐锂的抑郁症。躁狂是一种持续的欣快感，影响到美国数百万患有抑郁症的人。躁狂发作的特征是持续数天的情绪升高、膨胀或烦躁，并常常伴有其他症状，例如过度活跃、健谈、社交干扰、精力充沛、思想压力大、过于乐观、注意力分散、睡眠需求减少和鲁莽行为。躁狂症患者还会出现妄想和幻觉。焦虑症的特征是经常出现恐惧症状，包括唤醒、躁动不安、反应迅速、出汗、心跳加速、血压升高、口干、逃跑或逃避欲望以及回避行为。广泛性焦虑持续数月，并伴有运动紧张(颤抖、抽搐、肌肉酸痛、躁动不安)；自主神经过度活跃(呼吸急促、心悸、心律加快、出汗、手冷)，以及警惕和扫描(边缘感觉、惊吓反应过度、难以集中注意力)。增强γ-氨基丁酸(gaba)a型受体抑制作用的苯并二氮杂环庚烯类药物经常用于治疗焦虑症。丁螺环酮是另一种有效的焦虑疗法。分裂情感障碍描述了同时存在情绪障碍和精神分裂症的症状的疾病。一个人可能会表现出对现实的感知或表达上的障碍，最常见的形式是听觉幻觉，偏执或奇异的妄想或混乱的言语和思维，以及在重要的社交或职业功能障碍背景下的离散躁狂和/或抑郁发作。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗注意力缺陷伴多动障碍(adhd)。在一些实施方案中，提供的化合物刺激神经发生。因此，在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗涉及神经发生的疾病。例如，提供的化合物可用于治疗受试者中的神经障碍，其包括向所述受试者给药有效量的提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述神经障碍为与正常老化相关联的认知衰落、创伤性脑损伤、帕金森病、严重抑郁、双相情感障碍、癫痫、脊髓小脑性共济失调、亨廷顿病、als、中风、放射疗法、创伤后应激障碍、唐氏综合征、慢性应激、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与各种病症相关联的生理性体重减轻、滥用神经活性药物、脊髓损伤，或者与化学疗法相关联的认知衰落。在一些实施方案中，提供的化合物可用于在需要的受试者中调节生物周期节律。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗脱发。在一些实施方案中，提供的化合物可用作免疫促进剂。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗癌症。术语“癌症”是指一类疾病，其特征在于异常细胞的发育，其不受控制地增殖并且具有渗透和破坏正常身体组织的能力。参见，例如stedman’smedicaldictionary，第25版；hensyl编辑；williams&wilkins：philadelphia，1990。示例性的癌症包括听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(gist)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(all)(例如，b细胞all、t细胞all)、急性髓细胞性白血病(aml)(例如，b细胞aml、t细胞aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)(例如，b细胞cml、t细胞cml)和慢性淋巴细胞性白血病(cll)(例如，b细胞cll、t细胞cll))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(hl)(例如，b细胞hl、t细胞hl)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)(例如，b细胞nhl，例如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如，弥漫性大b细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(hcl)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；和t细胞nhl，例如前体t淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)(例如，皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤(mm))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(lms)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(mds)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(mpd)(例如，真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、原因不明性髓样化生(amm)，也称为骨髓纤维化(mf)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性中性粒细胞性白血病(cnl)、嗜酸细胞增多综合征(hes))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(nf)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(ipmn)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(pnt)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplasticsyndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑色素瘤、基底细胞癌(bcc))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(ptc)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。通过提供的化合物治疗的癌症可为gsk3α-和/或gsk3β-介导的。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗本文中所述的癌症。例如，在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗白血病。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗急性髓样白血病(aml)。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓细胞白血病(cml)，和/或慢性淋巴细胞性白血病(cll)。在一些实施方案中，白血病(例如，急性髓样白血病)的治疗通过抑制gsk3α进行。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗神经胶质瘤或者胰腺癌。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、t-细胞或者b-细胞白血病，或者病毒诱发的肿瘤。gsk3α和gsk3β也牵涉在代谢紊乱中，例如糖尿病(例如，ii型糖尿病)(a.s.wagman,k.w.johnson和d.e.bussiere,curr.pharm.design,2004,10,1105)。术语“代谢紊乱”是指涉及碳水合物、脂质、蛋白、核酸或其组合的正常代谢的改变的任何病症。代谢紊乱与代谢途径中的缺乏或过量有关，导致核酸、蛋白、脂质和/或碳水合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素途径、肠内分泌激素，包括glp-1、pyy等)、神经控制系统(例如，脑中的glp-1)等。代谢紊乱的实例包括糖尿病(例如，i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、超高胰岛素血症、胰岛素抗性和肥胖症。在一些实施方案中，代谢紊乱为ii型糖尿病。在人类和啮齿动物的糖尿病模型中，gsk3活性升高，而各种gsk3抑制剂在肥胖和糖尿病的啮齿动物模型中提高了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。与在出生前死亡的gsk3β突变体不同，gsk3α基因敲除(gsk3αko)动物是存活的，但显示出更高的葡萄糖和胰岛素敏感性，并伴有脂肪减少(katrina等人，cellmetabolism6，6，329-337，2007年10月)。空腹和葡萄糖刺激的肝糖原含量在gsk3αko小鼠中增加，而肌肉糖原未改变。与野生型同窝仔相比，在gsk3αko肝脏中胰岛素刺激的蛋白激酶b(pkb/akt)和gsk3β磷酸化更高，并且irs-1表达显着增加。结论是，gsk3同工型表现出组织特异性的生理功能，gsk3αko小鼠对胰岛素敏感，从而增强了gsk3作为ii型糖尿病治疗靶点的潜力。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗代谢紊乱。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病，或者妊娠糖尿病)。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗2型糖尿病。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗肥胖。β-连环蛋白的稳定与其他gsk3抑制剂对肿瘤的影响有关(例如，非选择性gsk3抑制剂)。在一些实施方案中，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂的活性与β-连环蛋白稳定并与转运到细胞核无关。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗脆性x染色体综合征。例如，mines等人(plosone,2010,5(3):e9706)公开了这些发现首次发现了gsk3与社会行为之间的联系，并表明失调的gsk3可能导致与[脆性x智力低下蛋白(fmrp)]丧失相关的一些社会障碍，并且这些可通过锂治疗得到部分弥补，也支持[脆性x智力低下1(fmr1)]基因敲除作为一种手段来识别[孤独症(asd)]和[脆性x染色体综合征(fxs)]患者常见的社会障碍的机制，并用于探索可增强社交互动的治疗性干预措施。然而，在本领域中未知的是，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂(例如，与gsk3β相比，选择性地抑制gsk3α活性的gsk3抑制剂)比相对于gsk3α对gsk3β具有选择性的gsk3β抑制剂(例如，与gsk3α相比，选择性抑制gsk3β活性的gsk3抑制剂)和非选择性gsk3抑制剂更能用于治疗脆性x染色体综合征。在另一方面，本公开提供了治疗脆性x染色体综合征的方法，其包括向患有脆性x染色体综合征的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗脆性x染色体综合征的方法可相对于已知的治疗脆性x染色体综合征的方法具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗脆性x染色体综合征的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗脆性x染色体综合征的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，低于用于治疗脆性x染色体综合征的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量的90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。