新的嘧啶衍生物和它们在治疗中的用途及嘧啶衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨...的制作方法

专利名称：：新的嘧啶衍生物和它们在治疗中的用途及嘧啶衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及游离碱形式的式I新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、含有所述化合物的药物制剂和所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法和其中所使用的新中间体。
背景技术：
：糖原合酶激酶3(GSK3)是由两种同工型(isoforra)(a和j3)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这两种同工型由不同基因编码，但在催化域内具有高的同源性GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3使一些底物磷酸化，这些底物包括t、(3-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(dF2b)。胰岛素和生长因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在丝氨酸9残基上使GSK3磷酸化并使其灭活。阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease,AD)、痴呆和t疾病(taupathy)AD的特征在于认知衰退、胆碱能功能紊乱和神经元死亡、神经原纤维缠结和淀粉状蛋白-(3沉积物所组成的老年斑。AD中这些病情的顺序尚不清楚，但认为它们是相关的。糖原合酶激酶3(3(GSK3(3)或Tau(t)磷酸化激酶选择性地使位于AD大脑中高度磷酸化位点的神经元中的微管相关蛋白t磷酸化。高度磷酸化的蛋白t对于微管具有较低的亲和力，并且以配对螺旋丝的形式积聚，所述配对螺旋丝是组成AD大脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线(nein'opiUhread)的主要组分。这导致微管解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎性营养不良。神经原纤维缠结一贯地在以下疾病中被发现诸如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementiaofGaum)、皮质:基质退4匕(corticobasaldegeneration),拳击员痴呆(dementiapugilistica)和头部创伤、唐氏综合征(Down，ssyndrome)、脑炎后巾白金森综4、4正(postencephelaticparkinsonism)、进4亍性核上乂春瘠(progressivesupranuclearpalsy)、尼-皮病(Niemann-Pick'sDisease)和皮克病(Pick'sDisease)。将淀4分状蛋白-卩加至初级海马培(primaryhippocampalculture),这通过诱导GSK3(3活性而导致T高度磷酸化和配对螺旋丝样状态，接下来导致轴突转运破坏和神经元死亡(ImahoriandUchida，J.BiochemUl:n9-I88，199"。GSK3(3优先地标示了神经原纤维缠结，并且已经显示的是，GSK3P在AD大脑的预缠结神经元中具有活性。在AD患者的脑组织中，GSK3蛋白水平也增加500/。。此外，GSK3f3使丙酮酸脱氢酶(即糖酵解途径中的关键酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A(Hoshietal.,PNAS93:2719-2723，1996)。乙酰辅酶A对于合成乙酰胆碱(即与认知功能相关的神经递质)是关键的。因此，就与阿尔茨海默病和其它上述疾病相关的进展及认知缺陷而言，抑制GSK3卩可能具有有利的效果。慢性和急性神经变性疾病已经显示的是，生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中发挥关键的作用。该途径的活化导致对GSK3(3的抑制。近期的研究(Bhatet.al.,PNAS97:11074-11079,2000)表明，在神经变性(诸如脑缺血)的细胞和动物模型中，或在生长因子丧失之后，GSK3(3活性增加。例如，在易受凋亡损伤的神经元中，活性位点磷酸化增加，所述凋亡是一种细胞死亡类型，通常被认为发生在慢性和急性变性疾病中，这些变性疾病诸如为阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson'sDisease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington，sDisease)和HIV痴呆、缺血性卒中和头部创伤。处在抑制GSK3(3剂量的锂在抑制细胞凋亡中并且在大脑中具有神经保护作用。因此，GSK3f3抑制剂可用于緩解神经变性疾病的病程。双相性精神障碍(Bip()larDisorder,BD)双相性精神障碍的特征在于躁狂性发作和抑郁性发作。基于锂的情绪稳定作用，已经将其用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时可能导致锂中毒的危险。近来发现处在治疗浓度的锂可抑制GSK3，该发现增加了上述酶是锂在脑中作用的关键靶标的可能性(Stambolicetal.,Cuit.Biol.6:1664-1668，1996;Klein和Melton,PNAS93:8455-8459,1996)。因此，就治疗BD及患有情感障碍的AD患者而言，抑制GSK3卩可能在治疗上与之相关。精神分裂症在多细胞过程的信号转导级联中，特别是在神经发育期间涉及了GSK3。Kozlovsky等人(AmJPsychiatry2000May;157(5):831-3)发现神经分裂症患者的GSK3(3水平比对照受试者低41。/。。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学，并且表明异常的GSK3调节可能在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道的是，在表现出精神分裂的患者中，|3-联蛋白水平是下降的(Cotteretal.,Neuroreport9:1379-1383，1998)。糖尿病胰岛素通过脱磷酸化由此活化糖原合酶来刺激骨骼肌中的糖原合成。在静止条件下，GSK3通过脱磷酸化来使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是过度表达的(Nikoulinaetal.,Diabetes2000Feb;49(2):263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通过将葡萄糖转化成糖原来降低葡萄糖水平。因此，就治疗I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病而言，抑制GSK3可能在治疗上与之相关。脱发GSK3使(3-联蛋白磷酸化并且使其降解。p，联蛋白为角蛋白(kemtoiiin)合成途径的效应器。(3-联蛋白的稳定化可导致毛发发育的增加。由于GSO磷酸化位点的突变而表达稳定(3-联蛋白的小鼠出现类似于重新形成头发的过程(Gatetal.,Cell1998Nov25;95(5):605-14))。新的嚢泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳头，这一般只在胚胎形成时才发生。因此，抑制GSK3可治疗脱发。口服避孕药Vijajaraghavan等人(BiolReprod2000Jun;62(6):1647-54)报导了GSK3在游动的精子中比在不游动的精子中高。免疫细胞化学揭示出GSK3存在于鞭毛和精子头部的前部。这些数据表明GSK3可能是附睾中引发运动和调节成熟精子功能所有赖于的关键元素。GSK3的抑制剂可用作男性避孕药。骨相关疾病已经显示的是，GSK3抑制剂可用于治疗骨相关疾病。例如在Tobiasetd.，五x戸YO—'o"o"T7犯ra戸&cTarg她，Feb2002,pp41-56中已经对此进行了
发明内容本发明的目的在于提供对GSK3具有选择性抑制作用及具有良好生物利用度的化合物。因此，本发明涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(FrontotemporaldementiaParkinson'sType)、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R'选自氢、卤素、氰基、N02、Cw烷基、Q-3卤代烷基、ORa、S02NRbR(:、Co—2烷基C(0)NRbRe、C,4烷基NRbRe、CH2ORh、S02Ri、C(0)ORa、CH(OH)Rj和C(O)RJ;R2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、Cw烷基、C,-3卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2MlbRc、CH2ORh、SO,C(0)ORK(0)Rj;或R'和R"与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢可取代有氧代、羟基或卤素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地被氧化成-S02-;R和W独立地选自氢、卣素、氰基、Cw烷基、Q-3卣代烷基和OP;R6选自CHs、C,6烷基、Cfi烯基、C6炔基和C6卣代烷基;或W为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任逸地取代有一个或多个Ci.3烷基或C,—3卣代烷基，其中所迷Cw烷基或Ci.3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；R"选自氢、C,-3烷基、氰基和d.3囟代烷基，其中所述C,.3烷基或d—3卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;R8和I^独立地选自氢、氰基和面素；Ra选自氢、CM烷基和Cw卣代烷基，其中所述C,-3烷基或C,-3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、CY6烷基、杂环基、芳基、杂芳晷和Cwtll代烷基，其中所述d、6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷基、C卜4卤代烷基、卤素、氰基、曱磺酰基-、ORa或NRd]T';或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(C,-4烷基)氨基-、C,—6烷基或Cu3卣代烷基，其中所述Q-6烷基或C,—3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基或ORa;Rd和Re独立地选自氢、Cw烷基和C卜6卣代烷基，其中所述C^烷基或Ci-6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和lT可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个囟素、Cw烷基或Cw卣代烷基，其中所述Cw烷基或C,-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基；R'，为氢、Cu3烷基或Cw卤代烷基，其中所述Cw烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个C,.3烷氧基；Ri选自CL6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和Cw卤代烷基，其中所述C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个卤素、氰基、二-(C^烷基)氨基-、Cw卣代烷基、C,-3烷基、杂环基或ORa;R1为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C,—3烷基、ORa、卤素或氰基。本发明还涉及游离碱形式的式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途R'选自氢、卤素、氰基、N02、Cw烷基、C,.3卣代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R+C(0)Rj;R2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、C,.3烷基、C,.3卤代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R+C(0)Rj;R和RS独立地选自氬、C,.3烷基、C,.3卣代烷基和ORa;W选自CH3、C6烷基、Q烯基、C6炔基和C6卣代烷基；或R"为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所迷杂环任选地取代有一个或多个C,—3烷基或Cu3卣代烷基，其中所述Ci.3烷基或Ct-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,，3烷氧基；R选自C,.3烷基、氰基和Ci-3卣代烷基，所述C,-3烷基或C,-3卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;RS和I^独立地选自氢、氰基和卤素；R^为氢；Ra选自氢、C,.3烷基和d，3卣代烷基，其中所述C,.3烷基或C,—3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和iT独立地选自氬、C,.6烷基或Cw卤代烷基，其中所述C,-6烷基或C,-6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和I^可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C,-3烷基或C卜3卣代烷基，所述C,-3烷基或Q.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rd和Re独立地选自氬、C,—6烷基或C卜6卣代烷基，所述C,-6烷基或C",卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和!T可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,_3烷基或C!-3卣代烷基，所述C,-3烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rh为氢、Q-3烷基或C,.3囟代烷基，其中所述C,.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个C,.3烷氧基；Ri为Cw烷基或Cw卣代烷基，其中所述C,.3烷基或Cu3卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;RJ为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C,.3烷基、0Ra、鹵素或氰基。本发明的一个实施方案涉及游离碱形式的式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物的用途，其中R'选自氢、氰基、Cw卤代烷基、S02NRbRc、C(0)NRhRc、CH2NRbRe、S02R>C(0)Ri;R2和R4独立地选自氢、由素、氰基、N02、C,.3卣代烷基、0Ra、C(0)NRbRc和S。2Ri;113和115独立地选自氬、C,.3烷基和ORa;R/'选自CH3、C6烷基和C6面代烷基；或W为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或Cw囟代烷基任逸地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；R"选自C,.3烷基、氰基和C,.3卣代烷基；R";氢；1《8和119独立地选自氪、氰基和卤素；Ra选自氢、d.3烷基和d-3卣代烷基，所述d-3烷基或C,-3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、C,-6烷基或C,-6卣代烷基，所述C卜6烷基或C,-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rb和W可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C,—3烷基或C卜3卣代烷基，所述C,—3烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri为Cw烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或Cw卣代烷基任选地取代有—个或多个OR、Rj为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C,—3烷基、ORa、卣素或氰基。本发明的一个实施方案提供游离碱形式的式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物的用途，其中116选自CH3和C6烷基；或p6为含有—个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基或d.3卣代烷基。'本发明的另一个实施方案提供游离碱形式的式I或式1a化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物的用途，其中R'选自氳、氰基、Cw卤代烷基、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、S02R>C(0)Rj;R2和R"虫立地选自氢、卤素、氰基、N02、Cw卤代坑基、ORa、C(0)NRhRc和S。2Ri;尺3和115独立地选自氢、Cw烷基和ORa;R6选自CH3和Qs烷基；或W为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的G元杂环'其中所述杂环任选地取代有一个或多个C,-3烷基或Cw囟代烷基；R选自C,.3烷基和C,—3卣代烷基；11'°为氢；118和119独立地选自氢和卤素；Ra为C,—3烷基或C,.3囟代烷基；Rb和RC独立地选自氢和C^烷基，所述C,-6烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rb和W可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或C卜3烷基；R'为d.3烷基；RJ为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C,.3烷基、ORa、卤素或氰基。本发明的又一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物的用途，其中Ri选自氢、氰基、Cw卤代烷基、S02NRbRc、Co々烷基C(0)NRbRC、CM烷基NRbR、S02Ri、C(0)OR3、CH(OH)RJ和C(O)RJ;R和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、C,—4烷基、C"3卣代烷基、ORa、S02Ri、C(0)NRbR，。C(0)ORa;或1^和RS与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢可取代有氧代、羟基或[萄素，且其中所述杂环中的任意好u原子任选地-波氧化成-S02-;R和R"独立地选自氢、C,.3烷基和ORa;R6选自CH3和C6烷基；或R6为含有一个或多个选自N或0的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C,—3烷基；R7选自C,.3烷基、氰基和Cw卣代烷基；118和119独立地选自氢和卣素；Ra逸自氢、C^烷基和C,.3囱代烷基，其中所述Cw烷基任选地取代有一个或多个d.3烷氧基；Rb和RC独立地选自氲、Cw烷基和杂环基，其中所述d-6烷基或杂环基任选地取代有一个或多个氰基、ORa或NRdR,或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂坏任选地取代有一个或多个卤素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、C,-6烷基或C,-3卤代烷基，其中所述Q-6烷基或d.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或ORRd和Re独立地选自氢和C,—6烷基，其中所述Cw烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和lT'可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素；Ri选自C,-6烷基和杂环基，其中所述C^烷基或杂环基任选地取代有一个或多个二-(CM烷基)氨基-、杂环基或ORa;R.i为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个Cw烷基。涉及式l化合物的用途，其中113和115为氩。本发明的又一个实施方案涉及式l化合物的用途，其中RS为氩，且R')为氢或氟。本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中W为Q烷基。本发明的另一个实施方案提供式i化合物的用途，其中116为四氬吡喃。本发明的又一个实施方案提供式I化合物的用途，其中R7为曱基或三氟曱基。本发明的一个实施方案提供式I化合物的用途，其中W选自氢、卣素、N02、C卜4烷基、Cw卣代烷基、0Ra、S02R''、C(0)NRbRC和C(0)ORa。按照本发明的另一个实施方案，R"为C(0)NRbRe，且Rb和Re独立地选自氢和C卜6烷基，且所述C,—6烷基任选地取代有一个或多个ORa,且Ra为C,-3烷基。按照本发明的又一个实施方案，R"为三氟曱基。按照本发明的又一个实施方案，R"为氯。按照本发明的又一个实施方案，Ra为三氟曱基。本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中R"为氫、卤素、C,-3烷基或OR'"1。按照本发明的另一个实施方案，W为氯。本发明的又一个实施方案提供式I化合物的用途，其中R'选自氢、氰基、d.3卤代烷基、S02NRbRc、Co-2烷基C(0)NRbRC、C,-4烷基NRbRC、S02Rj、C(O)ORa、CH(OH)RJ和C(0)R」'。按照本发明的另一个实施方案，R为C()—2烷基C(0)NRbR、且Rb和Re独立地选自氢、C,—6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和Cu6卤代烷基，其中所述C卜6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C,-6卣代烷基任逸地取代有一个或多个Cm坑基、Cm面代坑基、卣素、氰基、甲磺酰基-、ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、Cw烷基或CV3卣代烷基，其中所述C卜6烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个d—3烷氧基或OR3。按照本发明的另一个实施方案，Rb和W与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、c"烷基或C,-3卣代烷基，其中所述Q.6烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有—个或多个Cw烷氧基或ORa。按照本发明的又一个实施方案，所述杂环取代有甲基。按照本发明的另一个实施方案，Ri为C^4烷基NRbRS,且Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环。按照本发明的又一个实施方案，W为S02Ri，且Ri为CL6烷基，其中所述C,-6烷基任选地取代有一个或多个OR按照本发明的另一个实施方案，W为甲基。按照本发明的另一个实施方案，R、S02NRbRe，且Rb和Re独立地选自氢、C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和Cu6卤代烷基，其中所述C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C,-6囟代烷基任选地取代有一个或多个CM烷基、C,.4卤代烷基、卤素、氰基、甲磺酰基-、ORa或NRdRe;或Rb和!T可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(C"4烷基)氨基-、Cw烷基或C,.3卣代烷基,其中所述Cw烷基或C,.3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个d.3烷氧基或OR3。按照本发明的又一个实施方案，Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d—6烷基或C,.3卣代烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述杂环取代有CL6烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述Cw烷基为曱基。