据报道，gsk3牵涉在adhd中(shim等人，prog.neuropsychopharmacol.biol.psychiatry,2012,39,57-61；del’guidice等人，med.sci.(paris),2010,26,647-651；和mines等人，eur.j.pharmacol.,2013,698,252-258)。还据报道，gsk3牵涉在癫痫发作中(例如，儿童癫痫发作)(niceta等人，am.j.hum.genet.,2015,96,816-825)。在另一方面，本公开提供了治疗adhd的方法，其包括向患有adhd的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗adhd的方法相对于已知的治疗adhd的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗adhd的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗adhd的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗adhd的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。在另一方面，本公开提供了治疗儿童癫痫发作的方法，其包括向患有儿童癫痫发作的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗儿童癫痫发作的方法相对于已知的治疗儿童癫痫发作的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗儿童癫痫发作的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗儿童癫痫发作的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗儿童癫痫发作的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗心境障碍。例如，gould等人(curr.drugtargets,2006,(11):1399-409)公开了“调节gsk-3可能代表治疗心境障碍的新药物的靶标。”而且，已知锂可用于治疗心境障碍。beaulieu等人(pharmacol.sci.,2007,28(4):166-72)公开了“直接或间接抑制gsk-3可能至少部分地通过抑制多巴胺反应来促进锂的心理药理作用。”然而，在本领域中未知的是，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂与相对于gsk3α对gsk3β具有选择性的gsk3β抑制剂相比在治疗智力障碍综合症中可更有用。在另一方面，本公开提供了治疗智力障碍综合症的方法，其包括向患有智力障碍综合症的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗智力障碍综合症的方法相对于已知的治疗智力障碍综合症的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗智力障碍综合症的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗智力障碍的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗智力障碍的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗糖尿病。例如，doble等人(developmentalcell,2007,12,957-971)公开了：gsk-3α和gsk-3β同样能够维持低水平的β-连环蛋白，并且只有在四个等位基因中的三个失活或全部四个都完全丧失后，才会对wnt信号蛋白和β-连环蛋白水平产生任何明显的影响。这对于gsk-3活性升高有害的疾病(例如...ii型糖尿病)具有临床意义。而且，macaulay等人(cellmetab.2007,6(4):329-37)公开了“各种gsk-3抑制剂改善肥胖和糖尿病啮齿动物模型的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性....gsk-3同工型表现出组织特异性的生理功能，gsk-3αko小鼠对胰岛素敏感，从而增强了gsk-3作为ii型糖尿病治疗靶点的潜力。”然而，在本领域中未知的是，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂与相对于gsk3α对gsk3β具有选择性的gsk3β抑制剂相比在治疗糖尿病中可更有用。在另一方面，本公开提供了治疗糖尿病的方法，其包括向患有糖尿病的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗糖尿病的方法相对于已知的治疗糖尿病的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗糖尿病的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗糖尿病的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗糖尿病的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。在一些实施方案中，所述糖尿病为i型糖尿病。在一些实施方案中，所述糖尿病为ii型糖尿病。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗aml。例如，banerji等人(j.clin.invest.,2012,122(3):935-47)公开了“总而言之，这些研究表明gsk-3α在[急性髓细胞白血病(aml)]分化中具有作用，并支持gsk-3α定向靶向治疗的潜在作用。”然而，在本领域中未知的是，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂与相对于gsk3α对gsk3β具有选择性的gsk3β抑制剂相比在治疗aml中可更有用。在另一方面，本公开提供了治疗aml的方法，其包括向患有aml的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗aml的方法相对于已知的治疗aml的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗aml的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗aml的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗aml的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。在一些实施方案中，所述aml为急性早幼粒细胞性白血病。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗孤独症。例如，mines等人公开了脆性x精神发育迟缓1(fmr1)基因敲除小鼠是用于研究孤独症(asd)分子机制和用于开发孤独症治疗的动物模型。mines等人还公开了:这些发现首次发现了gsk3与社会行为之间的联系，并表明失调的gsk3可能导致与[脆性x智力低下蛋白(fmrp)]丧失相关的一些社会障碍，并且这些可通过锂治疗得到部分弥补，也支持fmr1基因敲除作为一种手段来识别asd和[脆性x染色体综合征(fxs)]患者常见的社会障碍的机制，并用于探索可增强社交互动的治疗性干预措施。然而，在本领域中未知的是，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂与相对于gsk3α对gsk3β具有选择性的gsk3β抑制剂相比在治疗孤独症中可更有用。在另一方面，本公开提供了治疗孤独症的方法，其包括向患有孤独症的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗孤独症的方法相对于已知的治疗孤独症的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗孤独症的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗孤独症的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗孤独症的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。据报道，gsk3抑制剂可用于治疗精神疾病。参见例如mukai等人，neuron,2015,86(3):680-95。然而，在本领域中未知的是，相对于gsk3β对gsk3α具有选择性的gsk3α抑制剂与相对于gsk3α对gsk3β具有选择性的gsk3β抑制剂相比在治疗精神疾病中可更有用。在另一方面，本公开提供了治疗精神疾病的方法，其包括向患有精神疾病的受试者给予治疗有效量的gsk3α抑制剂，其中所述gsk3α抑制剂与gsk3β相比选择性地抑制gsk3α活性。本文中所述的治疗精神疾病的方法相对于已知的治疗精神疾病的方法可具有优点。这样的优点之一可以是较低的剂量、较少频率的剂量、较高的受试者依从性、更容易的给药、较低的毒性、较不严重的不良反应、较低的不良反应发生率、较低的成本或其组合。在一些实施方案中，在治疗精神疾病的方法中gsk3α抑制剂的量低于用于治疗精神疾病的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量(例如，比用于治疗精神疾病的gsk3β抑制剂或者非选择性gsk3抑制剂的治疗有效量低90％、70％、50％、30％、10％、3％、1％，或者0.1％)。在一些实施方案中，所述精神疾病为精神分裂症。在另一方面，本申请提供了本文所述的化合物的用途。在另一方面，本申请提供了本文中所述的药物组合物的用途。在一些实施方案中，所述用途如本文中所述的方法中所述。实施例为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以举例说明本文提供的化合物，药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。本文描述的化合物可以通过使用两个或更多个不同的化合物编号来指代。可以在相同或不同条件下对本文所述的化合物进行两次或更多次测试以确定性质，因此，可以显示不同的性质值。实施例1.示例性化合物的合成本文提供的化合物可使用以下的一般方法和操作由易得的起始材料制备。应理解，当给出典型或优选的工艺条件时(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂和压力)，除非另外说明，也可使用其它加工条件。最佳的反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化操作而确定。此外，可能需要常规的保护基团以避免具体官能团发生不期望的反应。