本发明的一个实施方案涉及式I化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、H1V痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途，其中所述化合物选自.4-(1,2-二甲基-1乐咪唑-5-基)-5-氟-A43-曱氧基-5-(三氟曱基)笨基]嘧啶-2-胺；AK3,5-二氯笨基)-4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶,2"胺；(4_{[4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮；4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-,{2-曱基-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基>5-氟-,{4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]-3-硝基笨基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟-,[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟—,{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]笨基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃_4-基)-//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟_#—{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2〃-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-AM3-甲氧基-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基}-4-[2-甲基-卜(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-A'-[4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基卜3-(甲基磺酰基)苯基]"4-[2-甲基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟_肌[4_[(4-曱基哌嗪小基)磺酰基]-3-(三氟曱氧基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氢-2/-/-吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]嘧咬-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2_甲基~1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-^-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2仏吡喃-4-基>1//-咪唑-5-基]-豕[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]嘧咬-2-胺盐酸盐；[4—({5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](吡啶-2-基)曱酮盐酸盐；5—氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基>1/Z-咪唑-5-基]-A44-(吗啉-4-基曱基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2/7-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-;\44-(哌啶-1-基羰基)苯基-j嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-甲基-l界咪唑-5-基)-5-氟-AM4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]笨基}嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-^-{4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]笨基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—4-[2-甲基-l-(l-甲基哌啶-4-基)-l/Z-咪唑-5-基]-7V-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]笨基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟_4—丄2-曱基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]-,[4-(吡咯烷-1-基碌酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5一氟—4—[2—曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-A44-(三氟甲基)苯基j嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—7V—[3-(甲基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基:|嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟-AT-[4-(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氢-2f/-吡喃-4-基)-l/:P'米唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；3-({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲腈盐酸盐；4-(1，2-二曱基-//-咪唑-5-基)-5-氟-,[4-(吗啉-4_基甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-TV-{4-[(4_曱基哌嗪-1，基)磺酰基j苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-1[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二甲基-1乐咪唑，5基)，5-氟-jV-{4~[(4-甲基哌嗪-1'基)羰基]苯基)嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟-,{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)甲基]苯基}嗜咬-2-胺盐酸盐；4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-A43-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；(4-{[4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐；4—({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲腈盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-A44-(哌嗪-i-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟-yV-{4-[(4-曱基哌。秦小基)磺酰基]苯基}-4-[1-(四氮罢吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；N—(4-[(二甲氨基)曱基]苯基卜5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(l-吗啉-4-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；N-[4-(1-氮杂环丁烷-1-基乙基)苯基]-5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-SH-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5—氟—4—[2-曱基-1-(四氬-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；N-[4-(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺；40N-(4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]笨基)-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧p定-2-胺；N-(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4。[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺；N-(4-{[4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}笨基>4-[2-曱基-l-(四氮-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺；N-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[2-曱基-l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺；(N-(l-甲基哌啶-4-基)-4-((4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；N-(4-[(4-曱基-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)磺酰基]苯基)-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N,N-二乙基-4-((4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；N-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-1-(四氬-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-H四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-(3-氯-4-[(4-甲基哌溱-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)—1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-{3-甲基-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃—4-基)-lH、咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5一氟-N-(4-([(3R)-3-甲基吗啉-4-基]磺酰基}苯基)-4-[2-甲基-l-(四氢^H-吡喃_4—基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5—氟—N—{3—甲基_4—[(4—甲基哌嗪_1—基)磺酰基]苯基}_4—p-曱基-1—(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺；5-氟—N-(4-U(lS,4S)-5-曱基-2,5-二氮杂二环[2。2。1]庚-2-基]磺酰基}苯基)_4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2，胺；4-({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2&吡喃-4-基)-11-咪唑-5-基]嘧啶-2_基}氨基)-N,N-二曱基苯磺酰胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基磺酰基)苯基]-5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢_2H-吡喃4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧吱-2-胺；3-{[4-(1,2-二曱基-1&咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯曱酸曱酯；3，[[4-(2,3-二甲基咪唑-4~基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]-N-(3-曱氧基丙基)苯曱酰胺盐酸盐；[4_[[4_(2,3_二甲基咪唑_4_基)—5_氟-嘧啶-2_基]氨基]-2-(三氟甲氧基)苯基]_(4-曱基派。秦-l-基)甲酮盐酸盐；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)苯基]-5-氟-4-[2-曱基-1-(四氬-2H-吡喃-4-基)_iH-咪唑-5-基]嘧。定-2-胺盐酸盐；N-(4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷，l-基)羰基]苯基卜5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟-N-[3-曱基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-iH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟-N—[4_(吗啉—4-基曱基)苯基]-4-[3-。恶烷4-基-2_(三氟曱基)咪唑-4-基]-嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-N-{4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯基}-4-[2-曱基-l'(四氢-2H，吡喃-4，基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-({5-氟-4-[2-曱基小(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸乙酯；N，N-二乙基-4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基J嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺盐酸盐；4—[5-氟-4-(2-曱基-3_四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；[4—[5—氟_4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)曱酮盐酸盐；(4-乙基哌漆-1-基)-[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧-2-基]氨基苯基]-曱酮盐酸盐；(2,6-二甲基吗啉—4-基)-[4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧。定-2-基]氨基苯基]-曱酮盐酸盐；氨基苯基]-(3-氟吡咯烷-1-基)-曱酮盐酸盐；(3,3-二氟吡咯烷小基)-[4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃，4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-甲酮盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基，咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基，N-四氢吡喃-4-基-苯甲酰胺盐酸盐；氨基笨基]-(3-羟基吡咯烷-1-基)-曱酮盐酸盐；N-(2-氰基乙基)-4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-曱基-苯甲酰胺盐酸盐；N-乙基—4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶1基]氨基-N-(2-羟基乙基)苯曱酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氬吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-苯曱酰胺盐酸盐；4-[5—氟-4-(2-甲基-3-四氬吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(2-羟基乙基)苯曱酰胺盐酸盐；N-(2-二甲氨基乙基)-4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氪吡喃-4-基-咪唑_4_基)-嘧啶-2-基]氨基-苯甲酰胺盐酸盐；(4-二曱氨基-1-哌啶基)-[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑_4-基)-嘧啶-2-基]^l、基苯基]-曱酮盐酸盐；-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-曱酮盐酸盐；4-[5-氟-4-(2_甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑'4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢。比喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(2-吗啉基乙基)笨甲酰胺盐酸盐；4-[5-氟4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-异丙基-苯曱酰胺盐酸盐；N-[2-(3，3-二氟吡咯烷-l-基)乙基]-4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-苯甲酰胺盐酸盐；[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(4-异丙基哌溱-1-基)-甲酮盐酸盐；[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基_咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基笨基]-(4-曱基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-四氢呋喃-3-基-苯曱酰胺盐酸盐；5—氟一N-[4-(曱基磺酰基)苯基]-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-11-1-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)苯基]-5-氟-4-[l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯苯基]-4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-3-曱基苯基]-4-(1,2-二曱基-lH-咪唑-5-基)-5_氟嘧啶-2-胺；N_p—氯—4-(曱基磺酰基)苯基]4-(1,2-二甲基-m-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶'2-胺；N-(3-氯-4-[(4-曱基哌嗪小基)磺酰基]苯基}-4_(1,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1^咪唑-5-基)-5-氟-1^{3-曱基-4-[(4-甲基哌嗪--基)磺酰基]笨基}嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-3-(三氟曱氧基)苯基]-4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2_胺；5—氟—N—[4—(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-4-[3-曱基-2-(三氟甲基)咪唑-4-基]-嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟-4-[3-曱基-2-(三氟曱基)咪唑-4-基]-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-嘧啶-2-胺盐酸盐；44[4_[5_氟_4—曱基_2_(三氟甲基)咪唑-4_基]-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(4-曱基哌嗪-l-基)-曱酮盐酸盐；-嘧啶-2-基]氨基笨基]-(4-曱基哌嗪-1-基)-曱酮盐酸盐；5-氟-N-[3-(甲基磺酰基)-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧。定-2-胺盐酸盐；5-氟-N-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟曱基)苯基]—4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃—4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；6-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮l，l-二氧化物盐酸盐；6-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)硫色满-4-醇1，1-二氧化物盐酸盐；N-(3-二曱氨基丙基)-3-[[4-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]苯曱酰胺；N-(3-二甲氨基丙基)-3-[[4-(2，3-二甲基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]-N-曱基-苯甲酰胺盐酸盐；氨基]苯基]-[3-(羟基曱基)-l-哌啶基]甲酮；N-P-氯-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基)-5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5-氟-N-{3-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基卜4-[2-曱基-l-(四氬-2H-吡喃、4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；(4-{[4-(1，2-二甲基-旧-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲醇；5一氟—N-[4-(异丙基磺酰基)苯基]-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-[4-(乙基磺酰基)苯基]-5-氟-4-[2-甲基小(四氢-21-1-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5_氟—^{4-[(2-曱氧基乙基)磺酰基]苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}苯基)-5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡45喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；2_{[4-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺酰基}乙醇；(5-氟-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基卜[4-(4-甲基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基]-胺；5-{5-氟-2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-l-(四氢-吡喃-4-基)-lH-咪唑-2-曱腈；和{5-氟-4-[2-曱基-3-(四氳-吡喃-4-基)-3^咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(四氢-吡喃-2-基甲磺酰基)-苯基]-胺。按照本发明的一个实施方案，所述疾病为阿尔茨海默病。本发明还涉及游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物I其中R'选自氢、氰基、Cw卤代烷基、ORa、S02NRbRc、Co.2烷基C(0)NRbRC、C,-4烷基NRbR。、CH2ORh、S02Ri、C(O)OR3、CH(OH)R+C(0)Rj;R2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、Cm坑基、C,.3卤代烷基、ORa、C(0)NRbRc、S02R4。C(0)ORa;或R'和]^与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢可取代有氧代、羟基或卤素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地被氧化成-S02-;R和RS独立地选自氢、Cw烷基和OR"116选自CH3和C6烷基；或W为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基或C,.3由代烷基，其中所述Cw烷基或Cw由代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；W选自氢、Cw烷基、氰基和d-3卣代烷基，其中所述C,—3烷基或Cw囟代烷基任选地^l代有一个或多个OR、RS和R^虫立地选自氢和卣素；Ra选自氢、Cw烷基和C^卣代烷基，其中所述C,-3烷基或d.3卣代烷基任选地取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、Cl6坑基、杂环基、芳基、杂芳碁和Q-6卤代烷基，其中所述C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C,-6卣代烷基任逸地取代有一个或多个C,一4烷基、Q,4卣代烷基、囟素、氰基、曱磺酰基-、ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个闺素、羟基、氰基、二-(Cw烷基)氨基-、d-6烷基或d.3卣代烷基，其中所述Cw烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或ORa;Rd和Re独立地选自氢、CL6烷基和d-6卣代烷基，其中所述C,-6烷基或d-6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和R"可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,-3烷基或C,-3卤代烷基，其中所述Cw烷基或Cw卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为氢、Cw烷基或C,.3卣代烷基，其中所述C,-3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri选自C^烷基、杂环基、芳基、杂芳基和d-3卤代烷基，其中所述Cw烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C,-3囟代烷基任选地取代有一个或多个卤素、氰基、二-(CM烷基)氨基-、Cw卣代烷基、Cw烷基、杂环基或ORa;R.i为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卤素或氰基。本发明还涉及游离碱形式的式Ib化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的:容剂化物lb其中W选自氢、氰基、C,.3卤代烷基、S02NRbRc、C(0)NRbRe、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R>C(0)Rj;R2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、Q.3卣代烷基、ORa、C(0)NRbRc113和115独立地选自氢、Cw烷基和ORa;116选自CH;j和C6烷基；或W为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基或C,—3卣代烷基；R"选自C,.3烷基和Cw卣代烷基；RS和R、虫立地选自氢和卣素；113为Cw烷基或Cw卤代烷基；Rb和Re独立地选自氢和任选取代有一个或多个ORa的d、6烷基；或Rb和RC可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或Cw烷基；ll"，为氢、C,.3烷基或Cw囟代烷基，其中所述Q—3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri为C,—3烷基；Ri为芳基或杂芳基环。本发明的一个实施方案涉及游离碱形式的式l化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氢、氰基、C,-3卤代烷基、S02NRbRc、Co-2烷基C(0)NRbRC、C,.4烷基NRbRC、S02Rj、C(0)ORa、CH(OH)RJ和C(0)RJ;R,2和R4独立地选自氢、囟素、氰基、N02、Cm坑基、Cw卤代烷基、ORa、S02Ri、C(0)NRb]^和C(0)ORa;或R'和R"与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢可取代有氧代、羟基或卣素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地被氧化成-SCV;113和&5独立地选自氢、C,-3烷基和ORa;R6选自CH3和Cs烷基；或RG为含有一个或多个选自N或0的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基；R"选自d，3烷基、氰基和Cw卣代烷基；118和119独立地选自氢和卤素；Ra选自氢、d-3烷基和C,.3卣代烷基，其中所述C,.3烷基任选地取代有一个或多个C^烷氧基；Rb和Re独立地选自氲、d，6烷基和杂环基，其中所述C^烷基或杂环基任选地取代有一个或多个氰基、ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、C,—6烷基或d.3卤代烷基，其中所述C,.6烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或ORRd和Re独立地选自CL6烷基；或Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任逸地取代有一个或多个卣素；Rj选自d.6烷基和杂环基，其中所述CL6烷基或杂环基任选地取代有一个或多个二-(Cw烷基)氨基-、杂环基或ORa;RJ为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C卜3烷基。本发明的另一个实施方案涉及式l化合物，其中113和115为氢。本发明的又一个实施方案提供式I化合物，其中RS为氲，且W为氢或氟。本发明的又一个实施方案提供式I化合物，其中I^为C6烷基。按照本发明的另一个实施方案，RG为四氢吡喃。本发明的又一个实施方案提供式l化合物，其中R为曱基或三氟甲基。本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中R"选自氢、卤素、N02、C,.4烷基、Cw卣代烷基、ORa、S02Ri、C(0)NRbRC和C(0)OR"。按照本发明的另一个实施方案，Rb和Re独立地选自氢和Q-6烷基，其中所述C^烷基任选地取代有一个或多个OR且其中Ra为C,-3烷基。按照本发明的又一个实施方案，114为三氟甲基。按照本发明的另一个实施方案，R"为氯。按照本发明的又一个实施方案，Ra为三氟曱基。本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中W为氢、卣素、Cw烷基或OIT。按照本发明的另一个实施方案，W为氯。本发明的又一个实施方案提供式I化合物，其中W选自氬、氰基、Cw卣代烷基、S02NRbRe、C。—2烷基C(0)NRbRe、CM烷基NRbRe、S02Ri、C(0)ORa、CH(OH)Rj和C(O)R'i。按照本发明的另一个实施方案，R'为Co.2烷基C(0)NRbRe，且Rb和Re独立地选自氢、C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C,-6卤代烷基，其中所述cl6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C卜6卣代烷基任逸地取代有一个或多个Cm坑基、CM卣代烷基、卣素、氰基、曱磺酰基-、OR、XNRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(C,-4烷基)氨基-、Cw烷基或C,.3闺代烷基，其中所述Ci-6烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或ORa。按照本发明的又一个实施方案，Rb和lT与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、CN6烷基或Cw卣代烷基，其中所述Cw烷基或C，.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基或ORa。按照本发明的另一个实施方案，所述杂环取代有甲基。按照本发明的又一个实施方案，R'为C卜4烷基NRbRe，且Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环。按照本发明的又一个实施方案，S02Ri中的W为C,-6烷基，其中所述C"烷基任选地取代有一个或多个ORa。按照本发明的又一个实施方案，！^为甲基。按照本发明的另一个实施方案，R)为SChNRblT',且Rb和R^虫立地选自氢、C,—6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C,-6卣代烷基，其中所述d-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C,-6囟代烷基任选地取代有一个或多个CM烷基、Q"卤代烷基、卤素、氰基、甲磺酰基-、ORa或NRdRe;或Rb和Re可与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、羟基、氰基、二-(d—4烷基)氨基-、d-6烷基或C,-3卣代烷基，其中所述C卜6烷基或Cw卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基或OR'1。按照本发明的另一个实施方案，Rb和RC与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C^烷基或C,-3lll代烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述杂环取代有c^烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述Cw烷基为甲基，本发明的一个实施方案提供式J化合物，其选自4-(l,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5_氟-1[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；AK3,5-二氯苯基)-4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；(4-{[4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)曱酮；4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-iV-{2-曱基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基〗苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-1{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-3-硝基苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)'5-氟-iV-[4_[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-2，(三氟曱氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟—7V-{4[(4-曱基哌。秦-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基>1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟—,{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-iV-(3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1'基)羰基]苯基}-4-[2-曱基-l-(四氢-2//-他喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟—A44-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-3-(曱基磺酰基)笨基]-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟_,[4_[(4-甲基哌嗪_1-基)磺酰基]-3-(三氟曱氧基)苯基]-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟—4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]^-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]。密啶—2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-曱基_1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-A44-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；[4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](吡啶-2-基)曱酮盐酸盐；5_氟一4一[2-甲基小(四氢—2界吡喃-4-基)-咪唑-5-基]-,[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]-#-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶，2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-曱基-1//-咪唑'5-基)-5、氟-^-{4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-甲基-1/f-咪唑-5-基)-5-氟-A^4-[(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-曱基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]-W-{4-[(4-甲基哌。秦-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟-4-[2-甲基-1-(1-曱基哌"定-4-基)-咪唑-5-基]-W-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-H四氢-2/7-吡喃-4-基)-乐咪唑-5-基HV-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟、W-[3-(甲基磺酰基)苯基]-4-[2-甲基-H四氢-2H-吡喃，4-基)4乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-Aq4—(甲基磺酰基)苯基]—4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嗜口定-2-胺盐酸盐；3—({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基)笨曱腈盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1乐咪唑-5-基)-5-氟-A44-(吗啉-4-基甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(i,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-zV-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-^[4-(哌啶-1-基羰基)笨基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二甲基-1界咪唑-5-基)-5-氟',{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]笨基}嘧咬-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-^{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)甲基]苯基)嘧"定-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二曱基-咪唑-5-基)-5-氟-AM3-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基)嘧咬-2-胺盐酸盐；(4-{[4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基>5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)曱酮盐酸盐；524-({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1仏咪唑-5-基]嘧。定-2-基}氨基)苯甲腈盐酸盐；5_氟_4_[2—曱基-1-(四氢—2界吡喃-4-基)-l/f-咪唑-5-基]-tV-[4-(哝。秦-i-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；和5-氟-AL{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基H-[H四氢_2乐吡喃，4-基)-2-(三氟曱基)-1/f-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐。本发明的一个实施方案涉及以上所披露的化合物，其用于治疗。本发明还涉及选自以下的化合物2-氯-4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5，氟嘧啶；2-曱基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯胺；4—[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-3-硝基苯胺；4-[(4~曱基哌嗪-1-基)羰基]-2-(三氟甲氧基)笨胺；4-|W-乙酰基-A卩-(四氢-2^吡喃-4-基)]氨基-5-甲基异。恶唑；5-乙酰基-2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1乐咪唑；(2五)-3-二曱氨基-1-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5_基]丙-2-烯-l-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基〗丙_2-蹄-1-酮；5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2/f-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-曱基哌嗪；1_[4—溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-4-曱基哌。秦；4-(iV-乙酰基-iV-环己基)氨基-5-曱基异碌-唑；5-乙酰基-l-环己基-2-曱基-1//-咪唑；(2￡)-3-二曱氨基-1-(1-环己基-2-曱基-1/7-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-(1-环己基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮；4-(i-环己基-2-甲基"仏咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；5-乙酰基-2-甲基-1-(l-甲基哌啶-4-基)-l/f-咪唑；(2￡)-3-二甲氨基-1，[2-甲基-1-(卜甲基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]丙-2_烯-1-酮；(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-[2-曱基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1界咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；5—氟-4-[2-曱基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧咬-2、胺；4-(1，2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；1—(叔丁氧基羰基)-4-(4-溴-苯磺酰基)-哌。秦；5-乙酰基-1-(四氲-2乐吡喃-4-基)-2-三氟曱基-1/■/-咪唑；(2￡)-3-二曱氨基-1-[1-(四氩-2//-吡喃-4-基)-2-三氟曱基-1/六咪唑-5-基〗丙-2-烯小酮;(22)-3-二曱氨基-2-氟-1-[1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-2-三氟甲基-1乐咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；5-氟-4-[1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-1乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；1-[(4-溴-2-氯苯基)磺酰'基]-4-曱基哌。桊；(3"-4-[(4-溴苯基)磺酰基]-3-曱基吗啉；(1&4S>2-[(4-溴苯基)磺酰基]-5-曱基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；4-溴—2-(三氟曱氧基)苯甲酸曱酯；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酸；4-(4-氯-2-曱基千基)吗啉；4-((5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸锂；1_(4_溴—2_甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲酸；l一[4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷；2,2,2-三氟-N-甲基-N-(5-甲基异。恶唑-4-基)乙酰胺；1-[1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]乙基酮；(犯)-3-(二曱氨基)-1-[1-曱基J-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；pZ)-3-(二甲氨基)々-氟-卜[l-甲基J-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；5—氟—4-[1-甲基-2-(三氟曱基)-H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[4-溴-2-(曱基磺酰基)苄基]吗淋；甲基2-[(4-溴苯基)磺酰基]乙基醚；2-[(4-溴苯基)磺酰基]乙基二乙基-胺；N-(5-甲基-异。恶唑-4-基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-甲酰胺；5-乙酰基-1-(四氢-p比喃-4-基)-1H-咪哇；(E)-3-二甲氨基-1-[3-(四氪-吡喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酮；(Z)-3-二曱氨基-2-氟-l-[3-(四氢-p比喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酮；5-氟-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；和5-{5-氟-2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-(四氢-吡喃-4-基)-lH-咪唑-2-曱醛。本发明还提供以上所披露的化合物在制备式l化合物中的用途。下文定义了用于描述本发明而在说明书和权利要求书中使用的各种术语。在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基及环烷基。术语C,.3烷基具有l-3个碳原子，且可以为但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。术语d—6烷基具有l-6个碳原子，且可以为但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或环己基。术语C6烷基具有6个碳原子，且可以为但不限于正己基、异己基或环己基。术语C,-4烷基NRbRe包括但不限于-CH2NRbRe、-CH2CH2NRbR，'。-CH(CH3)NRbRe。术语Co.2烷基C(0)NRbRC意在包括但不限于C(0)NRbRc、-CH2C(0)NRbRe、-CH2CH2C(0)NRbRe和-CH(CH3)C(〇)NRbRc。术语"烯基，，指直链或支链烯基。术语Qs烯基具有6个碳原子和l个双键，且可以为但不限于己烯基或异己烯基。术语"炔基"指直链或支链炔基。术语C6炔基具有6个碳原子和1个叁键，且可以为但不限于己炔基或异己炔基。术语"C,.3烷氧基"包括直链和支链碳链。术语"Cw烷氧基"具有l-3个碳原子，且可以为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。术语"卣素"指氟、氯、溴和碘。术语"卣代烷基"指如上定义的烷基，其中一个或多个氢用卤素替换，其中术语囟素如上定义。实例包括三氟曱基-和二氟曱基-。术语"芳基，，指任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或二环烃环系。"芳基"可与C5.7环烷基环稠合成二环烃环系。术语"芳基"的实例和合适的值为但不限于笨基、萘基、茚满基或四氢萘基。本申请所使用的"杂芳基"指具有至少一个环杂原子诸如硫、氧或氮的芳55族杂环。杂芳基包括单环环系和多环环系(例如具有2、3或4个稠环》杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridyl)(即吡啶基(pyridinyl))、嘧咬基、吡。秦基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(foryl)(即呋喃基(foranyl))、喹啉基、异喹啉基、。塞吩基、咪唑基、噻唑基、。引。朵基、吡咯基、。恶唑基、苯并呋喃基、苯并口塞吩基、苯并噻唑基、异碌、唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酮基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，而在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有l至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有i个杂原子。术语"杂环"指含有一个或多个独立地选自N、0或S的杂原子的4、3、6或7元环，所述环可以是单环或双环，其可以是饱和或部分饱和的，且可任选地含有羰基官能团，所述杂环可以为但不限于氮杂环丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、l-曱基-l，4-二氮杂环庚烷、四氢吡喃基或硫吗啉基。就杂环含有选自S或N的杂原子而言，这些原子可任选地为氧化形式，诸如S任选地包括SO和S02。术语"盐酸盐"包括单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐。本发明化合物的合适可药用盐为例如酸加成盐，例如无机酸或有^^酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐。一些式l化合物可具有立体异构中心(stereogeniccentre)和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并且应该理解的是，本发明涵盖所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及如上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于在药物组合物中使用的盐应该是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变形式。本发明的一个目的在于提供用于治疗用途的式I化合物，尤其是可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的疾病的化合物，特别是表现出对GSK-3选择性亲和力的式I化合物。制备方法本发明的另一个方面提供制备式I化合物或其可药用盐或体内可水解的酯的方法，所述方法(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R\R5、R6、.R7、R^和RP如在式I中所定义)包括以下步骤方法a)使式(n)嘧啶与式(III)苯胺反应，式(II)嘧啶如下r<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>(H)其中L为可置换基团，式(HI)苯胺如下r4(ra)或方法b)使式(IV)嘧啶与式(V)化合物反应，式(IV)嘧啶如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>其中Y为可置换基团；其后在必要时i)将式I化合物转化成另一种式I化合物；ii)除去任意保护基；和iii)制备可药用盐或体内可水解的酯。