针对具体官能团选择合适保护基团以及用于保护和去保护的合适条件在本领域是已知的。例如，在greene等人的protectiongroupsinorganicsynthesis，第二版，wiley，newyork，1991中描述了多种保护基团以及它们的引入和去除，将该文献引入本文作为参考。本文所述的示例性化合物根据方案1至6中所示的方法制备。方案1方案2(5-碘噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯通过稍微改变公开的操作(koolman,h.；heinrich,t.；reggelin,m.synthesis,2010,3152.doi:10.1055/s-0030-1258159)制备。向噻唑-4-甲酸(2.50g,19.3mmol,1.0当量)在叔-丁醇(35ml)中的悬浮液中添加三乙胺(3.00ml,21.4mmol,1.11当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.50ml,20.8mmol,1.08当量)。将所得溶液在82摄氏度加热18h，然后冷却至室温。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在etoac(100ml)中。将有机物用1mnaoh、水，和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗物质经由快速柱色谱法纯化(10-50％etoac/己烷)，提供噻唑氨基甲酸酯(2.74g,>99％纯度,71％收率)，其为白色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.58(d,j＝2.3hz,1h),8.24(brs,1h),7.30(brs,1h),1.54(s,9h)。向噻唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(2.50g,12.4mmol,1.0当量)在1,2-二氯乙烷(120ml)中的溶液中添加n-碘琥珀酰亚胺(3.00g,13.3mmol,1.07当量)。将所得悬浮液在83℃加热，直到起始材料耗尽(tlc,2h)，在此期间变成红色溶液。在冷却至室温之后，添加饱和na2s2o3水溶液和水并分离各层。将水层用ch2cl2萃取，将合并的有机物经硫酸镁干燥，用活性炭脱色，通过过滤，并蒸发，提供(5-碘噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.67g,95％纯度,86％收率)，其为浅黄色固体。反应在较高浓度运行得到较低的收率和纯度。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.87(s,1h),6.48(s,1h),1.53(s,9h)。方案34-甲基-n'-(1-苯基亚丙基)苯磺酰肼在60℃向对-甲苯磺酰肼(1.40g,7.52mmol,1.0当量)在甲醇(7.5ml)中的溶液缓慢添加苯丙酮(1.00ml,7.52mmol,1.0当量)。将混合物在60摄氏度搅拌4h，然后冷却至室温。将溶剂蒸发，并将固体用et2o和己烷洗涤，提供甲苯磺酰腙(1.98g,>99％纯度,87％收率)，其为白色固体。(1-苯基丙-1-烯-1-基)硼酸在-78℃向甲苯磺酰肼(1.00g,3.30mmol,1.0当量)在1:1thf/tmeda(20ml)中的部分冷冻无色溶液中缓慢添加正丁基锂(2.5m己烷溶液,5.30ml,13.2mmol,4.0当量)。将深红色混合物在-78摄氏度搅拌30min，然后温热至25℃并搅拌1h。将反应混合物再次冷却至-78℃，添加硼酸三异丙基酯(3.80ml,16.4mmol,5.0当量)，并将溶液温热至室温并搅拌2h。将所得浅绿色-黄色悬浮液用35ml4mhcl淬灭并搅拌10min。添加乙醚，并分离各层。将水层用et2o(2x20ml)萃取，并将合并的有机层用1mnaoh(3x25ml)萃取。将碱性水层的ph用浓hcl调节至～4，并用et2o(3x30ml)萃取。将合并的醚萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，提供粗硼酸(482mg,90％收率)，其为黄色半固体。将粗e/z混合物直接用于suzuki偶联。方法a:suzuki偶联方案4(5-(1-苯基乙烯基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯向微波管添加(5-碘噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.307mmol,1.0当量)、(1-苯基乙烯基)硼酸(70mg,0.47mmol,1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(55mg,0.062mmol,0.2当量)、碳酸钾(150mg,1.08mmol,3.5当量)，和3:3:1甲苯:水:乙醇(1.75ml)。将所得双相混合物在100摄氏度加热1h，然后冷却至室温。分离各层，并将水层用etoac萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(0-100％etoac/己烷)，提供苯基乙烯基噻唑(82.7mg,>99％纯度,89％收率)，其为黄色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.64(s,1h),7.34(s,5h),6.21(brs,1h),5.63(s,1h),5.54(s,1h),1.35(s,9h)。方法b:与甲苯磺酰腙直接偶联方案5(5-(1-(3-氟苯基)丙-1-烯-1-基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯在氩气下向甲苯磺酰腙(73.3mg,0.229mmol,1.5当量)、xphos(7.3mg,0.015mmol,0.1当量)、pd2(dba)3(7.0mg,0.0077mmol,0.05当量)和叔丁醇锂(36.7mg,0.459mmol,3.0当量)的混合物添加碘噻唑(50mg,0.15mmol,1.0当量)在脱气的1,4-二噁烷(0.8ml)中的溶液。将混合物在70摄氏度加热5h，然后用ch2cl2稀释并通过过滤。将溶剂蒸发，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(0-100％etoac/己烷)，以提供烯基噻唑(30mg,59％收率)，其为e/z异构体的不重要的混合物。用于形成三环化合物的一般操作方案69-乙基-6,6-二甲基-9-苯基-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮将boc-氨基噻唑(200mg,0.632mmol,1.0eq,使用方法a以52％收率制备)和双甲酮(110mg,0.785mmol,1.24当量)在三氟乙酸(3.0ml)中的溶液在微波中在155摄氏度加热2h。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在ch2cl2中。添加饱和碳酸氢钠水溶液，并分离各层。将水层用ch2cl2萃取，并将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速柱色谱法纯化(5-60％etoac/己烷)，提供三环化合物(110mg,>99％纯度,51％收率)，其为浅黄色固体。可选择地，所述物质可从etoh/h2o重结晶。将对映异构体通过手性hplc分离:chiralpakic,80:20a/b(a:0.1％二乙基胺/正己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.77(s,1h),7.33(d,j＝7.5hz,2h),7.21(t,j＝7.7hz,2h),7.05(t,j＝7.2hz,1h),2.99(dq,j＝14.9,7.4hz,1h),2.49-2.43(m,2h),2.10-2.00(m,2h),1.98(dd,j＝7.6,5.5hz,1h),1.04(s,3h),1.02(s,3h),0.75(t,j＝7.3hz,3h)。ms(esi)339.1[m+h]+6,6,9-三甲基-9-苯基-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮交叉偶联:方法a,89％收率。环化:39％收率。手性hplc:chiralpakic,85:15a/b(a:0.1％二乙基胺/正己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.41(s,1h),7.89(s,1h),7.43(d,j＝7.6hz,2h),7.26(t,j＝7.7hz,2h),7.12(t,j＝7.3hz,1h),2.43(s,2h),2.21(d,j＝16.1hz,1h),2.15(s,3h),2.13(d,j＝16.1hz,1h),1.11(s,3h),1.08(s,3h)。ms(esi):324.9[m+h]+.9-(3-氟苯基)-6,6,9-三甲基-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮交叉偶联:方法a，使用可商购的频哪醇酯，52％收率。环化:48％收率。手性hplc:chiralpakic,85:15a/b(a:0.1％二乙基胺/正-己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.60(s,1h),7.23-7.20(m,1h),7.14-7.02(m,2h),6.85-6.77(m,1h),2.15(d,j＝6.1hz,2h),2.08(s,3h),1.82-1.72(m,2h),1.09(d,j＝9.6hz,6h)。ms(esi):343.3[m+h]+.9-乙基-9-(3-氟苯基)-6,6-二甲基-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮环化:26％收率。手性hplc:chiralpakic,95:5a/b(a:0.1％二乙基胺/正-己烷,b:乙醇)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.45(s,1h),7.25-719(m,2h),7.13-7.08(m,1h),6.85-6.75(m,1h),3.20-3.08(m,1h),2.52-2.42(m,2h),2.25-2.10(m,2h),2.06-1.95(m,1h),1.14(s,3h),1.10(s,3h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)。ms(esi):357.2[m+h]+.9-(3-氯苯基)-9-乙基-6,6-二甲基-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮交叉偶联:方法b,44％收率。环化:11％收率。手性hplc:chiralpakic,80:20a/b(a:0.1％二乙基胺/正-己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.46(s,1h),8.10(s,1h),7.45-7.30(m,2h),7.18(t,j＝7.8hz,1h),7.12-7.05(m,1h),3.21-3.06(m,1h),2.55-2.40(m,2h),2.27-2.10(m,2h),2.08-1.95(m,1h),1.14(s,3h),1.10(s,3h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)。