L为可置换基团，合适的.L值为例如卣素或磺酰氧基，例如氯、酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。Y为可置换基团，合适的Y值为例如卣素或磺酰氧基，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基。优选地，Y为溴或碘。上述反应的具体反应-条件如下。方法a).式(Il)嘧啶与式(ffl)苯胺可在以下条件下一起反应在标准的Buchwald-Hartwig条件(例如参见乂C77柳.5bc.,118，7215、J.zf;".O缀Soc.,119,8451、J.爿m.C/犯w.Soc,，125,6653、JOg.Cfe,".,62，1568和6066)下，例如在乙酸钯的存在下，在合适的溶剂(例如芳族溶剂(诸如甲苯、苯或二甲笨))中，含有合适的碱(例如无机碱(诸如碳酸铯)或有机碱(诸如叔丁醇钾))，在合适的配体(诸如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘或2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-U'-联苯)的存在下，在+25至+80。C，进行所述反应。式(II)嘧啶(其中116为CH3且L为氯)可按照方案1来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>方案l式(HI)苯胺为市售化合物，或是文献中已知的，或可通过本领域已知的标准方法来制备。方法b).式(IV)化合物与式(V)胺可如在方法a中所描述的那样在标准的Buchwald条件下一起反应。式(iV)嘧啶的合成记载在方案2中(RX可相同或不同且为CL6烷基)T不应该存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>方案2式(V)化合物为市售化合物，或是文献中已知的，或可通过本领域已知的标准方法来制备。式(V1:)化合物(其中W具有通式R3-CH-Rb(其中!T和Rb如在式I中所定义，且RX可相同或不同且为C,—6烷基)，且W为F)可按照方案3来制备o1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>方案:式(Vla)、(VIb)和(VIc)化合物为市售化合物，或是文献中已知的，或可通过本领i或已知的标准方法来制备。本发明的一个方面提供制备式I化合物的方法，所述方法选自方法a)和方法b)。应该理解的是，本发明化合物中各种环取代基中的一些可通过标准的芳族取代反应来引入，或在上述方法之前或紧随其后通过常规的官能团修饰来产生，这些也包括在本发明的方法中。这些反应和修饰包括例如取代基的引入(通过芳族取代反应来进行)、取代基的还原、取代基的烷化和取代基的氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸进行的硝基引入；在弗里德尔-克拉夫茨(FriedelCrafts)条件下使用例如酰卣和路易斯酸(Lewisacid)(诸如三氯化铝)进行的酰基引入；在弗里德尔-克拉夫茨条件下使用卣代烷和路易斯酸(诸如三氯化铅)进行的烷基引入；和卣代基的引入。修饰的具体实例包括将硝基还原成氨基的反应(通过例如用镍催化剂进行的催化性氢化或在氯化氢的存在下在加热的情况下用铁处理)；将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应该理解的是，在本申请所提及的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任意敏感基团。必需或希望进行保护的情况和合适保护方法的实例是本领域技术人员所已知的。常规的保护基可按照标准的实践来使用(例如参见T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1999)。因而，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基那样的基团，那么可能希望的是，在本申请所提及的一些反应中保护这些基团。适于氨基或烷基氨基的保护基为例如酰基，例如烷酰基(诸如乙酰基)、烷氧羰基(例如曱氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基曱氧羰基(例如苄氧羰基)或芳酰基(例如苯曱酰基)。上述保护基的去保护条件必然随保护基的选择而变化。因而，例如，酰基(诸如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠))进行水解来除去。或者，酰基(诸如叔丁氧羰基)可例如通过用合适的酸(诸如盐酸、疏酸或磷酸或三氟乙酸)进行处理来除去，而芳基曱氧羰基(诸如苄氧羰基)可例如通过用催化剂(诸如钯/碳)进行氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)进行处理来除去。适于伯氨基的候选保护基为例如酞酰基，所述酞酰基可通过用烷基胺(例如二曱氨基丙胺)或用肼进行处理来除去。适于羟基的保护基为例如酰基(例如烷酰基(诸如乙酰基)、芳酰基(例如苯曱酰基))或芳甲基(例如千基)。上述保护基的去保护条件必然随保护基的选择而变化。因而，例如，酰基(诸如烷酰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠))进行水解来除去。或者，芳甲基(诸如节基)可例如通过用催化剂(诸如钯/碳)进行氢化来除去。适于羧基的保护基为例如酯化基团，例如曱基或乙基(其可例如通过用碱(诸如氢氧化钠)进行水解来除去)或例如叔丁基(其可例如通过用酸(例如有机酸(诸如三氟乙酸))进行处理来除去)或例如节基(其可例如通过用催化剂(i者如钯/碳)进行氢化来除去)。保护基可在合成过程的任意方便阶段利用化学领域众所周知的常规才支术来除去。本发明还涉及本发明终产物的中间体。这些中间体可用于制备上文所定义的式I化合物。这些中间体包括但不限于2-氯-4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶；2—甲基—4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯胺；4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]-3-硝基苯胺；4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-2-(三氟曱氧基)苯胺；4-卩V-乙酰基-AK四氢-2/Z-吡喃-4_基)]氨基-5-曱基异。恶唑；5-乙酰基-2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑；(2￡)-3-二甲氨基-1-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基>1乐咪唑'5'基]丙-2-烯-l-酮；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；1-(4-氯—2-曱氧基苯甲酰基)-4-曱基哌嗪；1-[4-淡-2-(曱基磺酰基)苯曱酰基]-4-曱基哌嗪；4-乙酰基-yV-环已基)氨基-5-甲基异碌唑；5-乙酰基-1-环己基-2-曱基-1//-咪唑；(2五)-3-二曱氨基-1-(1-环己基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-(1-环己基-2-曱基-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-环己基-2-曱基-1乐咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；5-乙酰基-2-甲基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-l乐咪唑；(2五)-3-二曱氨基-1-[2-曱基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1乐咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮；(2Z)-3-二甲氨基_2-氟-1-[2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-]//-咪唑-5_基]丙-2'烯-l-酮；5-氟-4-[2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1/7-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；1-(叔丁氧基羰基)-4，(4-溴-苯磺酰基)'哌嗪；5-乙酰基-1-(四氮-2//-吡喃-4-基)-2-三氟曱基-1//-咪唑；(2￡)-3-二甲氨基-1-[1'(四氲-2//-吡喃-4_基)-2-三氟曱基-1//-咪唑_、基]丙-2-烯-1-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[1-(四氲-2乐吡喃-4-基)-2-三氟甲基-l//-咪唑'5-基]丙-2-烯-l-酮；5-氟—4-[1-(四氢-277-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[2-曱基-l-(四氢-2/f-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；1-[(4-溴-2-氯苯基)磺酰基]-4-曱基哌。秦；(37)-4-[(4-溴苯基)磺酰基]-3-曱基吗啉；(1&45>2-[(4-溴苯基)磺酰基]-5-曱基-2,5-二氮杂二环[2,2.1]庚烷；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酸甲酯；4-溴-2-(三氟甲氧基)苯曱酸；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酸；4-(4-氯-2-甲基苄基)吗啉；4-((S-氟-4-[2-曱基--(四氢-2H-吡喃4-基)-iH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基！氨基)笨曱酸4里；1—(4—溴-2—曱基苯甲酰基)氮杂环丁烷；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酸；1-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯曱酰基]氮杂环丁烷；2,2，2-三氟-N-曱基-N-(5-曱基异。恶唑-4-基')乙酰胺；-[1-曱基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]乙基酮；(2E)-3-(二曱氨基)-1-[1-曱基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮；(2Z)-3-(二甲氨基)-2-氟-1-[1-曱基-2-(三氟曱基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-歸-1-酮；5-氟-4-[1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[4-溴-2-(甲基磺酰基)千基]吗啉；2-[(4-溴苯基)磺酰基]乙基甲基醚；2—[(4_溴苯基)磺酰基]乙基二乙基—胺；N-(5-甲基-异噁唑-4-基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-曱酰胺；5-乙酰基-1-(四氢-口比喃-4-基)-1H-咪唑；(E)-3-二曱氨基-l-[3-(四氢-叶匕喃-4-基)-3H-咪唑4-基]-丙烯酮；(Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[3-(四氢'p比喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酮；5_氟_4_[1_(;四氬—2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；和5-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-(四氢-口比喃—4-基)-1H-咪唑-2-曱醛。一般方法所使用的所有溶剂都为分析级，商购的无水溶剂按常规用于反应。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。'，H、，和"CNMR谱在以下仪器上记录配备有带Z-梯度(Z，gradknt)的5mmBBO探头的VarianUnity+400NMR波谱仪、配备有5mmBBI探头的VarianGemini300NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的60li双相反式流动探头(dualinverseflowprobehead)的BrukerAvance400NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的4核探头(4-nucleuspi'obehead)的BmkerDPX400NMR波语仪或配备有带Z-梯度的5mmBBI探头的BrukerAvance600NMR波谱仪。除非实施例中另有明确说明，针对质子以400MHz记录波谱，针对氟-19以376MHz记录波谱，针对碳-13以100MHz记录波谱。使用了以下参考信号DMSO-^的中线S2.50('H)、S39.5i(13C);CI)3OI)的中线S3.31('H)或S49.15(l3C);CDC13S7.26('H)和CDCl3的中线577.16('力)(除非另有说明)。质谱在WatersLCMS(由Alliance2795(LC)、WatersPDA2996和ZQ单级四才及^HV贫i奮4义(singlequadrupolemassspectrometer)纟且成)上i己录。戶斤述.艰fifi'义配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压(capillaryvoltage)为3kV,锥电压(conevoltage)为30V。所述质谱仪在w/s100-700之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。在得自ScantecLab的WatersX-TerraMSC8(3.5fim,50或100mmx2.1mmi.d.)或ACE3AQ(100mmx2.1mmi.d.)上进行分离。将流速分别调至1.0或0.3mL/min。将柱温设为+40。C。线性梯度利用中性或酸性流动相体系来施加，以100%A(A:95:510mMNR,OAc:MeCN或95:58mMHCOOH:MeCN)开始，以100%B(MeCN)结束。或者，质谱在WatersLCMS(由Alliance26卯SeparationsModule、Waters2487Dual1AbsorbanceDetector(220和254nm)和WatersZQ单级四极杆质i普仪组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压为3kV,锥电压为30V。所述质i普仪扫描附/z97-800，扫描时间为0.3或0.8秒。在ChromolithPerformanceRP-18e(100x4.6mm)上进行分离。施加5分钟的线性梯度，以95。/。A(A:0.1%HCOOH(水溶液))开始，以100%B(MeCN)结束。流速为2.0mL/min。或者，化合物在GC-MS系统(GC6890,5973NMSD,AgilentTechnologies)上来筌定。所使用的柱为VF-5MS,ID0.25mmx15m,0.25,(VarianInc.)。施加+25。C/分钟的线性温度梯度，在40。C开始(保持1分钟)，在+300。C结束(保持l分钟)。质谱仪配备有化学电离(chemialionization,CI)离子源，且反应物气体为甲烷。质谱仪配备有电子轰击(electronimpact,EI)离子源，且将电子电压设为70eV。质谱仪扫描w/z50-500,且将扫描速度设为3.25次/秒。微波力口热在单模微波月空(single-modemicrowavecavity)中进行，以2450MHz产生持续的照射。HPLC分析在AgilentHP1000系统(由GDWA微型真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动采样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成)上进行。柱X-TerraMS,Waters,3.0x100mm,3.5pm。将柱温设为40°C,将流速设为l.Oml/min。二极管阵列检测器从210nm扫描至300nm,将步长和J争宽分别"i殳为2nm和0.05min。施加4分钟的线性梯/复，以100。/oA(95:510mMNH40Ac:MeCN)开始，以100%B(B:乙腈)结束。或者，HPLC分析在GynkotekP580HPG(由梯度泵、GynkotekUVD170SUV-可见光检测器和ChromolithPerformanceRP柱(C18,100mmx4.6mm)组成)上进行。将柱溫设为+25。C。施加线性梯度，使用MeCN/0.1Q/。三氟乙酸的MilliQ水溶液，在5分钟内从10o/。MeCN运行至100。/oMeCN。流速3ml/min。反应后的典型处理操作包括用溶剂(诸如乙酸乙酯)萃取产物，用水洗涤，接下来用MgS04或Na2S04干燥有机相，过滤，然后对溶液进行真空浓缩。薄层色镨(TLC)在MerckTLC板(Silicagel60254)上进行，利用UV使斑点显现。快速色i普在CombiFlashCompanionTM上利用RediSepTM正相快速柱或利用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)来进行。快速色语所使用的典型溶剂为氯仿/曱醇的混合物、二氯甲烷/甲醇的混合物、庚烷/乙酸乙酯的混合物、氯仿/曱醇/氨(水溶液)的混合物和二氯曱烷/甲醇/NH3(水溶液)的混合物。SCX离子交换色镨在Isolute⑧柱上进行。利用离子交换柱的色谱典型地在溶剂(诸如甲醇)中进行。制备性色谱在Waters自动纯化HPLC(配备有二极管阵列检测器)上进行。柱XTerraMSC8,19x300mm,10|im。使用狭窄梯度(MeCN/(95:50.1MNH4OAc:MeCN))，流速为20ml/min。或者，在半制备性ShimadzuLC-8AHPLC(配备有ShimadzuSPD-10AUV-可见光检测器和WatersSymmetry②柱(C18，5pm，100mmx19mm))上进行纯化。使用狭窄梯度(MeCN/0.1。/。三氟乙酸的MilliQ水溶液)，流速为10ml/min。终产物的盐酸盐典型地在溶剂或溶剂混合物(诸如乙醚、四氢呋喃、二氯曱烷/曱苯、二氯曱烷/曱醇)中来形成，接下来添加1m氯化氢的乙醚溶液。使用了以下缩写aq.水溶液；CHC13氯仿；CDC13氘代氯仿；CD3OH氖代曱醇；CH2C12二氯曱烷；Cs2C03碳酸铯；DCM二氯甲烷；DIPEAA/;A^二异丙基乙胺；DMF;v，aa—二曱基曱酰胺；DMFDMA二曱基曱酰胺二曱基乙缩醛；DMSO二曱基亚砜；DMS〇-d6氘代二曱基亚砜；dppp1,3-双(二苯基膦基)丙烷；EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺;醚乙醚；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇；H2氩气；HCOOH曱酸；HC1氯化氢；乙酸；l-羟基苯并三唑；二异丙基乙胺；乙腈；甲基碘；氘代甲醇；甲醇；三曱基氯化锡；硫酸镁；氰基硼氬化钠；碳酸氢钠；曱醇钠；硫酸钠；正丁醇；氨；乙酸铵；氩氧化铵；钯/碳；双(三苯基膦)二氯化钯；双(三-叔丁基膦)钯；三(二亚千基丙酮)二钯；二乙酸4巴；室温；选择性氟化剂(Selectfluor)iV-氟W-氯曱基-三乙二胺-双(四氟硼酸盐);t-BuLi叔丁基锂；THF四氢呋喃；X-Phos2-二环己基膦基-2',4'，6'，三异丙基-U'-联苯。HOAcHOBt(i-Pr)2NEtMeCNMelCD3ODMeOHMe3SnClMgS04NaBH3CNNaHC03NaOMeNa2S04n-BuOHNH3NI-I4OAcN,HPd/CPd(PPh3)2ClPd(f-Bu3P)2Pd2(clba)3Pd(OAc)2r丄或RT所使用的起始原料可通过商业途径来获得，或可按照文献方法来制备，且具有与报道一致的实验数据。以下是所制备的起始原料的实例(4-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮:Bruce,R.B.etal"MM.C/犯w.1968,5,1031-1034。化合物利用S.08版的ACD/Name软件(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.(ACD/Labs)，TorontoON，Canada,www.acdlabs.com，2004)或利用1.4,版的Openeyelexichem(Copyright1997-2006OpenEyeScientificSoftware,SantaFe,NewMexico)来命名，得到IUPAC名称。在以下一般方法A-I中，基团R1、R2、R和R"独立地用于表示每种结构中取代的多样性。根据各具体实施例的起始原料和中间体，R1、R2、RS和R"的取值对于本领域技术人员应该是清楚的。例如，在涉及一般方法E的实施例39中，El为4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃_4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺，因而R'为四氢吡喃基，113为甲基，且R"为氢；E2为l-溴-4-(曱基磺酰基)苯，因而R"为与卤素对位的磺酰基甲烷。—般方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将0'-Pr)2NEt(2.1当量)、HOBt(1.05当量)、EDC盐酸盐(1.05当量-)和胺A2(1.05当量)在室温加至搅拌的笨曱酸A1(l.O当量)的无水DMF溶液。15小时后，将反应混合物倾倒到水上，然后用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后进行真空蒸发，得到了粗产物，其不进一步纯化即用于下一步骤。一般方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将B1(1.0当量)、盐酸胍B2(4.0当量)和甲醇钠(4.0当量)在1-丁醇中的反应混合物在氩气或氮气下在微波反应器中在+140。C加热10分钟。对混合物进行过滤，然后滤器用CH2C1，清洗。真空蒸发溶剂，然后粗产物利用快速柱色谱来纯化(一般方法c将2-氯-4'(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶Cl(l.O当量)、苯胺C2(1.1当量)和叔丁醇钠(1,4当量)在l,4-二。恶烷中混合，然后混合物用氩气吹洗5《钟。添加Pd(OAc)2(0.05当量)和PdOBu3P)2(0.05当量)，将反应化合物在+110。。觉拌15小时。真空除去溶剂，然后将残余物在EtOAc和水之间分配。萃取后，对有机层进行干燥(MgS04),过滤，然后进行真空蒸发，得到了粗产物，然后粗产物经制备性HPLC纯化。-般方法D将D1(l.O当量)、D2(0.85-1.24当量)和叔丁醇钠(1.34-1.46当量)在1，4-二。恶烷中混合，然后混合物用氩气吹洗5-10分钟，之后添加Pd(OAc)2(0.04-0.082当量)和PdOBu3P)2(0.044-0.06当量)。混合物用氩气吹洗，然后在密封的管中在+110-+120。C加热，直至反应完成(通过TLC或LC-MS来监测)。如果>^_应在24小时后还未完成，那么就添加更多的Pd(OAc)2、PdOBii3P)2和叔丁醇钠。真空除去溶剂，然后将残余物在CH2Cl2与水之间分配。萃取后，对有机层进行干燥(Na2SQ0，过滤，然后进行蒸发。粗制的游离碱利用制备性HPLC来纯化。真空蒸发MeCN，然后水相用CH2Cl2萃取。有机相用pH为9的水(稀NaHC()3溶液)洗涤，干燥(Na2S04),过滤，然后进行蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2t，通过添加0,1MHC1的乙醚溶液(l-5当量HC1),产物的HC1加成物从溶液沉淀出来。蒸发溶剂，将残余物溶解在水中，然后冷冻千燥。一7毁方法E将E1(0.85'1.27当量)、E2(1.0当量)和Cs2C03(1.29-2.25当量)混合在无水1,4，二碌烷中，然后混合物用氩气吹洗5-10分钟，之后添加P4(dba)3(0.02-0.08当量)和X-Phos(0.04-0.16当量)。混合物用氩气吹洗，然后在密封的管中在+90-+100。(3加热，直至反应完成。按照如下的流程A、B或C进行搡作(workup)和纯化。流程A)真空除去溶剂，然后将残余物吸收在CH2Cl2中，用稀NaHCCb(aq.)或水洗涤。对有才几层进行干燥(Na2S04),过滤，然后进行蒸发。粗制的碱产物利用制备性HPLC来纯化。流程B)反应混合物用H20或H20/CHCl3的混合物稀释，产物用CHCb萃取，在需要时，对合并的有机相进行干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，然后利用快速柱色谱来纯化。流程C)反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，然后进行蒸发。将残余物吸收在CH2Cl2中，然后有机相用H20洗涤。残余的水通过用Na^04处理或通过添加无水EtOH之后进行蒸发而从有机相除去。粗制的碱产物利用制备性HPLC来纯化。或者，遵循上述一般实施例，但对试剂的添加次序略作改动。例如，Cs2C03可与E1和E2在第一次氩气吹洗前一起添加。一股方法G-般方法F:0》、N—R:将F1(1当量)溶解在CH2Cl2(2mL)中，然后添加F2(1.0-1,i当量)。将反应混合物在室温搅拌室温3小时，之后用饱和NaHC03(2mL)洗涤。对有才几相进行干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩，得到了F3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在体积为约IOn]L的厚壁管中，将G1(1.0当量)和G2(6.0当量)混合在甲笨(-4mL)中，并建立惰性气氛(Ar或N2)。将密封的管在油浴(室温)中或在干冰/乙醇浴(-70。C)中冷却，然后通过注射器添加A1(CH3)3(2M的甲笨溶液)(IO当量)。将反应混合物在油浴中在+90-100。C加热l-4小时，冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加至水冷的饱和NaHC03(aq)中。产物用CH2Cl2萃取，然后通过用Na2S04处理或通过添加无水EtOH来对有机层进行干燥，之后进行蒸发。粗制的碱产物利用快速柱色谱或制备性HPLC来纯化。-般方法H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将亚硫酰氯(5n丄)加至ffl(l.O当量)。添加2滴无水DMF后，将反应混合物在氮气下回流15-30分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶解在CH2Ci2中(直至得到澄清溶液)。