ms(esi):373.2[m+h]+.9-乙基-6,6-二甲基-9-(间-甲苯基)-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮交叉偶联:方法a,36％收率。环化:44％收率。手性hplc:chiralpakic,85:15a/b(a:0.1％二乙基胺/正-己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.42(s,1h),7.20(d,j＝5.9hz,2h),7.13(t,j＝7.9hz,1h),6.93(s,1h),6.91(s,1h),3.16(dq,j＝13.3,7.4hz,1h),2.45(d,j＝1.4hz,2h),2.29(s,3h),2.18(dd,j＝29.7,16.0hz,2h),2.05(dq,j＝13.2,7.4hz,1h),1.14(s,3h),1.10(s,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。ms(esi):353.7[m+h]+.9-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-5,6,7,9-四氢噻唑并[4,5-b]喹啉-8(4h)-酮交叉偶联:方法a,57％收率。环化:24％收率。手性hplc:chiralpakic,85:15a/b(a:0.1％二乙基胺/正-己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.42(s,1h),7.21-7.15(m,2h),7.03(d,j＝7.9hz,1h),6.99-6.96(m,1h),6.66(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),3.75(s,3h),3.14(dq,j＝14.8,7.4hz,1h),2.51-2.40(m,2h),2.26-2.13(m,2h),2.04(dq,j＝14.5,7.3hz,1h),1.14(s,3h),1.11(s,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。ms(esi):369.0[m+h]+.9'-乙基-9'-苯基-5',9'-二氢-4'h-螺[环己烷-1,6'-噻唑并[4,5-b]喹啉]-8'(7'h)-酮交叉偶联:方法a,52％收率。环化:29％收率，使用螺[5.5]十一烷-2,4-二酮。手性hplc:chiralpakic,85:15a/b(a:0.1％二乙基胺/正-己烷,b:1:1二氯甲烷/甲醇)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.42(s,1h),7.43-7.39(m,2h),7.24(d,j＝8.2hz,2h),7.11(t,j＝7.3hz,1h),6.84(s,1h),3.17(dq,j＝14.7,7.4hz,1h),2.50(d,j＝3.6hz,2h),2.28(d,j＝16.3hz,1h),2.18(d,j＝16.3hz,1h),2.04(dq,j＝14.6,7.3hz,1h),1.48(d,j＝17.1hz,10h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)。ms(esi):379.4[m+h]+.实施例2.示例性化合物的另外的合成化合物的化合物编号中包含的术语“e1”、“e2”、“e3”或“e4”是指与化合物的立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)相比从本文所述的柱(例如，本文中所述的sfc柱)中化合物的洗脱顺序(从第一个到最后一个)。例如，化合物2-e1、2-e2、2-e3，和2-e4中的每个为化合物2的单一立体异构体并且以2-e1(第一)、2-e2(第二)、2-e3(第三)，和2-e4(第四)的顺序从本文中所述的sfc柱洗脱。用于合成示例性化合物的另外的一般操作将int-1(1.0当量)和int-2(1.3当量)在tfa(0.3m)中的溶液在微波(μw)中在150摄氏度加热2小时。通过lcms分析揭示int-1完全消耗并且新峰的质量与希望的产物一致。将dcm添加至反应混合物中，并缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用dcm(3次)萃取，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将粗反应混合物在真空下干燥并通过柱色谱法纯化(洗脱剂：0-50％etoac/庚烷)，提供示例性化合物。int-1的制备向微波管添加int-3(1.0当量)、int-4(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.2当量)、k2co3(3.5当量)和甲苯/水/乙醇混合物(3:3:1,0.17m)。将所得双相混合物在微波中在100摄氏度加热2小时。分离各层，并将水层用etoac(3次)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤。将溶剂真空除去并将残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：0-20％etoac/庚烷)，以提供int-1(r8＝h,76.7％收率；r8＝me,54.8％收率)，其为e/z异构体混合物。主区位异构体的1hnmr(400mhz,氯仿-d,r8＝h):δ8.77(s,1h),7.39-7.21(m,5h),6.37(q,j＝7.0hz,1h),),6.22(brs,1h),1.82(d,j＝7.3hz,3h),1.42(s,9h)。主区位异构体的1hnmr(500mhz,氯仿-d,r8＝me):δ7.38-7.21(m,5h),6.31(q,j＝7.3hz,1h),6.09(brs,1h),2.71(s,3h),1.83(d,j＝7.3hz,3h),1.41(s,9h)。int-3的制备将n-碘琥珀酰亚胺(1.2当量)引入int-5(1.0当量)在dce(0.1m)中的溶液中，并将反应混合物在回流下加热(90℃)2小时。在冷却之后，将混合物用水和用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤。将溶剂真空除去并将残留物通过快速色谱法纯化，得到int-3白色固体(r8＝h,62％收率；r8＝me,47％收率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d,r8＝h)δ8.86(s,1h),6.55(brs,1h),1.52(s,9h)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4、r8＝me)δ2.67(s,3h),1.53(s,9h)。int-4的制备步骤1将1-芳基丙-1-酮(1.0当量)和4-甲基苯磺酰肼(1.0当量)在meoh(0.5m)中的混合物在60℃加热16小时。在冷却至室温之后，将粗反应混合物在真空下干燥并不经进一步纯化就用于后续步骤。步骤2在-78℃向4-甲基-n-1-芳基亚丙基氨基苯磺酰胺(1.0当量)在thf/tmeda(1:1混合物,0.17m)中的溶液缓慢添加正-buli(4.0当量)。将深红色混合物在-78摄氏度搅拌30min，然后缓慢温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，逐滴添加硼酸三异丙基酯(5.0当量)，并将溶液缓慢温热至室温并搅拌2小时。将所得深褐色悬浮液用4.0mhcl淬灭并搅拌10min。添加乙醚，并分离各层。将水层用乙醚(3次)萃取，并将合并的有机相用1.0mnaoh溶液(3次)萃取。将碱性水层的ph通过添加浓hcl调节至～4，并将水相用乙醚(3次)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤。将粗反应混合物在真空下干燥，提供int-4黄色半固体。将粗e/z混合物不经进一步纯化就用于suzuki偶联。int-6的制备在0℃向丁-2-酮(1.06g,14.76mmol,1.31ml,1.2当量)在thf(120.00ml,0.12m)中的溶液添加叔丁醇钾(1.66g,14.76mmol,1.2当量)。在5分钟之后，逐滴添加2-甲基丙-2-烯酸叔丁基酯(1.75g,12.30mmol,1.99ml,1.0当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时。将反应混合物通过添加1.0mhcl水溶液至ph＝4淬灭。将所得双相混合物分离。将有机层用10ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用10ml盐水洗涤。将合并的水相用氯仿/2-丙醇混合物(比率＝9:1,5次)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并干燥。将粗物质通过柱色谱法纯化(洗脱剂：0-20％etoac/庚烷)，以提供int-6(1.35g,9.63mmol,78.30％收率)，其为浅黄色固体。根据参考文献(joc2001,66,8000)，int-6为富集顺式的异构体。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm3.38-3.51(m,2h),2.65-2.73(m,2h),2.16(dt,j＝14.0,5.5hz,1h),1.17(d,j＝6.7hz,6h)。化合物2-e1、2-e2、2-e3，和2-e4的制备化合物2(150mg,8.2％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：whelk-o1250x30mm,5μm；条件：20％乙醇w/0.1％nh3h2o；流速:60ml/min)，得到2-e1(20.0mg,rt＝5.757min)、2-e2(26.0mg,rt＝4.988min)、2-e3(20.0mg,rt＝4.175min)和2-e4(24.0mg,rt＝3.886min)。2-e1、2-e2、2-e3，和2-e4的绝对立体化学未测定。注意：通过sfc分离的4种异构体的洗脱顺序与分析方法的洗脱顺序不同。2-e1的数据sfc:柱:(r,r)whelk-01100×4.6mmi.d.,5.0um；流动相:a:co2；b:乙醇(0.05％dea)；梯度:5％至40％b，历时5.5min并保持40％3min，然后5％b1.5min；流速:2.5ml/min；柱温:40℃，rt＝5.757min.hplc:(纯度:95.7％)。lcms:(m+h:338.9)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.47(s,1h),7.28(dd,j＝1.2,8.4hz,2h),7.06-7.16(m,2h),6.92-6.99(m,1h),2.83-2.94(m,1h),2.63-2.72(m,1h),2.24-2.35(m,1h),1.93-2.05(m,1h),1.75-1.88(m,2h),1.40(d,j＝7.2hz,3h),0.91(d,j＝6.8hz,3h),0.72(t,j＝7.2hz,3h)。