逐滴添加H2(l.O当量)，接下来添加三乙胺(1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌15-30分钟，之后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHC03(aq.)洗涤，干燥(Na2S04)，然后过滤。真空蒸发溶剂，然后粗产物利用快速柱色-潜来纯化。n1213K5型砜按照RichardW.Brown(乂a:.Cte/w.1991，56,4974-4976)的改良流程来制备。将4-溴苯磺酰氯(I.l,l当量)、Na2S03(l当量)和NaHC03(3当量)的水(0.2M)溶液在+卯。C搅拌1小时。然后添加I2(l-3当量)，将所得混合物在+50-100。C搅拌，直至根据GC-MS分析得知砜13的形成完成。将水加至反应混合物，然后用DCM萃取。萃取后，对有机层进行千燥(MgSO^，过滤，然后进行真空蒸发，得到了粗产物，然后将粗产物经快速色谱纯化。实施例以下是本发明化合物的多个非限制性实施例。实施例l4-(1，2-二甲基-liZ-咪唑-5-基)-5，氟-7V-[3-甲氧基-S-(三氟曱基)苯基j嗜啶-2-胺实施例l(a)1，2-二曱基-5-(三曱基锡基)-1H-咪唑将1,2'二曱基咪唑(0.960g，lO,Ommol)在氩气下稀释在无水THF(50mL)中，然后将溶液冷却至-78。C。逐滴添加叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，6.47mL,ll.Ommol),历时5分钟。将反应混合物在-78。C搅拌l小时，然后用三曱基氯化锡(2.2g,ll.Ommol)的无水THF(lOmL)溶液处理。将混合物在-78。C至室温搅拌60小时。然后真空蒸发溶剂，得到了标题化合物(].29g,50%)。粗产物不进一步纯化即用于下一步骤。'H固R(CDC13)3ppm6.87(s,1H),3.56(s，3H),2.41(s，3H),0.45-0,18(m,9H);MS(CI)m/z261(120Sn)(M+l)。实施例1(b)2-氯-4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶将1,2-二曱基-5-(三甲基锡基)-1//-咪唑(0.950g,3.68mmol，得自实施例1(a))和2，4-二氯-5-氟嘧啶(0.601g,3.60mmol)稀释在无水DMF(20mL)中，然后将溶液用氩气除气。添加Pd(PPhs)2Cl2(0.126g,0.17mmol),将反应混合物在+80。C搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。添加饱和氟化钾(aq.，S0mL)，将混合物搅拌30分钟，之后用EtOAc萃取。对有机层进行干燥(MgS04)，过滤，然后减压浓縮。粗产物经快速色语(庚烷/EtOAc,7:3)纯化，得到了标题化合物(0.41g，50%)。'H画R(CDC13,600MHz)Sppm8.40(d，且9Hz，1H),7.86(d,/=4.4Hz，1H),3.97(s,3H),2,53(s，3H);MS(ESI)m/z227(M+l)。实施例l(c)4-(l，2-二甲基-1H-咪唑，5-基)-5-氟-N-[3-甲氧基'5-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法(:使用2-氯-4_(1，2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(50mg，0.221mmol,得自实施例1(b))和3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯胺(46mg，0.243mmol)来制备，得到了标题化合物(21mg,25%)。'HNMR(CDC13)5ppm8'39-8.18(m,1H),7.75(d,J-4.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(s，1H)，7.14(s，1H)，6.81(s,1H),4.00-3.89(m，3H),3.85(s，3H)，2.49(s,3H);19FNMR(376MHz,CDC13)3ppm-63.16(s,3F)，-144.69(t,1F);MS(ESI)m/z382(M+l)。实施例2iV-(3，S-二氯苯基)-4-(i，2-二甲基-liZ-咪唑-5-基)-5-氟嘧*'2-胺标题化合物按照一般方法0使用2，氯-4-(1，2-二曱基-1/"/-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(得自实施例l(b》(50mg，0,221mmol)和3,5-二氯苯胺(39mg，0.243mmol)来制备，得到了标题化合物(15mg，19%)。&画R(DMSO《)5ppm10.12(s,1H),8.74(d,/=2.8Hz,1H),7.96(d,j'=2.8Hz，1H),7.79(d,J=2.0Hz，1H),7.72-7.55(m，1H)，7.16(t，./=1.8Hz，1H)，4,00(s，3H),2,57(s,3H);MS(ESI)ra/z352(M+l)。实施例3(4-{[4-(1>二甲基-1乐咪唑各基)'^氟嘧咬-2-基4*}笨基)(笨基)甲酮标题化合物按照一般方法C使用2-氯-4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(得自实施例l(b))(80mg，0.354mmol)和(4-氨基苯基)(苯基)甲酮(84mg,0.424mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg,0.021mmol^pPd(/-Bu3P)2(10.7mg,0.021mmol)来制备，得到了标题化合物(56mg,41%)。'HNMIl(CDC13)Sppm8.32(s,1H),8.00-7.63(m,7H),7.60-7.33(m，4H),3.96(s，3H),2.51(s,3H);MS(ESI)m/z388(M+I)。实施例44-(1，2-二甲基-1仏咪唑-5-基)-S-氟-7V-{2-曱基-4-(4-甲基哌嗪-l'基)羰基l苯基}嘧啶-2-胺实施例4(a)2-曱基-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯胺标题化合物按照一般方法A使用A/"甲基哌嗪(0.44mL，4.0mmol)和4-氨基-3-甲基苯曱酸(0.692g,3.8mmol)来制备，得到了标题化合物(0,42ig,47%)。'HNMR(CDCb)5ppm7.30(s，1.H),7.21(s，1H),7'lg-7.10(m,1H)，4,50-3.80(brs,4H)，3,91(s,3H),3.20-2,50(brs,4H),2.77(m,7H)。实施例4(b)4-(1,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-N-p-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法C使用2-氯-4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5，基)-5-氟嘧啶(得自实施例l(b))(50mg,0.221mmol)和2-曱基-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯胺(57mg,0.243mmol)来制备，得到了标题化合物(15mg,16%)。'HNMR(CD3OD)5ppm8.31(d,J=3.5Hz,1H),7.70(d,J=8,3Hz，1H),7.63(d，/=4.0Hz,1H)，7.35(s,1H)，7.29(dd,/=8.2,1.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3,79-3.42(m，4H)，2.63-2.47(ra,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),2.35(s，3H);19F固R(CD3OD)5ppm-151.35(s,1F);MS(ESI)m/z424(M+l)。4-(l，2-二甲基-1^咪唑各基)-5-氟-7^{4-〖(4-曱基哌嗪，1-基)羰基-3-硝基苯基}嘧咬-2-胺实施例5(a)4-[(4-甲基哌嗪，l-基)羰基]-3-硝基苯胺标题化合物按照一般方法A使用iV-曱基哌嗪(0.44mL,4.0mmol)和4-氨基_2-硝基笨甲酸(0.692g,3.8mmol)来制备，得到了标题化合物(0.53)g,53%)。'HNMR(CD3OD)Sppm7.39(d,片3Hz,1H),7.13(d,Hz,1H),6.91(dd,/=8.1,2.3Hz,1H),4.16(s,2H),3.96(s，2H),3.41(s，2H),2.69(s,2H),2.59-2.48(m,2H)，2.47-2,36(m，3H)。实施例5(b)4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)'5'氟-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-硝基苯基}嘧啶-2-胺实施例574标题化合物按照一般方法C使用2-氯-4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5，基)'5-氟嘧啶(得自实施例l(b))(50mg，0.221mmol)和4-[(4-曱基哌嗪-]-基)羰基]-3-贿基笨胺(64mg,0.243mmol,得自实施例5(a))来制备，得到了标题化合物(21mg,21%)。'HNMR(CD3OD)Sppm8.80(d,>2.0Hz,1H)，8,45(d，月.3Hz，1H)，7.97(dd,片3,2.1Hz,1H),7.66(d,X0Hz，1H),7.40(d,/=8.3Hz,1H)，4.06(s，3H)，3.83(s,2H),3.43-3.36(m，2H)，2.61(t，7=5.2Hz,2H),2.55-2.48(s,3H)，2.48-2.41(m,2H),2.37(s，3H);19FNMR(CD3OD)3ppm-M7.52(s,1F);MS(ESI)m/z455(M+l)。4-(l，2-二甲基-li^咪唑-5-基)-5-氟-7V-[4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基-2-(三甲iL&)苯基l嘧咬-2-胺盐酸盐实施例6(a)4-[(4'甲基哌嗪-1-基)羰基]'2，(三氟甲氧基)笨胺标题化合物按照一般方法A使用iV-曱基哌嗪(0.44mL，4.0mmol)和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯曱酸(0.840g,3.8mmol)来制备，得到了标题化合物(0.663g,57%)。'H雨R(CD3OD)5ppm7.33(s,1H),7.25(dd,J=8.2,1.9Hz，1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.96(s，4H)，3.16-2.33(m，7H)。实施例6(b)4-(l，2-二曱基-lH-咪唑'5-基)-5-氟-N-[4-[(4-曱基哌嗪小基)羰基]-2-(三氟曱氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>碱形式的标题化合物按照一般方法C使用2-氯-4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(得自实施例l(b))(50mg，0.221mmol)和4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-2_(三氟曱氧基)苯胺(73mg，0.243mmol,得自实施例6(a))来制备。将碱产物溶解在无水THF(5mL)中，然后添加1MHC1的乙醚溶液(lmL),由此得到了盐酸盐。真空蒸发溶剂，然后干燥残余物，得到了标题化合物(21rag,19°/。)。NMR(CD3OD)Sppm8.62(s,1H)，8.23(s,1H),8.13(s,1H)，7.57(brs，2H)，4.39(s,2H),4.09(s，3H),3.57(s,4H)，3.24(s,2H),2.96(s,3H)，2.76(s，3H);19FNMR(CD3OD)5ppm-59.79(s,3F),-147.62(s，1F);MS(ESI)m/z494(M+l)。5-氟-烬{4-(4-甲基哌溱-1-基)磺酰基苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基j嘧吱-2-胺盐酸盐实施例7(a)4-[N-乙酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)]氨基-5-甲基异。恶唑将5'甲基-4-氨基-异。恶唑(Reiter，L.A.，C^,C7w饥1987，52，2714-2726)(0,68g,5.1mmol)和乙酸(0.61g，10.2mmol)溶解在MeOH(20mL)中。添加四氢-2H-吡喃-4-酮(0.76g,7.6mmol),然后将混合物冷却至O-(-5)。C,搅拌l小时。将氰基硼氢化钠(0.32g,5.1mmol)在-5。C加至反应混合物，引起微弱放热和气体放出。移开冷却浴，然后将混合物在室温搅拌H、时，接下来添加第二份氰基硼氢化钠(O.lg，1.6mmol)。在室温搅拌2小时后，对混合物进行过滤，然后真空浓缩滤液。将残余物溶解在曱苯中，然后再次浓缩。将残余物溶解在THF(10mL)中，然后添加乙酸酐(1.56g,15.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在+50。C搅拌l小时。真空除去挥发物，将残余物实施例7溶解在曱苯中，然后进行真空浓缩，得到了标题化合物(1.36g，78%),为固体。'HNMR(CDC13)ppmS8.04(s;1H),4.86-4.73(m,1H)，4'00'3,89(ra，2H),3.52-3.42(m，2H),2.35(s，3H)，1.8i(s,3H)，1,70-1.57(m，2H)，1.49-1.23(m，2H);MS(ESI)附/z225(M+l)。实施例7(b)5-乙酰基-2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑将碳酸氢钠(0.8g,9.52mmol)加至搅拌的4-[W-乙酰基wV-(四氢-2乐吡喃-4-基)]氨基-5-甲基异。恶唑(4.8g,21.4mmol,得自实施例7(a))的EtOH(30ml)溶液，然后混合物用Pd/C(10。/。，湿浆，0.10g)在3巴压力来氢化。将反应混合物在+50。C搅拌3小时。添加额外量的Pd/C(10。/。，湿浆，0.15g)，将混合物在十50。C继续搅拌3小时。添加甲醇钠(1,70g,31.46mmol)，然后将所得混合物加热回流30小时。添加氯化铵以淬灭反应。将混合物过滤经过硅藻土，然后真空蒸发滤液。残余物用饱和碳酸氢钠(aq.)稀释，然后用EtOAc萃取，然后用CHCl3萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2S04),然后进行真空浓缩,，粗产物经快速色谱(E.tOAc)纯化，得到了标题化合物(3.7g,83。/。)，为黄色固体。'HNMR(CDC13)S7.70(s,1H),5,40-5.30(m，1H),4.13-4.01(m,2H)，3.57-3.44(m，2H),2.57(s,3H),2.44(s,3H),2.43-2.30(m,2H),1.80-1.72(m,2H)。实施例7(c)(2E)-3-二曱氨基-1-[2-曱基-1'(四氬-2H-吡喃-4-基)-lH-咪口坐-5-基]丙-2-,希-l-酮将5-乙酰基-2-曱基-i-(四氢-2//-吡喃-4-基)'1//-咪唑(3.7g，17.79mmol,得自7(b))溶解在DMFDMA/DMF(1:1，100mL)中，将混合物回流搅拌过夜。用CH2Cl2萃取。对有机相进行干燥(Na2S04)，过滤，然后进行真空浓缩。粗产物经快速色谱(CH2CVMeOH15:1)纯化，得到了标题化合物(3,85g,82%),为油状物，其在冰箱中结晶。'HNMR(CDC13)57.65(d,>12.6Hz,1H),7.46(s,1H),5.55-5,42(m,2H),4,08(dd,J=11Hz，4.4Hz,2H),3.52(t，11Hz,2H)，2.99(brs,6H),2.56(s,3H)，2.45-2.32(m,2H),1.80-1.72(m，2H);MS(ESI)m/z264(M+1)。实施例7(d)(2Z)，3-二曱氨基-2-氟"'[2-甲基-l，(四氢-2H'吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮将选择性氟化剂(7.75g,21.87mmol)在室温逐份加至搅拌的(XE)-S-二甲氨基-1-[2-甲基-卜(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮(3.S5g，14.58mrnol，得自实施例7(c))的MeOH(100mL)溶液。在室温搅拌3小时后，将反应混合物在冰/丙酮中冷却，然后过滤。减压蒸发滤液，然后将残余物吸收在CH2Ch中。其用氨水、盐水洗涤，干燥(Na2S04),然后进行真空浓缩。粗产物经快速色谱(CH2CJ2/MeOH15:1)纯化。反应没有进行完全，再次用选择性氟化剂(1.5当量)重复反应，接下来进行相同的操作。得到了标题化合物(1.47g,36%),为黄色油状物。'HNMR(CDC13,300MHz)57.34(s,1H),6.84(d，J-27.9他>1H)，5.00-4.88(m，1H)，4.04(dd,/=11,2Hz,4.2Hz，2H),3.46(t，J-11Hz,2H)，3,08(s,6H)，2.53(s,3H),2.42-2.28(m，2H),1.84-1.75(m,2H);MS(ESI)附々282(M—+1)。实施例7(e)5-氟-4-[2-甲基-l-(四氮-2H-吡喃4'基)-1H-咪唑-5，基]嘧啶-2-月务标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，使用碳酸胍。使用(2苟-3-二曱氨基-2-氟'1-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5_基]丙-2-烯-酮(1.47g,5.22腿ol，得自实施例7(d))和碳酸胍(2.35g,13.06mmol),经快速色i普(CH2Cl2/MeOH20:l)纯化后，得到了标题化合物(1.21g，84%),为固体。NMR(CDC13,300MHz)S8.17(d，3.3Hz,1H),7.59(d,J=3.9Hz，1H)，5,27-5,13(m，1H)，4.93(brs,2H)，4.13(dd,J=11.5Hz,4.3Hz，2H),3.48(t,J=11Hz,2H)，2.62(s,3H),2.58-2.40(m,2H)，1,95-1.84(m，2H);MS(ESI)m/z278(M+l)。实施例7(f)5-氟-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1_基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法D来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色■i|<CHCl3/MeOH/NH3aq.200:10:1)纯化后，经制备性HPLC进行纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶'2-胺(0.07Sg，0.27m咖l,得自实施例7(e))、l-(4-溴-笨磺酰基)-4-曱基哌嗪(记栽在WO2003004472中)(0.108g，0.338m腦l)、叔丁醇钠(0.036g，0,38i聰oj)、Pd(OAc)2(0.012g,0,054mmolM"Pd(f-Bu3P)2(0.14g，0.027mmol),得到了标题化合物(0.018g，11%),为黄色固体。'HNMR(DMSO-4300MHz)510.64(brs,1H),10.43(s，1H),8.90(s,1H),8.07(s,1H)，7.96(d，8.4Hz,2H)，7.70(d,8.4Hz，2H),5.03-4.93(m,1H),3.90-3.70(m,4H),3.36-3.15(m，4H),2.81(s,3H),2.74(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.00-1.92(m,2H);MS(ESI)m/z516(M+l)。5-氟-A44-[(4-甲基哌溱-l-基)羰基苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嗜咬-2-胺盐酸盐实施例8标题化合物按照一般方法D来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色语(CHCl3/MeOH/NH3aq,200:10:1)纯化后，经制备性HPLC进行純化。使用5-氟—4—[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(0.075g，0.27mmol)、1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(0.15g，0.405mmol)、叔丁醇钠(0.036g,0.38mmol)、Pd(OAc)2(0.012g,0.054mmol，Pc!OBu3P)2(0.14g,0.027mmol)，得到了碱形式的标题化合物(0.023g,18%)。标题化合物的盐酸盐按照一Vfe方法D来制备。'HNMR(DMSO《300MHz)S11.02(brs,1H),10.14(s,1H)，8.86(s，1H)，8.12(s,1H)，7.72(d,J=8,1Hz,2H)，7.41(d，8.1Hz,2H),5.03-4.93(m,1H),4.25-4.05(m，4H)，3.45-3.35(m，4H),3.23-3.00(m,4H),2.S3(s，3H),2.78(s,3H)，2.20-2.10(m，2H),1,98-1.90(m，2H);MS(ESI)m/z480(M+l)。S-氟-A43-甲氧基-4-1(4-甲基哌嗪-l-基)羰基j苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2i7-吡喃-4-基)-l^r-咪唑-5-基嘧啶-2-胺盐酸盐实施例9(a)1-(4-氯-2-曱氧基苯甲酰基)-4，甲基哌嗪将亚為乾酰氯(5mL)加至4-氯-2-曱氧基苯曱酸(0.501g，2.68mmol)。添力口l滴无水DMF后，将反应混合物在氮气下回流30分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶解在CH2Cl2中(直至得到澄清溶液)。逐滴添加/V-甲基哌嗪(0.31itqL，2.81mmol)),接下来添加三乙胺(0.39mL，2.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，之后用CH2Cb稀释，用饱和NaHC03(aq.)、水洗涤，干燥(Na2S04),过滤，然后进行真空浓缩，得到了定量产率的标题化合物。分离到的物质不进一步纯化即用于下一步骤。实施倒'HNMR(DMSO-4)Sppm7.18(d,>g.OHz,1H),7.17(d，>2.GHz,1H),7.05(dd,风O,1.8Hz，1H)，3.81(s,3H),3.67-3.51(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.38-2.27(m,2H)，2.27-2.19(m，2H),2.18(s,3H)。实施例9(b)5-氟-N-(3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基卜4，[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3aq.200:10:1)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃—4—基)—1//-咪唑—5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(0.075g,0.27mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-曱基哌嗪(0.065g，0.24mmol,得自实施例9(a))、Cs2C03(176mg,0.54mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)和X-Phos(13mg,0.027mmol),得到了碱形式的标题化合物(105mg，67%),为白色固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO《，300MHz)511.45(bi，s，1H),10.08(s,1H)，8.85(s,1H)，8.13(s,1H)，7.43(d,j^7.8Hz，1H),7.35(s,1H),7.18(d,7,8Hz，1H):5.03-4.93(m,1H)，4.75-4.50(m,3H)，3.90-3.78(m，4H),3.52-3.39(m，4H),3,27-3.12(m,4H),2.85(s,3H)，2.77(s,3H),2.20-2,10(m，2H)，1.98-1.90(m,2H);MS(ESI)m/z510(M+l)。S一氟-A44-[(4-曱基p底"秦-l-基)羰基j-3-(曱基磺酰基)苯基1-4-[2-曱基-l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-liZ-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺盐酸盐实施例10(a)1-[4-溴-2-(曱基磺酰基)苯曱酰基]-4-曱基哌嗪实施例10将亚硫酰氯(5mL)加至4，溴-2-(曱基磺酰基)苯甲酸(0.50g，1.67mmol)。添加1滴无水DMF后，将反应混合物在氮气下回流30分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶解在CH2Cl2中(直至得到澄清溶液)。逐滴添加7V-甲基哌嗪(0.195mL,1,75mmol)，接下来添加三乙胺(0.243mL，1.75rnmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，之后用CH2Cb稀释，用饱和NaHC03(aq，)、水洗涤，千燥(Na2SCXr),过滤，然后进行真空浓缩，得到了定量产率的标题化合物。分离到的物质不进一步纯化即用于下一步骤。NMR(DMS0-c4相应于3个质子的信号与溶剂重叠)Sppm8,06(d,J=2,0Hz,1H)，8.01(dd，风3,2.0Hz，1H),7.46(d，J=8.0Hz，1H),3.65-3.53(m，2H),3.19-3.00(m，2H),2.43-2.33(m，2H),2.33-2.21(m,2H),2.19(s，3H);MS(ESI)m/z361，363(M+l)。