2-e2的数据sfc:柱:(r,r)whelk-01100×4.6mmi.d.,5.0um；流动相:a:co2；b:乙醇(0.05％dea)；梯度:5％至40％b，历时5.5min并在40％保持3min，然后在5％b保持1.5min；流速:2.5ml/min；柱温:40℃，rt＝4.988min.hplc:(纯度:96.6％)。lcms:(m+h:338.9)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.47(s,1h),7.31(dd,j＝1.2,8.4hz,2h),7.07-7.15(m,2h),6.92-7.01(m,1h),2.87-3.02(m,1h),2.63-2.73(m,1h),2.35-2.46(m,1h),1.93-2.03(m,1h),1.82-1.89(m,1h),1.76-1.82(m,1h),1.37(d,j＝7.2hz,3h),0.84(d,j＝6.8hz,3h),0.69-0.75(m,3h)。2-e3的数据sfc:柱:(r,r)whelk-01100×4.6mmi.d.,5.0um；流动相:a:co2；b:乙醇(0.05％dea)；梯度:5％至40％b，历时5.5min并在40％保持3min，然后5％b1.5min；流速:2.5ml/min，柱温:40℃，rt＝4.175min.hplc:(纯度:97.6％)。lcms:(m+h:338.9)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.47(s,1h),7.31(dd,j＝1.2,8.4hz,2h),7.07-7.15(m,2h),6.92-7.01(m,1h),2.87-3.02(m,1h),2.63-2.73(m,1h),2.35-2.46(m,1h),1.93-2.03(m,1h),1.82-1.89(m,1h),1.76-1.82(m,1h),1.37(d,j＝7.2hz,3h),0.84(d,j＝6.8hz,3h),0.69-0.75(m,3h)。2-e4的数据sfc:柱:(r,r)whelk-01100×4.6mmi.d.,5.0um；流动相:a:co2；b:乙醇(0.05％dea)；梯度:5％至40％b，历时5.5min并在40％保持3min，然后5％b1.5min；流速:2.5ml/min；柱温:40℃，rt＝3.886min.hplc:(纯度:93.6％)。lcms:(m+h:338.9)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.47(s,1h),7.28(dd,j＝1.2,8.4hz,2h),7.06-7.16(m,2h),6.92-6.99(m,1h),2.83-2.94(m,1h),2.63-2.72(m,1h),2.24-2.35(m,1h),1.93-2.05(m,1h),1.75-1.88(m,2h),1.40(d,j＝7.2hz,3h),0.91(d,j＝6.8hz,3h),0.72(t,j＝7.2hz,3h)。化合物3-e1&3-e2的制备化合物3(27mg,29.9％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：chiralpakig30x250mm,5μm；条件：40％甲醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar,mbpr40psi)，得到3-e1(11.7mg,rt＝1.925min)和3-e2(12.8mg,rt＝2.453min)。3-e1&3-e2的绝对立体化学未测定。3-e1的数据hplc:(纯度:98.8％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.41(s,1h),7.40-7.42(m,2h),7.23-7.27(m,2h),7.09-7.12(m,1h),3.06-3.13(m,1h),2.58-2.71(m,2h),2.01-2.09(m,1h),1.84-1.93(m,2h),1.08(s,3h),0.99(s,3h),0.83(t,j＝7.3hz,3h)。3-e2的数据hplc:(纯度:94.7％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.40-7.44(m,2h),7.23-7.27(m,2h),7.05-7.15(m,1h),3.06-3.13(m,1h),2.59-2.71(m,2h),2.00-2.11(m,1h),1.82-1.94(m,2h),1.10(s,3h),1.00(s,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。化合物4的制备化合物4(6.8mg,3.1％收率，自环化开始计算)。化合物4的数据hplc:(纯度:98.0％)。lcms:(m+h:339.0)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.44(s,1h),7.42(d,j＝7.2hz,2h),7.25-7.29(m,2h),7.13(t,j＝7.1hz,1h),7.07(brs,1h),3.13(dd,j＝13.4,7.3hz,1h),2.31-2.44(m,2h),2.02-2.09(m,1h),1.92(t,j＝6.7hz,2h),1.44(s,3h),1.42(s,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。化合物5-e1&5-e2的制备化合物5(27.0mg,38.4％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：chiralpakic30x250mm,5μm；条件：40％乙醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到5-e1(8.5mg,rt＝1.650min)和5-e2(7.5mg,rt＝2.164min)。5-e1&5-e2的绝对立体化学未测定。5-e1的数据hplc:(纯度:100％)。lcms:(m+h:365.2)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.57(brs,1h),7.39-7.43(m,2h),7.23-7.28(m,2h),7.10-7.13(m,1h),3.11-3.22(m,1h),2.49-2.61(m,2h),2.24-2.33(m,2h),1.99-2.10(m,1h),1.63-1.72(m,4h),1.47-1.63(m,4h),0.82-0.88(m,3h)。5-e2的数据hplc:(纯度:100％)。lcms:(m+h:365.2)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.43(s,1h),7.39-7.43(m,2h),7.24-7.28(m,2h),7.09-7.13(m,1h),3.10-3.20(m,1h),2.48-2.63(m,2h),2.22-2.33(m,2h),2.00-2.11(m,1h),1.63-1.70(m,4h),1.45-1.63(m,4h),0.81-0.88(m,3h)。化合物6-e1、6-e2、6-e3&6-e4的制备化合物6(131.0mg,36.8％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：chiralpakig30x250mm,5μm；条件：30％乙醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到6-e1(19.2mg,rt＝4.023min)、6-e4(17.8mg,rt＝5.672min)以及6-e2和6-e3的混合物。6-e2和6-e3的混合物通过sfc分离(柱：chiralpakig30x250mm,5μm；条件：35％乙醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到6-e2(12.4mg,rt＝4.439min)、6-e3(9.5mg,rt＝4.883min)。6-e1、6-e2、6-e3&6-e4的绝对立体化学未测定。6-e1的数据hplc:(纯度:97.2％)。lcms:(m+h:325.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.37-7.45(m,2h),7.22-7.25(m,2h),7.07-7.15(m,1h),7.03(brs,1h),3.02-3.16(m,1h),2.25-2.52(m,4h),1.95-2.12(m,2h),1.09(d,j＝6.5hz3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。6-e2的数据hplc:(纯度:95.0％)。lcms:(m+h:325.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.40-7.47(m,2h),7.23-7.28(m,2h),7.08-7.16(m,1h),6.92(brs,1h),3.09-3.26(m,1h),2.21-2.59(m,4h),1.98-2.13(m,2h),1.10(d,j＝6.5hz,3h),0.82(t,j＝7.4hz3h)。6-e3的数据hplc:(纯度:98.3％)。lcms:(m+h:325.0)。sfc:(ee:92.7％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.39-7.46(m,2h),7.23-7.26(m,2h),7.08-7.16(m,1h),7.00(brs,1h),3.09-3.29(m,1h),2.23-2.57(m,4h),1.97-2.15(m,2h),1.10(d,j＝6.5hz,3h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)。6-e4的数据hplc:(纯度:97.8％)。lcms:(m+h:325.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.37-7.44(m,2h),7.22-7.25(m,2h),7.08-7.16(m,1h),3.09(dd,j＝13.0,7.5hz,1h),2.23-2.59(m,4h),1.94-2.13(m,2h),1.09(d,j＝6.3hz,3h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)。化合物7-e1、7-e2、7-e3&7-e4的制备化合物7(131.0mg,49.9％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：chiralpakic30x250mm,5μm；条件：40％甲醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到p1(7-e1和7-e2的混合物)和p2(7-e3和7-e4的混合物)。p1然后通过sfc分离(柱：chiralpakig30x250mm,5μm；条件：40％乙醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到7-e1(5.3mg,rt＝3.201min)、7-e2(8.5mg,rt＝4.039min)。p2然后通过sfc分离(柱：chiralpakia30x250mm,5μm；条件：30％异丙醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr60psi)，得到7-e3(4.9mg,rt＝3.653min)、7-e4(7.1mg,rt＝4.125min)。