实施例10(b)5-氟-N-[4-[(4-甲基哌嗪-，基)羰基]"3-(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(CHCl3/MeOH/NH3aq.200:10:1)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氪-2//-吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]嗜啶-2-胺(得自实施例7(e》(67mg，0.242mmol)、1-[4-溴-2-(甲基磺酰基)笨曱酰基]-4-曱基哌嗪(76mg，0.194mmol,得自10(a))、Cs2C03(71mg,0.22mmol)、Pd2(dba)3(llmg,0.012mmol)和X-Phos(10mg,0.021mmol)，得到了碱形式的标题化合物(0.100g，92%)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO'^，300MHz)S11.15(brs，1H)，10.41(s,〗H),8.91(s,1H),8.30-8.25(m,1H)，8.20-8.11(m,2H),7,55-7.49(m，1H)，5.01-4.88(m，lH)，4.70-4,50(m,1H),3.95-3.62(m,6H),3.59-3.44(m,2H),3.40-3.08(m,7H)，2.84(s,3H)，2,81-2.75(m,3H),2.23-2.11(m,2H),2,01-1.94(m，2H);MS(BSI)附/z558(M+l)。5-氟-7V-[4-[(4-曱基哌溱-1-基)磺酰基-3-(三氟甲氧基)苯基!-4，[2-甲基4-(四氬-2好-吡喃-4-基)-l好-咪唑-5-基]嘧哽-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，标题碱形式的产物经快速色谱(CH2CVMeOH20:1)纯化。使用5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2i7-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(32mg,0,116mi加l),-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(记载在WO2003004472中)(0.042g，0.104mmol)、Cs2C03(38mg,0.12mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0,006mmol)和X-Phos(5mg,0.011mmol)，得到了碱形式的标题化合物(38mg,61%)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'H固R(DMSO-C0MHz)S11.31(brs，1H),10.70(s，1H)，8.96(s,1H),8.10(s,2H),7.96(d,9.0Hz,1H),7.84(d,■/=9.0Hz,1H)，5.00-4.85(m，1H)，3.93-3.83(m,2H),3.79-3.69(m，2H),3.48-3.39(m，2H),3.36-3.25(m,2H)，3.18-2.98(m，4H)，2.84(s,3H)，2.74(s，3H)，2,20-2,10(m，2H),2.00-1,92(m，2H);MS(ESI)w/z600(M+l)。5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢_2好-吡喃-4-基)-1//-咪唑，5-基-^-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基嗜p定-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，标题碱形式的产物经快速色语(CH2Cl2/MeOH30:1)纯化。使用5-氟-4-[2-甲基-l-(四氬-2//-吡喃-4-实施例i2基)'1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg,0.126mmol)、1，(4-溴-苯磺酰基)-吡咯烷(33mg,0.113mmol)、Cs2C03(41mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0,007mmol)和X-Phos(6mg,0.012mmol)，得到了碱形式的标题化合物(54mg，98%)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)510.37(s，1H)，8,89(s,1H)，8.32(s，1H)，8.10(s,1H)，7.89(d,/=8.4Hz,2H),7.72(d，J=8.4Hz,2H),5.03-4.93(m，1H),3.87-3.78(m,2H)，3.29-3.07(m,6H)，2.83(s,3H),2.22-2.12(m,2H)，2.00-1.92(ni,2H),2.64(s，4H);MS(ESI)附/z487(M+l)。5-氟-4-2-曱基-l-(四氲-277-吡喃-4-基)-li7-咪唑-5-基]-iV-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，标题碱形式的产物经快速色谱(CH2CVMeOH30:1)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)4/:f-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(30nig，0.108mmol)、4-(4-溴-笨磺酰基)-吗啉(0.032g，0.103mmol)、Cs2C03(38mg,0.116mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.006mmol)和X-Phos(5mg,0.011mmol),得到了碱形式的标题化合物(52mg,定量产率)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)510.41(s，1H),8"0(s，1H)，8.10(s,1H),7.92(d,8.4Hz,2H),7.65(d，/=8.4Hz，2H),5.03-4,91(m，1H),3.88-3.7g(m,2H)，3,62(s,4H),3.29-3.14(m,2H),2.85-2.81(m,7H),2.23-2.12(m，2H),2.00-1.92(m,2H);MS(ESI)附/z503(M+)。[4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基H仔-咪唑-S-基嘧啶-2-基}氨基)苯基(吡啶-2-基)曱酮盐酸盐实施例13实施例14标題化合物按照一般方法B来制备，不同的是，标题碱形式的产物经快速色谱(CH2CVMeOH30:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基"-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg，0.126mmol)、(4-溴苯基)(吡啶-2-基)曱酮(BruceR.B.etal,，MedC7簡.1968,",1031-1034)(32mg,0.103n画l)、Cs2C03(44mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和X-Phos(6nig,0.013mmol)，得到了碱形式的标题化合物(53mg,96%),为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)S10.40(s，1H)，8.90(s，1H),8,73-8.68(m,1H)，8.14(s,1H)，8.10-7.89(m,4H),7.82(d,/=8.4Hz，2H),7.69,7.63(m，1H),5.07-4.94(m,1H),3.88-3.80(m，2H)，3.26-3.14(m,2H),2.85(s,3H),2.22-2.11(m，2H)，2.01-1.93(m,2H);MS(ESI)附/z459(M+l)。5-氟-4-2-甲基小(四氢_2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基j-A44，(吗啉'4'基甲基)苯基j嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，将反应混合物加热至+100°C,再保持20小时，然后碱形式的产物经快速色谱(CH2CVMeOH15:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基--(四氢-2乐吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧咬'2-胺(得自实施例7(e》(35mg，0.126mmol)、4-(4-溴苄基)-吗啉(0.031g，0.120mmol)、Cs2C03(44mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.007mi加l)和X-Phos(6mg，0.013mmol)，得到了碱形式的标题化合物(28mg，49%)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。NMR(DMSO-4300MHz)S11.48(brs，1H)，10.07(s,1H)，8.83(s,1实施例1S85H),8.09(s,1H),7,69(d,8.3Hz,2H),7,54(d，8.3Hz,2H)，5,03-4.91(m，1H),4.25(s，2H),3.96-3.76(m,6H),3.25-3.12(m，4H),3.10-2.97(m，2H),2.83(s,3H),2.22-2.11(m,2H),2.00-1.90(m,2H);MS(ESI)m/z4S3(M+l)。5-氟-4'[2-曱基-l-(四氬-2i7-吡喃-4-基)'l仏咪唑-5-基-Aq4-(哌啶-l-基羰基)苯基j嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的标题化合物经快速色谱(CH2Cb/MeOH25:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-H四氢-2^吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg,0.126mmol)、l-(4-溴苯曱酰基)哌啶(0.042g，0.157mmol)、Cs2C03(46mg,0.14mmol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol)和X-Phos(7mg,0.014mmol)，得到了碱形式的标题化合物(52mg,89%),为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)S10.05(s，1H)，8.83(s，1H),8.08(s,1H)，7.66(d,8.4Hz,2H),7.31(d,8.4Hz,2H),5.05-4.94(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.50-3.32(m,4H),3.21-3.09(m,2H),2,82(s,3H),2.19-2.10(m，2H),1.96-1.88(m,2H),1.63-1.58(m，2H)，1.54-1.42(m，4H);MS(ESI)附/z465(M+l)。4-(l-环己基-2-甲基-1/f-咪唑-5-基)-S-氟-AH4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基j苯基}嘧咬-2-胺盐酸盐实施例17(a)4-(N-乙酰基-N-环己基)氨基-5，曱基异碌唑实施例16实施例n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>N-0标题化合物按照实施例7(a)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色语(庚烷/EtOAc1:1)纯化。使用5-甲基-4-氨基-异喊、唑(Reiter,L.A,./C7，.1987,52，2714-2726)(2.5g,25.48mmol)和环己酮(2.'74g,28mmol)，得到了标题化合物(4.35§，77%)，为固体。MS卿)"々223(M+l)。实施例17(b)5-乙酰基小环己基-2-甲基'lH-咪唑标题化合物按照实施例7(b)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色镨(CH2Cl2/MeOH,20:1)纯化。使用4-(,乙酰基-iV-环己基)氨基-5_甲基异。恶唑(4.35g,19.6mmol,得自实施例17(a)),得到了标题化合物(l,2g,300/0),为黄色油状物。MS卿)w/z207(M+l)。实施例n(c)(2E)-3-二甲氨基-1-(1-环己基-2_甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2_辦7-1-酮标题化合物按照实施例7(c)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色"i普(CH2CVMeOH,25:1)纯化。使用5-乙酰基-l-环己基-2-甲基-1//-咪唑(..2g，5.80mmol,得自17(b)),得到了标题化合物(1.4g，93%),为油状物，其在静置后固化。'H画R.(CDC13,300MHz)57.62(d,J=12.6Hz,1H),7.43(s,1H),5,50(d,J=12.6Hz,1H),5.04-4.90(m,1H),2.97(br.s,6H)，2.50(s,3H),2.17-2'02(m，2H)，1,89-1.81(m,4H),1.72-1.64(m，1H)，1.48-1.19(ra，3H);MS(ESI)m/z262(M+l)。实施例17(d)(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-l-(1-环己基-2-甲基4H-咪唑-5'基)丙—2-烯-l-酮标题化合物按照实施例7(d)的一般方法(做以下改动)来制备。将反应重复两次(第一次用1.5当量的选择性氟化剂，然后用0.7当量)，从而使起始原料转化完全。每次用选择性氟化剂处理后，产物都经快速色谱(CH2Cl2/MeOH,先30:1后20:1)纯化。从(2￡)-3-二曱氨基-l-(l-环己基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(l.39g,5,32mmol，得自实施例17(c))开始，得到了标题化合物(0.42g，28%)。MS(ES1)附々280(M+1)。实施例17(e)4-(-环己基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟。密咬-2-胺标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，使用碳酸胍。使用(220-3-二甲氨基-2-氟-l-(l-环己基-2-曱基-l/f-咪唑-5-基)丙-2-烯-酮(0,42g,1.50mmol,得自实施例17(d))和碳酸胍(0.68g,3.76mmol),得到了标题化合物(0.35g,85%),为白色固体。'HNMR(CDC13,300MHz)S8.15(d，J=3.3Hz,1H)，7.53(d，/=3.9Hz,1H)，4.97-4.81(m，3H)，2.60(s，3H),2.10-1.9(m，6H),1.79-1.7i(m，H)，1.43-1.19(m,3H);MS(ESI)附々276(M+1)。实施例17(f)4-(l-环己基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-N-(4-[:(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>标题化合物按照一般方法D来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谌(CH2CVMeOH梯度；20:1至10:1)纯化后，经制备性HPLC进行纯化。使用4-(l-环己基-2-曱基-l/f-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺(0.075g，0,270mmol,得自实施例17(e))、1-(4-溴苯曱酰基)-4-曱基哌嗪(0.115g,0.405mmol)、叔丁醇钠(0,036g,0.38mmol)、Pd(OAc)2(0.012g，0,054mmol)和PdOBu3P)2(0.14g,0.027mmoi)，得到了碱形式的标题化合物(0.040g,3J%)。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'H雨R(DMSO-4300MHz)511,34(brs,1H)，10.18(s,1H),8,85(s,1H),8.11(s,1H)，7.73(d,J=8,4Hz，2H),7.41(d,8.4Hz,2H),4.68-4.58(m,1H),4.20-3.卯(m,4H),3.13-2.97(m，2H),2.83(s,3H),2.76(s，3H),2.00-1.90(m,4H)，1.69-1.57(m,2H)，1.55-1.45(m,1H),1.20-1.00(m,3H);MS(ESI)m々478(M+l)。实施例184-(l-环己基-2-甲基-1仏咪唑-5-基)-5-氟-AM4-[(4-甲基哌溱4-基)磺酰基j苯基}嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法D来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色if(CH2a2/MeOH/NH3aq.200:10:1)纯化后，经制备性HPLC进行纯化。使用4-(1-环己基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-5_氟嘧啶-2_胺(得自实施例n(e》(0.05g,0.270mmol)、1-(4-溴-苯磺酰基)-4-曱基哌。秦(记栽在WO2003004472中)(0.105g,0.320mmol)、叔丁醇钠(0.036g,0.38mmol)、Pd(OAc)2(0.012g，0.054mraol)和PdOBii3P)2(0.14g,0.027mmol)，得到了碱形式的标题化合物(O.Ol8物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'H丽R(DMSO-A300MHz)510.88(brs,1H),10.48(s,1H)，8》0(s,1H)，8.10(s,1H)，7.96(d，8,1Hz，2H),7.68(d,8.1Hz,2H)，4,69-4.59(m,1H)，3.76-3.66(m,2H)，3.19-3.05(m,2H)，2.82(s，3H),2.73(s,3H)，2.02，1.85(m,4H)，1.70-1.60(m，2H)，1.55-1.48(m,1H)，1.25-1.02(m,3H);MS(ESI)m/z514(M+l)。S-氟—4-[2-甲基-l-(l-甲基哌啶-4-基)-1好-咪唑-5-基-Aq4-[(4'甲基哝嗪-l基)，tt!苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐实施例19(a)5-乙酰基-2-曱基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑中间体乙酰胺(;V-(l-氨基哌啶-4-基)-A^异。恶唑-4-基乙酰胺)按照实施例7(a)的一般方法从5-甲基-4-氨基-异噁唑(Reiter，L.A，乂C7犯m.,1987,52,2714-2726)(0.61g,10.2mmol)、W-曱基哌啶-4-酉同(0.63g，5.6mmol)和氰基硼氬化钠(0.32g,5.1mmol+0.1g,1.6mmol)开始来制备。标题化合物按照实施例7(b)的一般方法使用粗制中间体乙酰胺(AHl-氨基哌啶-4-基)-V-异噁唑-4-基乙酰胺)来制备，经快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3aq.1S0:10:1)纯化后，得到了标题化合物(0.40g,45%)。'HNMR(CDC13，300MHz)S7.85(s，1H),5.28-5.16(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.56(s,3H),2.43(s,3H),2.40-2.24(m,5H),2.19-2.06(m,2H)，1.86-1.76(m,2H);MS(ESI)m/z222(M+l)。实施例19(b)(2E)-3-二曱氨基-1-[2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-歸-l-酮实施例标题化合物按照实施例7(C)的一般方法使用5-乙酰基-2-曱基-l-(l-甲基哌咬一4-基)-l/f-咪唑(2.1g,9.50mmo1,得自实施例19(a》来制备。经快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3aq.梯度；200:10:1至200:15:1.5)纯化后，得到了标题化合物(1.92g,73。/。)，为黄色油状物，其在静置后固化。'HNMR(CDC13,300MHz)57.63(d,12,3Hz,1H)，7,43(s,1H),5.48(d，/=12.3Hz,1H)，5.30-5.18(m,1H),3.12-2.85(m,8H)，2.54(s,3H),2.40-2,30(m,2H),2.29(s,3H),2.17-2.07(m,2H)，.88-1.80(m,2H);MS(ESI)附々277(M+l)。实施例19(c)(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-l-[2-曱基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-lH-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮将选择性氟化剂(2.50g,6.95mmol)在0。C逐份加至搅拌的(2i)-3，二甲氨基-1-[2-曱基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮(1.92g，6.95mmol)的MeOH(30mL)溶液，历时5分钟。在室温搅拌90分钟后，添加更多的选择性氟化剂(l，25g,3.5mmo1)，将混合物搅拌2小时。反应完成后，对反应混合物进行真空浓缩，用NH3(3%水溶液，50mL)稀释，然后用CHCl3(3x50mL，含有5。/。MeOH)萃取。对合并的有机相进行千燥(Na2S04),过滤，然后进行真空浓缩。粗产物经快速色谱(CH2CVMeOH/NH3aq.200:10:1)純化后，得到了标题化合物(0.68g，331/。)，为油状物。'H丽R(CDC13,300MHz)S7.35(s，1H),6.85(d，J=27.3Hz,1H),4.82-4.70(m,1H),3.09(s,6H)，3.02-2.92(m,2H),2.55(s,3H),2,40-2.25(m，5H),2.16-2.05(m，2H),1.91-1.83(m,2H);MS(ESI)m/z295(M+l)。实施例19(d)5-氟-4-[2-甲基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-lH-咪唑，5"基]嘧。泉'2胺标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，使用碳酸胍。使用(22>3-二曱氨基-2-氟-1-[2-曱基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1乐咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮(0.68g,2.31i層l，得自实施例19(c))和碳酸胍(1.05g,5.78mmol)，经快速色i普(CH2Cl2/MeOH/NH3aq.梯度；200:10:1至100:10:1)纯化后，得到了标题化合物(0.372g，55%),为白色固体。)HNMR(CDC13，300MHz)S8.15(d,J=3Hz,1H)，7.56(d，3.6Hz,1H),5.03-2.90(n]，3H),3.05-2.95(m，2H),2.62(s,3H)，2.52-2.35(m,2H),2.32(s，3H)，2.12-2.00(m,2H),1.99-1.90(m，2H);MS(ESI)m/z291(M+l)。实施例19(e)5'氟-4-[2-甲基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基]-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法D来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色i|"(CH2Cl2/MeOH/NH3叫.，500:30:3)纯化后，经制备性HPLC进行纯化。使用5_氟—4—[2-甲基-1-(1-曱基哌。定-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(0.075g,0.256n画l,得自实施例19(d))、1-(4-溴苯曱酰基)-4-甲基哌嗪(0,087g，0,307mmol)、叔丁醇钠(0.036g,0.38mmol)、Pd(OAc)2(0.012g,0.054!篇ol)和Pd(M3u3P)2(0.14g，0.027mmol)，得到了碱形式的标题化合物(0.027g，2％)。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)511.31(brs,1H)，10.22(s,1H),8.85(s,1H),8.16(s，iH),7.8〗(d，J=8.1Hz，2H),7.43(d，8,1Hz，2H)，5,14-5.02(m,iH),3.50-3.35(ni，4H),3,11-2.97(m,2H),2.91(s,3H)，2.77(s,3H)，2.68(s,3H),2.35，2,20(ra,4H);MS(ESI)挑/-493(M+l)。实施例205-氟-4-[2-甲基-l-(l-甲基哌啶-4-基)-li/-咪哇-5-基]-/V-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色傳(CH2CVMeOH/NH3aq.200:10:1)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例19(d))(40mg,0.136mmol)、1-(4-溴-苯磺酰基)-吡咯烷(43mg,0.149mmol)、Cs2C03(50mg，0.15,ol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol)和X-Phos(7mg,0.015mmol)，得到了碱形式的标题化合物(58mg,85%),为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)S11.32(brs,1H)，10.48(s,1H)，8.89(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d，/=8.1Hz,2H),7.73(d,8.1Hz,2H),5.16-5.03(m,1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.18-3.03(m,5H),2.91(s，3H),2.75-2.64(m,4H),2.35-2.22(m,2H)，2.64(s，4H);MS(ESI)Wz500(M+l)。