7-e1、7-e2、7-e3&7-e4的绝对立体化学未测定。7-e1的数据hplc:(纯度:100％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.62(s,1h),7.44(d,j＝7.3hz,2h),7.25(t,j＝7.3hz,2h),7.10(t,j＝7.4hz,1h),3.13(dq,j＝13.1,7.4hz,1h),2.72-2.79(m,1h),2.47(dd,j＝16.5,10.4hz,1h),2.27-2.35(m,1h),2.02-2.14(m,3h),1.49(tq,j＝14.3,6.8hz,2h),0.99-1.03(m,3h),0.85(t,j＝7.6hz,3h)。7-e2的数据hplc:(纯度:98.1％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.62(s,1h),7.41(d,j＝7.3hz,2h),7.24(t,j＝7.4hz,2h),7.07-7.11(m,1h),3.03(dd,j＝12.8,7.3hz,1h),2.71-2.80(m,1h),2.50(dd,j＝16.5,10.4hz,1h),2.33-2.41(m,1h),2.08-2.15(m,1h),1.98-2.08(m,2h),1.48(dd,j＝14.0,7.3hz,2h),1.01(t,j＝7.6hz,3h),0.87(t,j＝7.3hz,3h)。7-e3的数据hplc:(纯度:95.8％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.62(s,1h),7.44(d,j＝7.5hz,2h),7.25(t,j＝7.5hz,2h),7.10(t,j＝7.3hz,1h),3.13(dd,j＝13.1,7.6hz,1h),2.75(ddd,j＝16.0,4.1,1.8hz,1h),2.47(dd,j＝16.2,10.1hz,1h),2.29-2.34(m,1h),2.02-2.16(m,3h),1.42-1.57(m,2h),1.01(t,j＝7.3hz,3h),0.85(t,j＝7.6hz,3h)。7-e4的数据hplc:(纯度:97.4％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.62(s,1h),7.41(d,j＝7.3hz,2h),7.22-7.26(m,2h),7.09(t,j＝7.2hz,1h),3.00-3.07(m,1h),2.71-2.77(m,1h),2.50(dd,j＝16.5,11.0hz,1h),2.33-2.41(m,1h),1.98-2.15(m,3h),1.48(dq,j＝14.2,7.3hz,2h),0.99-1.03(m,3h),0.87(t,j＝7.3hz,3h)。化合物8-e1、8-e2、8-e3&8-e4的制备化合物8(160.0mg,25.2％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：regis(s,s)whelk-o1250x30mm,5μm；流动相:a:co2b:乙醇(0.05％nh3.h2o),梯度:35％b并保持在35％；流速:60ml/min)，得到8-e1(30.0mg,rt＝4.961min)、8-e2(17.0mg,rt＝5.625min)、8-e3(32.0mg,rt＝5.952min)和8-e4(50.0mg,rt＝6.362min)。8-e1、8-e2、8-e3&8-e4的绝对立体化学未测定。8-e1的数据hplc:(纯度:96.2％)。lcms:(m+h:353.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.47(s,1h),7.28-7.31(m,2h),7.08-7.16(m,2h),6.94-7.03(m,1h),2.96-3.06(m,1h),2.55-2.63(m,1h),2.41-2.43(m,1h),2.12-2.21(m,1h),2.01-2.09(m,1h),1.91-2.00(m,1h),1.72-1.82(m,1h),1.51-15.4(m,1h),0.90(d,j＝6.8hz,3h),0.86(d,j＝6.8hz,3h),0.71(t,j＝7.4hz,3h)。8-e2的数据hplc:(纯度:100.0％)。lcms:(m+h:353.1)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.47(s,1h),7.28-7.31(m,2h),7.08-7.16(m,2h),6.94-7.03(m,1h),2.96-3.06(m,1h),2.55-2.63(m,1h),2.41-2.43(m,1h),2.12-2.21(m,1h),2.01-2.09(m,1h),1.91-2.00(m,1h),1.72-1.82(m,1h),1.51-15.4(m,1h),0.90(d,j＝6.8hz,3h),0.86(d,j＝6.8hz,3h),0.71(t,j＝7.4hz,3h)。8-e3的数据hplc:(纯度:100.0％)。lcms:(m+h:353.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.62(s,1h),7.40-7.42(m,2h),7.18-7.27(m,2h),7.04-7.14(m,1h),2.96-3.07(m,1h),2.67-2.75(m,1h),2.50-2.62(m,1h),2.28-2.38(m,1h),2.03-2.18(m,2h),1.85-1.96(m,1h),1.59-1.68(m,1h),1.03(d,j＝6.8hz,3h),0.98(d,j＝6.8hz,3h),0.87(t,j＝7.4hz,3h)。8-e4的数据hplc:(纯度:99.2％)。lcms:(m+h:339.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.62(s,1h),7.40-7.42(m,2h),7.18-7.27(m,2h),7.04-7.14(m,1h),2.96-3.07(m,1h),2.67-2.75(m,1h),2.50-2.62(m,1h),2.28-2.38(m,1h),2.03-2.18(m,2h),1.85-1.96(m,1h),1.59-1.68(m,1h),1.03(d,j＝6.8hz,3h),0.98(d,j＝6.8hz,3h),0.87(t,j＝7.4hz,3h)。化合物9的制备化合物9(73.7mg,27.4％收率，自环化开始计算)。化合物9的数据hplc:(纯度:99.0％)。lcms:(m+h:353.0)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm8.48(d,j＝1.5hz,1h),8.19(brs,1h),7.37-7.44(m,2h),7.21-7.29(m,2h),7.03-7.18(m,1h),3.05-3.24(m,1h),2.37-2.58(m,3h),1.96-2.21(m,3h),1.22-1.43(m,4h),0.89-0.97(m,3h),0.80-0.88(m,3h)。化合物10的制备化合物10(58.2mg,19.2％收率，自环化开始计算)。化合物10的数据hplc:(纯度:99.4％)。lcms:(m+h:367.0)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm8.40-8.44(m,1h),7.39-7.47(m,2h),7.19-7.28(m,2h),7.09-7.16(m,1h),3.05-3.23(m,1h),2.34-2.53(m,3h),2.18-2.30(m,1h),1.92-2.12(m,2h),1.61-1.73(m,2h),1.21-1.32(m,2h),0.78-0.94(m,9h)。化合物11-e1&11-e2的制备化合物11(15mg,22.8％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：chiralpakic30x250mm,5μm；条件：40％乙醇w/0.1％dea，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到11-e1(6.6mg,rt＝1.861min)和11-e2(6.2mg,rt＝2.574min)。11-e1&11-e2的绝对立体化学未测定。11-e1的数据hplc:(纯度:97.1％)。lcms:(m+h:311.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.40-7.47(m,2h),7.37(brs,1h),7.24-7.28(m,2h),7.10-7.14(m,1h),3.13(dd,j＝13.4,7.3hz,1h),2.62(td,j＝6.3,2.8hz,2h),2.25-2.39(m,2h),2.00-2.09(m,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。11-e2的数据hplc:(纯度:96.2％)。lcms:(m+h:311.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.42(s,1h),7.43(d,j＝7.6hz,2h),7.23-7.30(m,2h),7.10-7.14(m,1h),3.10-3.17(m,1h),2.62(td,j＝6.3,3.4hz,2h),2.25-2.39(m,2h),1.98-2.11(m,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。化合物13的制备化合物13(6.6mg,9.0％收率，自环化开始计算)。化合物13的数据hplc:(纯度:97.9％)。lcms:(m+h:353.2)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm8.44(s,1h),7.27-7.33(m,2h),7.09(brs,1h),7.04-7.10(m,2h),3.14-3.21(m,1h),2.41-2.48(m,2h),2.27(s,3h),2.12-2.25(m,2h),1.92-2.08(m,1h),1.13(s,3h),1.09(s,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。化合物14的制备化合物14(1.0mg,0.5％收率，自环化开始计算)。化合物14的数据hplc:(纯度:80.3％)。lcms:(m:416.1)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm8.67(s,1h),7.55(t,j＝1.8hz,1h),7.40(d,j＝7.8hz,1h),7.26(dt,j＝7.9,1.5hz,1h),7.17(t,j＝7.9hz,1h),3.01-3.10(m,1h),2.58(s,2h),2.10-2.24(m,2h),2.01-2.10(m,1h),1.15(s,3h),1.12(s,3h),0.86(t,j＝7.3hz,3h)。化合物15的制备化合物15(79.9mg,34.0％收率，自环化开始计算)。化合物15的数据hplc:(纯度:97.8％)。