5-氟-4-2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1/^-咪唑-5-基-A44'(三氟甲基)笨基j嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色语(CH2Cl2/MeOH40:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-l-(四氩-2//-吡喃-4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg,(〕.26mmol)、l-溴-4-(三氟甲基)苯(0.031g，0.139mmol)、Cs2C03(92mg，0.28腿ol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008实施例21mmol)和X-Phos(7mg，0.014mmol)，得到了碱形式的标題化4、物(50mg,92%),为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'H雇R(DMSO-4300MHz)510.28(s,1H),8.87(s，1H),g,10(s,1H)，7.84(d,8.1Hz,2H)，7.64(d,J-8.1Hz,2H),5.05-4.93(m，1H)，3.84-3.77(m，2H),3.20-3.10(m，2H)，2,83(s，3H),2.20-2.11(m，2H)，1.98，1.90(m,2H);MS(ESI)"仏422(M+1)。实施例22,5-氟-,[3-(甲基磺酰基)苯基-4_2-甲基-l'(四氢-2//-吡喃-4-基)-1」tf-咪唑-5-基1嘧梵-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色镨(CH2Cb/MeOH25:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-H四氢-2//-吡喃-4-基)-l//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e》(35mg，0.126mmol)、1-溴-3-(曱基磺酰基)苯(0.030g，0.126mmol)、Cs2C03(92mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol)和X-Phos(7mg,0.014mmol)，得到了碱形式的标题化合物(44mg:81%),为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)510.19(s，1H)，8.86(s，1H),8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01(d，6.8Hz,1H),7.62-7.52(m，2H),5.03-4.91(m，1H),3.87-3.79(m，2H),3.24-3.10(m,5H),2.82(s，3H),2.20-2.10(m,2H),1.97-1.90(m,2H);MS(ESI)m々432(M+l)。实施例23S-氟-iV-[4，(甲基磺酰基)苯基I-4-[2'甲基-1'(四氢，2//"吡喃-4，基)-咪唑-5-基l嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(CH2CyMeOH20:l)纯化。使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg,0.126mmol)、l-氯-4-(甲基磺酰基)苯(0.0215g,0.113mmol)、Cs2C03(92mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol)和X-Phos(7mg，0.014mmol)，得到了-碱形式的标题化合物(45mg:94%)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'H丽R(DMSO《300MHz)S10.39(s,1H)，8.89(s,1H)，8.10(s，1H)，7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.81(d,/=8.6Hz，2H),5.03-4,92(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.25-3.10(m，5H),2.83(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.98-1.91(m,2H);MS(ESI)w/z432(M+l)。实施例24氟-4-[2-甲基-1-(四氢-27/-吡喃-4-基)-1好-咪唑-5-基嘧咬_2-基}氨基)苯甲腈盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谦(CH2CVMeOH40:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg,0.126mmol)、3-溴苯曱腈(0.023g，0.126mmol)、Cs2C03(92mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol)禾口X-Phos(7mg,0.014mmol),得到了碱形式的标题化合物(44mg,92%),为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备，NMR(DMSO-4300MHz)510.22(s,1H),8.87(s,1H)，8.18-8,05(m，2I-I),7.90(s，1H)，7.55-7.25(m，2H),5.03-4.91(m，1H),3.85-3.77(m,2H),3.22-3.10(m,2H),2.83(s,3H)，2.21-2.11(m,2H)，1.97-1.90(m，2H);MS95(ESI)加々379(M+l)。实施例2S4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-3-基)-5-氟-TV-[4-(吗啉-4-基甲基)笨基嘧啶-2-胺盐酸盐实施例25(a)4-(1,2'二曱基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺在微波管中，将2-氯-4-(l,2-二甲基-lJ7-咪唑-5-基)-3-氟嘧啶(0，295g，1.30mmol)(得自实施例l(b))溶解在l-丙醇(3.0mL)中。添加氢氧化铵(28%,1.0mL)，将管密封，然后将混合物在微波炉中加热(+140。C，4h)。将反应混合物冷却至室温，然后对溶剂进行蒸发。将残余物在CH2C12与1MHC1水溶液之间分配。含有产物的水相用饱和NaHC03水溶液中和，然后产物用CH2Cl2萃取。将有机相与乙醇一起共蒸发，然后残余物经快速色谱(CH2CVMeOH梯度;100:1至94:6)纯化，得到了标题化合物(0.210g,78%),为固体。'HNMR(CDC13)5ppm8.15(d，J=3.5Hz,1H),7.71(d,J=4.3Hz，1H)，4.87(brs,2H),3.97(s，3H)，2.49(s，3H);MS(ESI)w/z208(M+l)。实施例25(b)4-(l,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-N'[4'(吗啉-4'基甲基)苯基]嗜咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶'2-胺(21mg,0.10mmol,得自实施例25(a))、4-(4-溴苄基)吗啉(28mg，0.11mmol)、Cs2C03(58mg,0.18隱ol)、Pd2(dba)3(7mg，0.007mmol)和X-Phos(8mg,0.017mmol)，得到了碱形式的标题化合物，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备，不同的是，在洗涤有机相时使用稀氢氧化铵代替稀NaHC03。将有机相与无水乙醇一起共蒸发，代替用Na2SCVT—燥，之后蒸发，然后过滤收集所沉淀的盐,将其重新溶解在水中，之后冷冻千燥，得到了标题化合物(28mg，61%)，为黄色固体。'H画R(DMSO-^)Sppm10.84(brs,1H),10.02(s,1H),8.75(d,J-2.5Hz,1H),8.15(d,J=2.5Hz，1H),7.75(d，《/=8.5Hz,2H),7.51(d,Hz,2H)，4.26(s，2H),4.01(s,3H),3.99-3.86(m,2H),3.76(t,月UHz，2H),3,25-3.14(m，2H),3.13-2.96(m,2H),2,66(s,3H);MS(ESI)銜/-381(M+l)。4-(l，2-二曱基-li-咪唑-5-基)-5-氟-A^4-[(4-甲基哌溱-1"基)磺酰基1苯基}嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5，基)-5-氟嘧啶-2-胺(得自实施例25(a))(23mg,0.11mmol)、1-[(4-溴苯基)磺酰基;|-4-曱基哌。秦(37mg，0.11mmol)、Cs2C03(59mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和X-Phos(6mg,0.013mmol)，得到了碱形式的标题化合物，为固体。标题化合物的盐酸盐按照在实施例25(b)中所描迷的方法来制备，得到了标题化合物(33mg,57%)，为黄色固体。丽R(DMSO-4)Sppm10.44(brs，1H),10.42(s，1H)，8.82(d，片.5Hz，1H),8.13(brs,1H)，7.99(d,/=8.8Hz，2H)，7.73(d，J-8.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.83-3.63(m,2H),3.23-3.02(m,4H),2.74(s,3H)，2.65(s，3H)，2.70-2.56(m，2H);MS(ESI)"/z446(M+l)。4-(1，2-二甲基4//'咪唑-5-基)-5-氟-7V-[4-(哝啶';l-基羰基)苯基j嘧啶-2-胺盐酸盐实施例26实施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1，2-二甲基-1休咪唑'5'基)-5-氟嘧啶-2-胺(得自实施例25(a))(25mg,0.12mmol)、1-(4-溴苯甲酰基)哌啶(33mg，0.12mmol)、Cs2C〇3(66mg,0.20mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmo!)牙口X-Phos(6mg，0.013mmol),得到了碱形式的标题化合物，为固体。标题化合物的盐酸盐按照在实施例25(b)中所描述的方法来制备，得到了标題化合物(35mg，61%)，为白色固体。'HNMR(DMSO-^)Sppm10.04(s,1H)，8.77(d,/=2.8Hz,1H),8.17(d，■7-2.8Hz,1H),7,73(d，J=8.5Hz，2H)，7.35(d,Hz,2H),4.02(s，3H),3.50-3.41(m,4H),2.66(s，3H),1.67-1.57(m,2H),1.57-1.42(m,4H);MS(ESI)m/z395(M+l)。实施例284-(l，2-二曱基-L^-咪唑-5-基)-5-氟-iV-(4-[(4-曱基艰溱-l-基)羰基i苯基)嘧咬，2-胺盐酸盐o标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1,2-二曱基-咪唑，5-基)-5-氟嘧啶-2-胺(得自实施例25(a))(18mg，0.089mmol)、l-(4-溴苯曱酰基)-4，曱基口底口秦(25mg,0.089mmol)、Cs2C〇3(42mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(4mg,0.004mmol)和X-Phos(4mg，0.009mmol),得到了碱形式的标题化合物，为固体。标题化合物的盐酸盐按照在实施例25(b)中所描述的方法来制备，得到了标题化合物(28mg,64%),为黄色固体。'H丽R(DMS0-4)3ppm10.71(brs,1H),10.13(s,1H),8.78(d，>2.8Hz,1H),8.18(d,/=2.5Hz,1H),7.78(d,/二8.5Hz,2H),7.45(d,Hz,2H),4.20(brs，2H)，4.03(s,3H),3.07(brs,2H),2.79(s,3H)，2.67(s,3H);MS(ESI)附/"10(M+1)。实施例294-(1，2-二甲基-li7-咪唑-S-基)-S-氟-A^4，[(4-曱基哌嗪冬基)甲基苯基}嘧嚏-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1,2-二甲基-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺(得自实施例25(a))(19mg，0.091mi加l)、l-(4-溴苄基)'4'曱基哌噪(Oi.gan,M.Getal,J.Com6.C/em.2001,3,473-476)(28mg，0.10mmol)、Cs2C03(42mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)和X-Phos(4mg，0.009mmol)，得到了碱形式的标题化合物，为固体。标题化合物的盐酸盐按照在实施例25(b)中所描述的方法来制备，得到了标题化合物(28mg,61%)为黄色固体。'HNMR(DMS0-4)Sppm10.00(brs，1H)，8.76(d,>2.5Hz,1H)，S.20(d,J=2.8Hz,1H),7.72(d,/=8.3Hz,2H)，7.55-7.38(in,2H),4.02(s,3H),4.02(brs,1H),2.79(s，3H)，2.68(s,3H);MS(ESI)m/z396(M+l)。4-(l，2-二曱基-1乐咪唑-5-基)-5-氟-^-{3-(4-甲基哌嗪-l-基)羰基j苯基》嘧p定-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1,2，二曱基-1//-咪唑'5-基)'5'氟嘧啶-2-胺(得自实施例25(a))(18mg，0.084mmol)、1-(3-氯苯曱酰基)-4-甲基哌。秦(21mg,0.87mmol)、Cs2C03(43mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.004mmoI)和X-Phos(4mg,0.009mmol)，得到了碱形式的标题化合物，为固体。实施例30标题化合物的盐酸盐按照在实施例25(b)中所描述的方法来制备，得到了标题化合物(13mg,32%)，为黄色固体。'HNMR(DMSCW6)Sppm10.69(brs，1H),10.00(s，1H),8.74(d,>2.5Hz,1H),8.12(brs,1H),7.83-7.72(m,2H),7.42(t，J-7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H)，4.50(brs，1H),4.01(s,3H),2.80(s，3H),2,65(s,3H);MS(ESI)m/z410(M+l)。(4-{14-(1，2-二甲基-1//-咪唑-5_基)-5-氟嘧啶-2-基氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐标题化合物按照一般方法E来制备。使用4-(1，2-二曱基-l/f-咪唑-5-基)_5-氟嘧啶-2-胺(得自实施例25(a))(23mg，0.11mmol)、(4-溴苯基)(吡啶-2，基)甲酮(29mg,0.11mmol)、Cs2C03(72mg,0.22nimol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和X-Phos(7mg，0.016mmol)，得到了碱形式的标题化合物，为固体。标题化合物的盐酸盐按照在实施例25(b)中所描述的方法来制备，得到了标题化合物(28mg,此化合物表现为非化学计量的盐，产率估计为55%)，为黄色固体。'HNMR(DMS0-4)5ppm10.36(s，1H),8.84(d,J=2,5Hz,1H),8.75-8.69(m,1H)，8.20(d,/=2.8Hz，1H)，8.09-8.00(m,3H),7.92(d,Hz,1H),7.87(d,/=8.8Hz,2H),7.68-7.62(m,1H),4.04(s,3H),2.67(s,3H);MS(ESI)附/z389(M+l)。4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(、四氢-2好-吡喃-4，基)-1/7-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}~^)苯甲腈盐酸盐实施例31实施例32标题化合物按照一般方法E来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(CH2CVMeOH30:l)纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-卜(四氢-2//-吡喃-4-基)-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg,0.126mmol)、4-氯苯曱腈(15.5mg,0.113n碼l)、Cs2C03(92mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol)和X-Phos(7mg,0.014mmol),得到了碱形式的标题化合物(38mg,88。/。)，为固体。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300固z)510.42(s,1H),8.90(s,1H)，8.09(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H)，7.74(d,8.5Hz,2H),5.04-4.92(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.26-3.16(m，2H),2.83(s,3H),2.20-2.12(m,2H)，1.97-1.90(m，2H);MS(ESI)m/z379(M+l)。5-氟-4-[2-甲基-i-(四氢-2i/-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-iV-l4，(哌嗪'l-基磺酰基)苯基嘧咬-2-胺盐酸盐实施例33(a)1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪将W-boc-哌嗜K0.5g，2.68mmol)和二异丙基乙胺(0.69g，5.36mmo!)溶解在CH2Cb(50mL)中，然后冷却至0。C。在剧烈搅拌下逐滴添加4-溴-苯基磺酰氯(0.68g,2.68mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。在室温搅拌15小时后，反应混合物用饱和NaHCC)3水溶液(2x20mL)、盐水洗涤，然后干燥(Na2S04),浓缩至干。固体残余物在庚烷/EtOAc混合物(2:l)中重结晶，过滤，然后用冷的庚烷洗涤。得到了标题化合物(0.8经，74%)，为白色固体。'H頭R(CDC13,300MHz)S7.68(d,8.4Hz,2H),7.61(d,J=S.4Hz,2H),3.54-3.47(m,4H),3.01-2,94(m，4H),1.41(s,9H)。实施例33(b)5-氟-4-[2-曱基小(四氬-2H-吡喃4-基)-lH-咪唑，5-基]—]^-[4-(。泉。秦-1—基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐将5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2仏吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e》(45mg,0.162mmol)和l-(叔丁氧基羰基)-4-(4-溴-苯磺酰基)-哌唤(62mg，0.154mmo)溶解在二嗜'烷(3mL)中。添加碳酸铯(105mg,0.324mmol)，然后使氮气历时2-3分钟鼓泡经过搅拌的混悬液，接下来添加Pd2(dba)3(7.5mg,0.0081mmol)和X，Phos(7.7mg,0.0162i雄ol)。将容器封闭，然后加热至+90。C，在此温度搅拌20小时。冷却的混合物用氯仿(15ml)和水p0m:L)稀释，分离水层，然后用氯仿(20mL)萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2S04)，然后真空除去溶剂。残余物经快速色镨(洗脱液为CH2Cl2/MeOH(40:l》纯化。对含有产物的级分进行浓缩，溶解在MeOH(20mL)中，然后用HCl(37。/o水溶液，0.5mL)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干。用氯仿(20mL)和水(20mL)稀释，分离水层，然后用氯仿(3x20tnL)萃取。对合并的有机层进行千燥(Na2S()4),真空除去溶剂，然后残余物经快速色谱(洗脱液为CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液(150:10:至100:10:1))纯化，得到了碱(22mg，28。/c))，为油状物。将碱形式的标题化合物溶解在氯仿/乙醚(l:l)中，然后用1MHC1的乙醚溶液处理。过滤收集所得沉淀，然后用乙醚洗涤，得到了标题化合物(13nig)，为固体。'HNMR(DMSO-^，300MHz)S10.45(s，1H),9,12(brs,lH)，8.90(s,18.07(s，1H),7.96(d,8.7Hz，2H),7.70(d,8.7Hz，2H),5.03-4.93(m,1H)，3.89-3.81(m,2H),3.65-3.40(m,2H),3.28-3.09(m，8H),2.82(s,3H),2.22-2.10(m,2H)，2.00-1.92(m,2H);MS(ES)附/z502(M+i)。102实施例345-氟-^-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基笨基卜4-[1，(四氢-2//~9比喃"4-基)-2-(三氟曱基)-l界咪唑-5-基]嘧咬-2-胺盐酸盐实施例34(a)5-乙酰基-l-(四氢-2H-吡喃-4。基)，2-三氟甲基，1H-咪唑将5-曱基-4-氨基-异碌-唑(1.7g，17.25mmol)和乙酸(Ug,19mmol)溶解在曱醇(50mL)中。添加四氢-2//-吡喃-4-酮(1.9g，19mmol),然后将混合物冷却至O-(-5)。C，搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(0.812g,12,9mmol)在-5。C逐份加至反应混合物，引起微弱放热和气体放出。移开冷却浴，将混合物在室温搅拌2小时，接下来添加水(20mL)。通过真空蒸馏从反应混合物除去甲醇，然后中间体胺用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。对合并的有机层进行千燥(Na2S04),浓缩至干，溶解在曱苯中，然后再次浓缩。将粗制中间体胺溶解在CH2Cl2(20mL)中，然后添加吡啶(2mL，26mmol)。将混合物冷却至0。C,然后逐滴添加三氟乙酸酐(4,35g，20.7mmol)。将混合物在室温继续搅拌2小时，然后用水和饱和NaHC03洗涤。水层用CH2Cb(2x30mL)萃取，对有机萃取液进行千燥(Na2S04),然后浓缩至干，得到了第二粗制中间体即4-[AK四氬-IF/-吡喃-4-基)]-W-三氟乙酰基-氨基-5-曱基异。悉唑。MS(ES)w/S279(M++l)。标题化合物按照实施例7(b)的一般方法使用中间体4-[^-(四氢-2/"/^比喃-4-基)]-AL三氟乙酰基-氨基—5一曱基异。恶唑(最多17.25mmol)来制备，不同的是，产物经快速色谱(庚烷/EtOAc3:2)纯化，得到了标题化合物(3.03g,67%),为油状物。'P!NiMR(CDC13,300MHz)57.85(s,1H),4.89-4,75(m,1H)，4.17-4.07(m,2H),3.54-3.44(m,2H),2.75-2.60(m,2H)，2.56(s,3H),1.72-1.63(m,2H);MS(ES)w/z263(M+1)。实施例34(b)(2E)-3"二甲氨基'1-[1'(四氢，2H'吡喃-4-基)，2-三氟甲基-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮标題化合物按照实施例7(C)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色谱(EtOAc)纯化。使用5-乙酰基-1-(四氢-2乐吡喃4-基)-2-三氟甲基-l/f-咪唑(3,03g，11.55mmol，得自实施例34(a))，得到了标题化合物(3.2g,87%),为油一犬物。'H画R(CDCb,300MHz)87.72(d,12.3Hz,1H)，7.49(s,1H),5,50(d,12.3Hz，1H),4.89-4.75(m,1H),4.14-4,05(m，2H),3.54-3.44(m,2H),3.16(br.s,3H),2.93(br.s,3H),2.86-2.72(m,2H)，1.80-1.72(m，2H);MS(ES)m/z318(M+l)。实施例34(c)(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-["(四氢-2H-吡喃-4-基)，2，三氟甲基-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮将选择性氟化剂(0,370g，1.04mmol)在0。C逐份加至搅拌的(2E)。3，二甲氨基-1-[1-(四氢，2//-吡喃-4-基)-2-三氟曱基-1//-咪唑-5-基]丙，2-烯-1-酮(0.300g，0.946mmol,得自实施例34(b))的MeCN(20mL)溶液。在室温搅拌O.S小时后，添加更多的选择性氟化剂(0.050g,0.14mmoi)，将混合物搅拌0.5小时。真空蒸发溶剂，用3。/。NH3水溶液(20mL)稀释，然后用CHCl3(3x20mL)萃取。对有机萃取液进行干燥(Na2S0》，真空蒸发，然后粗产物经快速色谱(庚烷/EtOAc1:2,接下来为洁净的EtOAe)纯化，得到了标题化合物(0.170g，53%),为油状物。'HNMR(CDC13,300MHz)57.34(s,1H),6.85(d,J=26.7Hz,1H),4.67-4.54(m，1H)，4.11-4,03(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3,14(s,6H),2.72-2.56(m,2H)，1.83-1.74(m,2H);MS(ES)m々336(M+l)。实施例3《d)5-氟-4-[1-(四氢JH-吡喃4-基)-2-(三氟甲基)-lH-咪唑，5-基]嘧口定-2-胺标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，使用碳酸胍。使用(2Z)，3，二曱氨基-2-氟-1-[H四氢-2乐吡喃-4-基)-2-三氟甲基-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮(0.330g,1.0nimol,得自实施例34(c))和碳酸胍(0.45g,2,50mmol)，经快速色谱(庚烷/EtOAcl:2)纯化后，得到了标题化合物(0.170g,5P/。)，为白色固体。'