lcms:(m+h:353.0)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm7.42(d,j＝7.4hz,2h),7.23-7.27(m,2h),7.16(brs,1h),7.10-7.14(m,1h),3.14(dq,j＝13.1,7.4hz,1h),2.54(s,3h),2.38-2.47(m,2h),2.11-2.22(m,2h),1.96-2.03(m,1h),1.12(s,3h),1.08(s,3h),0.87(t,j＝7.3hz,3h)。化合物16的制备化合物16(150.0mg,29.4％收率，自环化开始计算)。化合物16的数据hplc:(纯度:94.5％)。lcms:(m+h:351.1)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm9.33(s,1h),7.27-7.32(m,2h),7.18-7.25(m,2h),3.35-3.40(m,2h),3.22(s,2h),2.82(t,j＝7.6hz,2h),2.63(s,2h),1.98-2.05(m,2h),1.13(s,6h)。化合物17的制备化合物17(8.0mg,3.0％收率，自环化开始计算)。化合物17的数据hplc:(纯度:97.3％)。lcms:(m+h:365.2)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm9.35(s,1h),7.25-7.31(m,2h),7.16-7.21(m,2h),3.37-3.42(m,2h),3.23(s,2h),2.66-2.70(m,2h),2.62(s,2h),1.70-1.84(m,4h),1.13(s,6h)。化合物18-e1&18-e2的制备在-78℃在氮气下将正丁基锂(0.83mmol,2.5m,330.90μl,4.0当量)缓慢添加至化合物1-外消旋(0.21mmol,70.00mg,1.0当量)和ms(350mg)在thf(1.40ml)和tmeda(0.7ml)中的搅拌的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃将甲醇-d4(1.0ml)缓慢添加至反应混合物，并将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌10分钟。在真空下除去溶剂并用etoac稀释，然后用水洗涤。将水相用etoac(5ml,3次)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并真空干燥。将粗物质通过柱色谱法纯化(洗脱剂：0-40％etoac/庚烷)，以提供化合物18(70.00mg,0.21mmol,99.7％收率)。化合物18(70mg,99.7％收率，自环化开始计算)通过sfc分离(柱：chiralpakic30x250mm,5μm；条件：30％甲醇，在co2中；流速:100ml/min；abpr120bar；mbpr40psi)，得到18-e1(34.6mg,rt＝2.014min)和18-e2(34.1mg,rt＝2.674min)。18-e1&18-e2的绝对立体化学未测定。18-e1的数据hplc:(纯度:99.6％)。lcms:(m:340.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm7.40-7.44(m,2h),7.23-7.28(m,2h),7.16(brs,1h),7.09-7.15(m,1h),3.14-3.25(m,1h),2.40-2.51(m,2h),2.10-2.24(m,2h),2.05(dd,j＝12.8,7.3hz,1h),1.14(s,3h),1.09(s,3h),0.85(t,j＝7.3hz,3h)。18-e2的数据hplc:(纯度:100％)。lcms:(m:340.0)。sfc:(ee:100％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm7.42(d,j＝7.5hz,2h),7.23-7.28(m,2h),7.09-7.14(m,1h),3.16-3.23(m,1h),2.41-2.46(m,2h),2.11-2.26(m,2h),2.02-2.08(m,1h),1.14(s,3h),1.09(s,3h),0.85(t,j＝7.6hz,3h)。化合物19的制备在-78℃在氮气下将正丁基锂(0.62mmol,2.5m,0.25ml,3.0当量)缓慢添加至外消旋化合物1-外消旋(0.21mmol,70.00mg,1.0当量)和ms(350mg)在thf(1.40ml)和tmeda(0.7ml)中的搅拌的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃将在thf(0.5ml)中的n-氯琥珀酰亚胺(0.31mmol,41.4mg,1.5当量)缓慢添加至反应混合物，并将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌1小时。在真空下除去溶剂并用etoac稀释，然后用水洗涤。将水相用etoac(5ml,3次)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并真空干燥。将粗物质通过柱色谱法纯化(洗脱剂：0-30％etoac/庚烷)，以提供化合物19(53.0mg,0.14mmol,65.3％收率)。化合物19的数据hplc:(纯度:95.3％)。lcms:(m+h:373.0)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.38-7.43(m,2h),7.23-7.29(m,2h),7.09-7.18(m,1h),6.71(brs,1h),3.09-3.19(m,1h),2.37-2.49(m,2h),2.10-2.24(m,2h),1.91-2.05(m,1h),1.13(s,3h),1.09(s,3h),0.88-0.94(m,3h)。实施例3.gsk3β、axin和化合物1-e2的共晶结构将人gsk3β34-420以5mg/ml与0.25mmaxin(vepqkfaeelihrleavq)和0.5mm1-e2在ph8.5的0.1mtris、0.05mm柠檬酸钠和24％peg3350中共结晶。将晶体在ph8.5的0.1mtris、0.05mm柠檬酸钠、30％peg3350和15％甘油中冷冻保护，并送至aps进行数据收集。使用1o9u型移相器进行分子置换解析结构，并使用phenix将其精制至20.1/25.8的r/rfree。示例性结果在图2和3中示出。实施例4.示例性化合物的物理、化学、生化和生物学测定。选择的化合物针对选择的激酶的响应ic50测定(caliper测定)基于确定绝对抑制活性的单点抑制能力，针对选定的一组激酶选择化合物进行筛选，从而进行选择性测量。所用测定与单点抑制活性测定(msa)相同，但以剂量响应方式进行。将4x抑制剂溶液(5μl)、4x基底/atp金属溶液(5μl)和2x激酶溶液(10μl)的溶液用测定缓冲液(20mmhepes,0.01％tritonx-100,2mmdtt,ph7.5)制备，并根据激酶在384孔板中于室温混合/孵育1或5小时。将终止缓冲液溶液(quickscout筛选辅助msa；cannabiosciences)(60μl)添加到每个孔中。然后将整个反应混合物应用于labchip3000系统(caliperlifescience)，并分离和定量产物和底物肽峰。然后基于产物(p)和底物(s)肽的计算峰高之比(p/(p+s))确定激酶活性的评估。迁移位移微流体分析方案将纯化的gsk3β或者gsk3α与试验化合物在4.3μmatp(在km处或恰好低于km以研究竞争性抑制剂)和1.5μm肽底物(肽15,caliper)的存在下在室温在384孔板(seahorsebioscience)中在含有100mmhepes(ph7.5),10mmmgcl2,2.5mmdtt,0.004％tween-20，和0.003％briji-35的测定缓冲液中一起孵育60分钟。通过添加10mm乙二胺四乙酸(edta)来终止反应。电泳分离底物和产物，并通过labchipezreaderii(caliperlifesciences)测定底物和产物的荧光强度。激酶活性以转化百分比测量。每个样品一式两份进行反应。阳性对照(chir99021)包含在每个平板中，并与平板内dmso对照一起用于衡量数据。通过genedataassayanalyzer分析结果。将抑制百分比相对于化合物浓度作图，并从逻辑剂量响应曲线拟合确定ic50值。值是至少三个实验的平均值。使用12点剂量曲线测试化合物，并从33μm开始进行3倍系列稀释。示例性结果在表1中示出。功能分析简而言之，针对一组激酶以10μm的单一浓度对选择的化合物进行筛选。从激酶组的所有家族中选择激酶，并且在全部被筛选的激酶中代表了全部激酶家族的60％，总共筛选了311种激酶。根据所检查的激酶，使用两种检测方法之一完成检测：1)imap检测。用测定缓冲液(20mmhepes、0.01％tween-20、2mmdtt、ph7.4)制备4x抑制剂、4x底物/atp/金属溶液和2x激酶溶液的溶液并混合，然后在384孔黑色板中在室温孵育1小时。将imap结合试剂(imapscreeningexpress试剂盒；moleculardevices)添加到每个孔中，并孵育30分钟。然后通过在485nm(激发)和530nm(发射)下的荧光偏振来评估每个孔的激酶活性。2)芯片外迁移位移分析(msa)。用测定缓冲液(20mmhepes、0.01％tritonx-100、2mmdtt、ph7.5)制备4x抑制剂、4x底物/atp/金属溶液和2x激酶溶液的溶液，并混合，然后根据激酶在室温在384孔板中孵育1或5小时。将终止缓冲液(quickscout筛选辅助msa；carnabiosciences)添加到每个孔中。然后将整个反应混合物应用于labchip3000系统(caliperlifescience)，并分离和定量产物和底物肽峰。然后基于产物(p)和底物(s)肽的计算峰高之比(p/(p+s))确定激酶活性。对于剂量响应ic50的确定：用测定缓冲液(20mmhepes、0.01％tritonx-100、2mmdtt、ph7.5)制备4x抑制剂、4x底物/atp/金属溶液和2x激酶溶液的溶液，并混合，然后在室温于384孔板中孵育1或5小时，具体取决于激酶。将终止缓冲液(quickscout筛选辅助msa；carnabiosciences)添加到每个孔中。然后将整个反应混合物应用于labchip3000系统(caliperlifescience)，并分离和定量产物和底物肽峰。然后基于产物(p)和底物(s)肽的计算峰高之比(p/(p+s))确定激酶活性。示例性结果在表4中示出。mdr1/mdck测定mdr1/mdck分析在吸收系统中进行。此测定法用于使用mdr1-mdck细胞单层确定试验化合物的血脑屏障(bbb)穿透潜能。目录号ea203。示例性结果示于表3。可递送性(deliverables)·从含有mdr1-mdck细胞单层的孔中回收试验化合物的百分比·在两个方向上的表观透过率(papp)·通量比率(pappb至a)/(pappa至b)·血脑屏障穿透潜力分类：o高，条件是·pappa至b≥3.0x10-6cm/s,和通量<3.0o中，条件是·pappa至b≥3.0x10-6cm/s,和10>通量≥3.0o低，条件是·pappa至b≥3.0x10-6cm/s,和通量≥10,或者·pappa至b<3.0x10-6cm/s.底物·在hbssg中5μm的试验化合物，其中最大dmso浓度不超过1％。测定体系·7至11天大的mdr1-mdck细胞的融合单层。测定条件·在改良的hanks缓冲液(hbssg)中含1％bsa的接收孔·ph7.4的顶侧和底外侧·在每个方向上给予两个单层(n＝2)·给予顶侧以进行(a至b)评估·给予底外侧以进行(b至a)评估·在120分钟时自顶侧和底外侧取样·使用通用的lc-ms/ms方法(通过至少4点校准曲线)确定试验化合物的浓度。测定qc·在释放单层膜使用之前，使用对照化合物验证细胞单层膜批次的质量·通过teer测量并通过计算对照化合物的papp验证测定中使用的每个单层的质量。溶解度(sol)在pbs中的1％dmso通过用pbs稀释10mmdmso溶液，一式三份测试化合物的溶解度。溶液中化合物的最大浓度为100μm。通过选择在prometheus中的溶解度(mlpcn默认)进行排序。仅pbs通过干燥10mmdmso溶液，然后尝试在100％pbs中重构，一式三份地测试化合物的溶解度。溶液中化合物的最大浓度为500μm。通过选择溶解度进行排序，在prometheus中没有dmso共溶剂。测定参数化合物要求(在pbs中的1％dmso):30μl10mmdmso溶液。化合物要求(仅pbs):60μl10mmdmso溶液。平衡时间:在室温18小时。微粒体稳定性(mic)通过将化合物在1μm于37℃孵育60分钟，一式两份测试化合物在肝微粒体中的稳定性。将60分钟时的化合物含量与0分钟时的含量进行比较，并计算出剩余百分比。通过选择在prometheus中的微粒体稳定性来排序，从而检查所期望物种的箱。测定参数可用物种：人类、小鼠(cd-1)和大鼠(sprague-dawley)。化合物要求:5μl10mmdmso溶液。培育时间:在37℃60分钟。试验浓度:1μm。测定对照物带有nadph的微粒体，无化合物-基质干扰。微粒体加上不含nadph的化合物-非酶不稳定性。血浆稳定性和血浆蛋白结合(pbp)通过将化合物在5μm于37℃孵育5小时，一式两份测试化合物在血浆中的稳定性。将5小时时的化合物水平与0小时时的水平进行比较，并计算出剩余百分比。通过在快速平衡透析(red)仪中将化合物在血浆中以5μm在37℃孵育5小时，一式两份测试与血浆蛋白的结合。将血浆室中的化合物水平与缓冲液室中的化合物水平进行比较，以计算结合百分比。通过选择在prometheus中的血浆稳定性和血浆蛋白结合来进行排序，从而检查所期望物种的箱。测定参数可用物种：人类、小鼠(cd-1)和大鼠(sprague-dawley)。化合物要求:15μl10mmdmso溶液。培育时间:在37℃5小时。试验浓度:5μm。其他实验条件是本领域的标准条件。示例性结果示于表1至表4中。表1.示例性化合物在抑制gsk3α和gsk3β中的活性表2.示例性化合物的溶解度、稳定性和血浆蛋白结合测定结果表3.示例性化合物的mdr1mdck透过性测定结果表4包括来自化合物1的carna激酶组的示例性结果，证明了试验化合物对313种激酶的选择性。具体而言，表4显示了试验化合物在10μm时的抑制百分比，并确定了试验化合物在10μm时具有>50％抑制率的激酶的ic50值。在表4中，“nd”表示“未测定”。表4.化合物1对所选择的激酶的抑制百分比和ic50实施例5.另外的gsk3α和gsk3β生物化学测定(tr-fret测定)材料设备labcyteecho550声学分配器(或labcytepod自动化平台)，用于分配定义的化合物体积(以2.5nl为增量)配备trf激光选件(用于337nm激发)的perkinelmerenvision读板器(型号2104-0020)镜子:lance/delfiadual/biasd400/d630pebarcode446发射滤光片：xl-665(pe条码205)(665nm；7.5nm带宽)发射滤光片2：europium615(pe条码203)(615nm；8.5nm带宽)multidropcombi试剂分配器(thermoscientific5840300)，带有小金属塑料尖端分配盒(thermoscientific24073296)。测定细节测定缓冲液50mmtris7.520mmmgcl250μmdtt(从1m冷冻储液新鲜添加)0.01％bsa(从1％储液新鲜添加)。淬灭溶液250mmedta,ph8.测定条件(在所有添加之后的终浓度)1nm酶,200nm生物素化肽4μmatp(gsk3α)或者2μmatp(gsk3β)42mm(2μl250mmedta)20nm链霉亲和素-d21nmtb2+-pser641抗体。操作化合物板的制备反应体积为10μl，dmso的最终百分比为1％。因此，dmso的总体积为100nl。至关重要的是，必须控制整个板上的dmso百分比并保持一致。测试化合物的最高浓度通常为5μm。高对照是所有测定成分，但没有抑制剂，低对照是所有测定成分，但没有酶。使用echo以2.5nl的增量将化合物转移至测定板。化合物的中间储液浓度用于分配滴定系列中较低浓度部分所需的较少量化合物。这些中间储液制备的细节包括在附录1中。通过将适当的体积分配到适当的孔中，从工作储液制备化合物滴定系列。然后将dmso回填至最终体积为100nl。每种浓度的体积均包含在附录1中。每种化合物一式两份进行测定。板图显示在图4中。试验操作10μl激酶反应:1nmgsk3α或者gsk3β,200nm生物素-肽底物,atp＝km(对于α为4μm,对于β为2μm),在室温反应100min。用2μl250mmedta淬灭(在萃取之后的终浓度＝42mm)。检测添加10μl2x检测液(detection)至12μl已淬灭的反应。在invitrogentr-fret检测缓冲液中制备2x检测试剂，最终为20nm链霉亲和素-d2,1nmtb2+-pser641抗体(使用20μl作为最终体积)。2x检测液＝40nm链霉亲和素-d2,2nmtb2+-pser641抗体。与检测试剂一起在室温孵育60分钟，并在envision读板器上使用ex：340nm，ex：615nm和665nm读取板。取tr-fret比率665/615.2.10。使用htrf比率分析数据。样品测定装置具有如下体积:10μl反应物:100nl化合物5μl2x酶5μl2x底物以引发反应。在室温孵育100分钟，然后用2μl250mmedta淬灭。加入10μl2x检测试剂，并在室温孵育60分钟。在envision读板器上读板。使用xlfit的数据分析xlfit用于归档到数据库中的结果。将数据标准化为未抑制对照减去最大抑制对照的百分比。如果整个板不符合以下条件，则在xlfit中失败或失效：z’大于0.5。每个剂量滴定板上都包含对照化合物，以指示测定的一致性。如果对照化合物ic50不在先前确定值的3倍之内，则将重新测试板。附录1.使用echo制备化合物板gsk3试验化合物板类型greiner384孔,平底,小体积,白色板激酶反应体积10μl最高浓度5μm终体积dmso100nl(1％dmso)。数据点中间液源(mm)转移(nl)回填(nl)浓度(um)dmso(％)10510905121*0.18518518590101.6666666671310.18518518530700.5555555561410.18518518510900.185185185152**0.00685871190100.0617283951620.00685871130700.0205761321720.00685871110900.006858711183***0.00101610522.577.50.0022862371930.0010161057.592.50.00076207911030.0010161052.597.50.0002540261*通过转移1350nl5mm储液并用dmso回填至总体积36.45μl来制备中间液1。应将所得的源板短暂涡旋以确保中间储液充分混合。**通过转移50nl5mm储液并用dmso回填至总体积36.45μl来制备中间液2。应将所得的源板短暂涡旋以确保中间储液充分混合。***通过转移7.5nl5mm储液并用dmso回填至总体积36.90μl来制备中间液3。应将所得的源板短暂涡旋以确保中间储液充分混合。示例性结果示于表5。实施例6.另外的mdck透过性(mdr1-mdck)测定该测定的条件与实施例4的mdr1/mdck测定的条件基本相同。示例性结果示于表5。表5.示例性化合物的另外的测定结果*通过以下方法计算：用gsk3αtr-fret生物化学(tr-fret)gmeanic50(μm)除以gsk3βtr-fret生物化学(tr-fret)gmeanic50(μm)。其它实施方案前述内容是对本发明的某些非限制性实施方案的描述。本领域普通技术人员将理解，可以在不背离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，对该描述进行各种改变和修改。等价物和范围在权利要求书中，冠词“一个”、“一种”、和“该/所述”可以意指一个/种或超过一个/种，除非相反指示或者在其它情况中从上下文看明显。如果一个/种、超过一个/种、或所有组成员在给定产品或方法中存在、在给定产品或方法中采用、或在其它情况中与给定产品或方法相关，那么认为满足在组的一个/种或多个/种成员之间包括“或”的权利要求或描述，除非相反指示或者在其它情况中从上下文看明显。本发明包括组的刚好一个/种成员在给定产品或方法中存在、在给定产品或方法中采用、或在其它情况中与给定产品或方法相关的实施方案。本发明包括超过一个/种或所有组成员在给定产品或方法中存在、在给定产品或方法中采用、或在其它情况中与给定产品或方法相关的实施方案。此外，本发明涵盖所有变型、组合、和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限定、要素、字句和描述性术语引入另一项权利要求。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修饰为包含从属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中找到的一个或多个限定。在要素以列表呈现的情况中，例如在马库斯组形式中，还公开了要素的每个亚组，并且可以从该组除去任何要素。应当理解，一般地，在发明或发明的方面称为包含特定要素和/或特征的情况中，本发明的一些实施方案或本发明的范围由此类元素和/或特征组成或基本上由此类元素和/或特征组成。为了简洁的目的，那些实施方案在本文中尚未用同样的文字明确列出。还应当注意，术语“包含”、“包括”和“含有”及其所有其它时态意图是开放式的，并且容许包含别的可能性(例如，要素或步骤)。在给出范围的情况中，包括端点。此外，除非另外指出或者另有从上下文和本领域普通技术人员的理解看明显，表示为范围的数值在本发明的不同实施方案中可以假设任何具体的数值或所述范围内的子范围(到范围下限单位的十分之一)，除非尚显文另有明确叙述。本申请提及多个授权的专利、公布的专利申请、期刊文章、和其它出版物，它们全部通过提及并入本文。若任何并入的参考文献与本说明书之间有矛盾，则应当以说明书为准。另外，落入现有技术的本发明的任何具体的实施方案可以明确从任何一个或多个权利要求排除。由于认为此类实施方案上本领域普通技术人员已知的，可以将它们排除，即使在本文中没有明确列出排除。出于任何原因，可以从任何权利要求排除本发明的任何具体的实施方案，无论涉及现有技术的存在与否。本领域技术人员应当认可或能够仅使用常规实验确定与本文中描述的具体实施方案的许多等同方案。本文中描述的本实施方案的范围并不意图限于上述描述，而是如所附权利要求书中列出。本领域普通技术人员会领会可以在不背离如所附权利要求书中限定的本发明的精神或范围的前提下进行对本描述的各种变化和修改。当前第1页1 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