H，R(CDC13，300固z)S8.29(s,1H),7.63(d，2,7Hz，1H)，5.10(br.s"2H)，4.88-4.76(m,1H)，4.16-4.07(m,2H),3.53-3.42(m,2H),2.80-2.65(m,2H)，1.89-1.81(m，2H);MS(ES)w/z332(M+l)。实施例34(e)5-氟-N-(4-[(4-甲基哌。泰-1，基)磺酰基]苯基}-4-[1-(四氢'2H-吡喃—4-基)-2-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照实施例33(b)的一般方法来制备。使用5-氟-4-[H四氢-2//-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(33mg，0.100niraol,得自实施例34((1))和1-(4-溴-苯磺酰基)-4-曱基哌嗪(记载在WO2003004472中)(29mg,0.090mmol),经快速色谱(CH2Cl2/MeOH30:1至15:l)纯化后，得到了碱形式的标题化合物(48mg,94%)。标题化合物的盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(DMSO-4300MHz)310.68(brs,1H)，10.41(s，1H),8.87(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J-8.4Hz,2H),7.57(s,1I-I),4.84-4.75(m,1H),3.89-3.80(m,2H)，3,77-3.68(m,2H),3.47-3,39(m,2H),3.33,3.23(m，2H),3.]6-3.08(m，2H),2.73(s,3H)，2.68-2.59(m,2H)，2.20-2.10(m，2H),1.97-1.90(m,2H);MS(ES)m/z570(M+l)。105实施例35N-(4-(二甲氨基)甲基苯基卜5-氟-4-[2-甲基小(四氩-21-I-吡喃4基)-lH-咪唑-5-基嘧啶-2-胺5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺(50mg，180(imol,得自7(e))和l-(4-溴苯基)-N,N-二甲基曱胺(38.6mg，180^imol)的无水二。恶烷(2.3mL)溶液用氩气净化10分钟。添加Pd2(dba)3(8.3mg,9jimol)、X-Phos(8.6mg，18fimol)和Cs2C03(102mg,289jxmol),然后使氩气历时5分钟鼓泡经过混合物，之后在+90。C加热47小时。使混合物冷却，用CH2Cl2稀释，然后过滤经过硅藻土。有机溶液用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩。粗品经快速硅胶色谱(CHCl3/MeOH9:l-4:1)純化，得到了50mg(68°/。)的标题化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.52(s,1H)，8.56(d，〗H)，7.53(cl,2H)，7.34(d,1H)，7.18(d，2H),5.04(m，1H)，3.79(m，2H),3.35(s,2H),3.06(t,2H)，2.53(s,3H),2.21-2.11(m,8H),1.78(m,2H);MS(ES)m/z(M-1)。实施例365-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)4H-咪唑-S-基j-N-[4，(1-吗砵，4，基乙基)苯基j嘧啶-2-胺5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H^吡喃-4-基)-1H-咪唑-5"基]嘧啶-2'胺(50mg，80(imol,得自实施例7(e))和4-[1-(4-溴苯基)乙基]吗啉(得自实施例36(a))(48.7mg,180(imol)的无水二噁烷(2.3mL)溶液用氩气净化H)分钟。添加Pd2(dba)3(8.3mg,9,1)、X-Phos(8.6mg,18,ol，Cs2C03(102mg，289,umol),然后使氩气历时5分钟鼓泡经过混合物，之后在+90。C加热45小时。使混合物冷却，用CH2Cl2稀释，然后过滤经过硅藻土。有机溶液用水洗涤，干燥(Na2S04),过滤，然后浓缩。粗品经快速硅胶色谱(CHCl3/MeOH20:l和EtOAc/MeOH40:l-20:1)纯化两次，得到了53mg的标题化合物(63。/Q)。'H雨R(400MHz,DMSO-d6)59.51(s,1H),8.55(d,iH),7.52(d，2H),7.33(d,1H)，7.18(d,2H)，5.05(m,1H),3,80(m,2H),3.54(t，4H),3.28(q，1H),3,08(t，2H),2.53(s，3H)，2.37(m,2H),2,28-2.11(m,4H)，1.78(m，2H),1.26(d，3H);MS(ES)m/z465(M，l)。实施例36(a)4-[1-(4-溴苯基)O基]吗啉将DIPEA(1.98mL,11.4mmoi)和吗啉(398(iL,4.56rmnol)加至卜溴-4-(1-氯乙基)苯(Woolmanetal.1943,99-101)(500mg,2.28mmol)的无水MeCN(2.5mL)溶液，然后将溶液在+60。C加热72小时。使混合物冷却，浓缩，然后稀释在CH2Cl2中。有机溶液用水、盐水和水洗涤，千燥(Na2SO厶过滤，然后浓缩，得到了616mg(100。/。)的所需产物。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)37.50(m，2H),7.26(m,2H)，3.54(n，，4H),3.33(q，1H),2.38(m，2H)，2.24(m，2H),1.24(d，3H);MS(ES)m/z270/272(M/M+2)。N书-(i'氮杂环丁烷-l-基乙基)苯基卜5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H，吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基嘧啶-2-胺5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH，咪唑-5，基]嘧啶-2'胺(50nig，180,1,得自实施例？(e))和1-[1-(4-溴苯基)乙基]氮杂环丁烷(得自实施例37(a))(43.3mg,180pmol)的无水二噁烷(2.3mL)溶液用氩气净化10分钟。添加Pcb(dba)3(8.3mg,9jimo1)、X-Phos(8.6mg，18)aiT〗ol)和Cs2C03(102mg，289实施例37limol)，然后使氩气历时5分钟鼓泡经过混合物，之后在+邻eC加热^小时e使混合物冷却，用CH2Cl2稀释，然后过滤经过硅藻土。有才几溶液用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩。粗品经快速硅胶色谱(CHCl3/MeOH9:l-3:1)纯化，得到了40mg(51%)的标题化合物。'HNMR(600MHz,CD3OD)58.39(d，1H)，7.55(d,2H),7.42(d,1H),7.26(d，2H)，5.21(m，1H),3.91(m2H),3,52(m，1H),3.4〗(m，2H)，3.25(m,2H),3.19(t，2H),2.61(s，3H),2,34(m,2H)，2.U(q由tet,2H),l為(m,2H),1.27(d,3H);MS(ES)m/z435(M-l)。实施例37(a)-[1-(4-溴苯基)乙基]氮杂环丁烷将DIPEA(1.98mL,11.4mmol)和氮杂环丁烷(307pL,4.56mmol)加至l-溴-4-(l-氯乙基)苯(Woolmanetal.JOze附，5bc.1943,99-101)(S00mg,2.28mmol)的无水MeCN(2.5mL)溶液，然后将溶液于+60。C加热74小时。添加更多的氮杂环丁烷(100iLiL，1.48mmol)，再加热23小时后，添加更多的氮杂环丁烷(IOO(^L，1.48mmol)和DIPEA(500(iL，2.87mmol)，将混合物再加热27小时。冷却并浓縮后，粗品用CH2Cb稀释。有机溶液用水、盐水和水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩，得到了481mg(87。/o)的所需产物。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S7.47(m，2H),7.24(m,2H),3.22(q，1H),3.04(m，2H),2.96(m,2H)，1.88(quintet,2H)，1.05(d，3H);MS(ES)m/'240/242(M/M+2)。实施例385-氟-4-f2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基j-N-〖4-(2-嗎啉、4-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺Y卩-0,-N、1085—氟—4-[2-曱基-l-(四氢-2H'吡喃-4-基)'lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(50mg,180pmol,得自实施例7(e》和4-[2'(4-渙苯基)乙基]吗啉(Kingetal,丄故.200S，46,1471-1474)(48.7mg,180pmol)的无水二碌-烷(2.3mL)溶液用氳气净化10分钟。添加Pd2(dba)3(8.3mg，9pmol)、X-Phos(8.6mg,18|imol^oCs2C03(102mg,289pmol)，然后使氩气历时5分钟鼓泡经过混合物，之后在+90。C加热72小时。使混合物冷却，用CH2Cl2稀释，然后过滤经过硅藻土。有机溶液用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后浓缩。粗品经快速硅胶色谱(EtOAc/MeOH20:l-5:l)纯化，将残余物溶解在CHCl3中，过滤经过塞紧的玻璃棉，然后浓缩，得到了41mg的标题化合物(49。/())。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)59.42(s，1H),8.53(d,1H),7.46(d,2H),7.33(d,1H)，7.12(d，2H),5.03(m,1H),3.80(m,2H),3.57(t，4H)，3,03(t，2H)，2.68(t,2H),2.53(s，3H)，2.47(m，2H)，2.41(m,4H),2.15(m，2H),1.76(m,2H);MS(ES)m/z467(M+i)。AM4-(曱基磺酰基)苯基-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基HiZ-咪唑-S-基标题化合物按照一般方法￡使用4-[2-曱基-1-(四氬-2/"/-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例39(a))(60.4mg,0.233mmol)、l-溴-4-(曱基磺酰基)苯(54.8mg,0.233mmol)、Cs2C03(152mg，0.466ramol)、Pd2(dba)3(5mg,0.006mmol)和X-Phos(7mg,0.012mmol)来制备，得到了标题化合物(48mg,50%)。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm8.43(d，J=5.3Hz,1H)7.96(s,1H)7.78-7.88(m,4H)7.43(s，1H)7.02(d,J=5,3Hz,1H)5.12-5.24(m,1H)4.04(dd，J=11.5，4.4Hz,2H)3.24-3.34(m,2H)3.04(s，3H)2,61(s,3H)2.39-2.53(m,2H)1.85(dd,J=12.4,2.8Hz,2H);MS(ESI),w/z414(M+1)。实施例39嘧淀-2-胺实施例39(a)4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-iH-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺将(2司-3-二曱氨基-1-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮(记载在WO2005101997中)(1.824g，6.925mmol)和碳酸胍(3.12g,17.31mmol)溶解在n-BuOH(31mL)中，然后添加MeONa(1.50g,27.70mmoi)。将混合物在+125。C(油浴温度)加热20小时。添加饱和NH4C1(20mL),然后混合物用CH2Cl2(3x30mL)萃取。千燥(Na2S04),过滤，然后浓缩，得到了粗产物，粗产物经快速色语(CH2Cl2/MeOH25:l—20:1—15:1)纯化，得到了固体(1,3g,72%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.24(d，J-5.3Hz,1H)7.37(s,1H)6.83(d,>5.3Hz，1H)5.23-5.34(m，1H)5.04(s,2H)4.13(dd，声11.6，4.5Hz，2H)3.44-3.54(m,2H)2.60(s,3H)2.43-2.56(m，2H)1.85-1.93(m,2H);MS卿)附々260(M+1)。^-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-12-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(64.6mg，0.249mmol，得自实施例39(a))、1-[(4-溴苯基)磺酰基]—4-甲基哌口秦(记载在WO2003004472中)(79.5mg,0.249mmol)、Cs2C03(162mg，0.498mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和X-Phos(7mg，0.013mmoj)来制备，得到了标题化合物(54mg,43%)。'HNMR(400MHz,CDCl3)5ppm8.42(d,/=5.3Hz,1H)7.89(s,1H)7.75-7.81(m,2H)7.65(d,/=8.8Hz，2H)7.41(s，〗H)7.00(d,/=5.3Hz,1H)实施例40110.05(dd,>11.6,4.3Hz，2H)3.24-3.36(m，2H)3.02(s，4H)2.61(s,3H)2,37-2.53(m，6H)2.24(s,3H)1.85(dd,J=1.2,1,2.8Hz,2H);MS(ESI)附/z498(M+1)。/^{4-[(4-甲基哌嗪小基)羰基苯基}-4-[2-甲基小(四氢-2好-吡喃-4-基)-1//-咪哇-5-基嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-甲基-l-(四氢-2/■/-吡喃-4-基)-l/"/-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(64.5mg,0.249mmol，得自实施例39(a))、l-(4-溴笨甲酰基)4-甲基哌噪(记载在WO2003004472中)(70.4mg,0.249mmol)、Cs2C03(162mg，0.497mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0扁mmol)和X-Phos(7mg,0.012mmol)来制备，得到了标题化合物(42mg，37%)。'H丽R(400MHz,CDC13)5ppm8.38(d,./=5.3Hz，1H)7.69(s,1H)7.62(d,/=8.6Hz,2H)7.33-7.42(m,3H)6.94(d,>5.3Hz,1H)5.17-5.27(m,1H)4.01(dd，7=11.5,4.4Hz,2H)3.64(s，4H)3.16-3.32(m,2H)2.60(s,3H)2.33-2.53(m，6H)2.31(s,3H)1.84(dd，《/=12.3，2.7Hz,2H);MS(ESI)m/z462(M+1)。4-[2-甲基小(四氢-2仏吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-^-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基j嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧咬-2-胺(65.8mg,0.254mmol，得自实施例39(a))、4-(4-溴苄基)吗啉(65.0mg,0.254mmol)、Cs2C03(165mg，0,508mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.006实施例41实施例42nimol)和X-Phos(7mg,0.013mmol)来制备，得到了标题化合物(24mg，21%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.29(d,/=5.3Hz，IH)7.42(d,/=8.3Hz，2H)7.31(s,2H)7.19(d，《/=7.8Hz，2H)6.83(d，J=5.3Hz,1H)5.16-5.28(m,1H)3.88(dd,4.3Hz,2H)3.59-3.68(m,4H)3.39(s，2H)3.03-3.〗4(m,2H)2.54(s,3H)2.35-2.42(m,4H)2,22-2.35(m,2H)1.76(dd，2.3,2.4Hz，2H);MS(ESI);"/z435(M+1)。实施例434-〖2-曱基-1-(四氢-2及-吡喃-4-基)-1好-咪唑-5-基1-^-[4-(吗*"4_基磺酰基)苯基l嘧梵-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-l-(四氢-27/-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(66.5mg,0.256mmol,得自实施例39(a))、4-[(4-溴苯基)磺酰基]吗啉(78.5mg，0.256mmol)、Cs2C03(167mg,0.513mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.006mmol)和X-Phos(7mg,0.013mmol)来制备'得到了标题化合物(30rag,24%)。!H丽R(400MHz,CDC13)3ppm8.44(d,J=5.3Hz，1H)7,83(d,J-S.SHz,2H)7.69(d，/-8.8Hz，2H)7.64(s,1H)7.45(s，1H)7.03(d,/=5.3Hz,1H)5.10-5.24(m,1H)4.09(dd,J-11.5,4.4Hz，2H)3.69-3.80(m，4H)3.30-3.41(m,2H)2.94-3.07(m,4H)2.63(s,3H)2.44-2.59(m，2H)1.S7(dd，7=12.4，2.SHz，2H);MS(ESI)m/z485(M+1)。实施例44AL(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌"秦-1-基1磺酰基}苯基)-4-2-曱基-l-(四氢-2好-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基嘧咬-2-胺112标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)，l/f-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(76.0mg，0.293mmol,得自实施例39(a))、l-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(106.5mg，0.293mmol,得自实施例44(a))、Cs2C03(191mg，0.586mmol)、Pd2(dba)3(7mg,0.007mmol)和X-Phos(9mg，0.015mmol)来制备，得到了标题化合物(41mg,26%)。'H聖R(400MHz，CDC13)Sppm8.43(d,Hz,1H)7.78(d，>9.1Hz，3H)7.66(d，Hz，2H)7.42(s,1H)7.01(d,/=5.3Hz，1H)5.14-5.25(m，1H)4.06(dd,J=l1,5,4.4Hz，2H)3.43(t，/=5.3Hz,2H)3.26-3.37(m,5H)3.05(s，4H)2.62(s，3H)2.55(q，>5.5Hz，6I-I)2.40-2.53(m,2H)1.86(dd，月2.3,2.7Hz，2H);MS(ESI)附/2542(M+1)。实施例44(a)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪标题化合物按照一般方法F使用4-溴苯磺酰氯(201.7mg,0.789mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(113.8mg,0.789mmol)来制备，得到了标题化合物(277mg，97%)。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm7.64-7.69(m,2H)7.57-7.62(m,2H)3.47(t,J=5.2Hz，2H)3.30(s,3H)3.08(s,4H)2.62(d,风8Hz,6H);MS(ESl)m/z364(M+1)。7V_{4-(4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基苯基}-4-卩-甲基-1-(四氢-2好-吡喃-4_基)-lH-咪唑-5-基嘧咬-2-胺实施例45标题化合物按照一般方法E使用4-[2-甲基'l，(四氢-2界吡喃'4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(72.4mg，0.279mmol，得自实施例39(a))、l-[(4-溴苯基)磺酰基]—4-异丙基哌。秦(如在实施例45a中所描述来制备)(97.0mg,0.279mmol)、Cs2C03(182.0mg，0.559mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.007mmol)和X-Phos(8mg，0.014mmol)来制备，得到了标题化合物(35mg,24%)。'HNMR(400MHz，CDCl3)Sppm8.43(d,/;5.1Hz，1H)7.75-7.8〗(m，2H)7.72(s,1H)7.67(d,>8.6Hz,2H)7.43(s,1H)7.02(d，/=5.1Hz，1H)5.14-5.25(m,1H)4.07(dd，7=11.5，4.4Hz，2H)3.27-3.38(m，2H)3.02(s,4H)2.64—2.71(m，1H)2.62(s，3H)2.55-2.61(m，4H)2.41-2,54(m,2H)1.86(dd,,/二12.4,2.8Hz,2H)0.99(d,/;6.6Hz，6H);MS(ESI)m/z526(M+1)。实施例45(a)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4_异丙基哌嗪标题化合物按照一般方法F使用4-溴苯磺酰氯(272.5mg，1.067mmol)和1-异丙基哌嗪(136.7mg,1,067mmol)来制备，得到了标题化合物(360mg,97%)。NMR(400固z,CDC13)Sppm7.64-7.70(m，2H)7,59'7.64(m,2H)3.02(s,4H)2.64-2.72(m,1H)2.55-2.63(m,4H)1.00(d，J=6.6Hz，6H);MS(ESI)m/z348(M+1)。4-[2-曱基-！-(四氢-吡喃-4-基)-1〃-咪唑-5-基j-AM4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基j嘧啶-2-胺实施例46标题化合物按照一般方法E使用4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-l仏咪唑-5-基]嘧"定-2-胺(62.4mg,0.241mmol,得自实施例39(a))、l-[(4-溴苯基)磺酰基]p比咯烷(69.8mg，0,241mmol)、Cs2C03(156.8mg，0.481mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.006mmol)和X-Phos(7nig，0.012mmol)来制备，得到了标题化合物(58mg,51%)'HNMR(400MHz,CDC13)5pprn8.43(d，/=5.3Hz，1H)7.86(s,1H)7.72-7.81(m,4H)7.42(s,1H)7.00(d,>/=5.3Hz,1H)5.13-5.24(m，IH)4.05(dd,声1L5，4.4Hz,2H)3.26-3.36(m,2H)3.18-3.26(m，4H)2,61(s,3H)2.40-2.53(m，2H)1.85(dd，卢12.3,2,7Hz，2H)1.70-1.78(m,4H);MS(ESI)/"/z469(M+1)。(7V-(l-甲基哌啶-4-基)-4-({4-l2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l好-咪唑-5-基i嘧梵-2-基}氨基)苯磺酰胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-甲基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)，l乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(71.5mg,0.276mmol,得自实施例39(a))、4-溴-W-(l-甲基哌口定—4—基)苯磺酰胺(得自实施例47(a))(91.9mg，0.276mmol)、Cs2C03(179.7mg，0.552mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和X-Phos(8mg，0,014mmol)来制备，得到了标题化合物(61mg,43%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.44(d，J=5.3Hz，1H)7.81(q，>9.1Hz,4H)7.45(s,1H)7.04(d,他，1H)5.12-5.24(m，1H)4.10(dd,J=11.6,4,5Hz，2H)3.34(t,Hz,2H)3.00(s,2H)2.62-2.68(m，4H)2.53(dd，/-12.6，4.5Hz,4H)2.45(s，3H)2.02(s，3H)1.88(dd,^12.9,3,3Hz,2I-I)某些质子出现一定重叠(someoverlapofprotons);MS(ESI)附/z512(M+实施例47实施例47(a)4-溴-N-(1-曱基哌。定，4-基)苯磺酰胺标题化合物按照一般方法F使用4-溴苯磺酰氯(200.5mg,0.785mmol)和1-甲基哌梵'4-胺(89,6mg，0.785mmol)来制备，得到了标题化合物(245mg,940/0)。'H丽R(400MHz,CDCi3)5ppm7.72-7.78(m，2H)7,63-7,68(m,2H)3.1-3.22(m,1H)2.70(d，J=l1.6Hz，2H)2.24(s,3H)2.03(t，0.9Hz,2H)1.73-1.83(m,2H)1.44-1.57(m,2H);MS卿)附/z334(M+1)。Aq4-[(4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)磺酰基]苯基M-〖2-曱基-l-(四氢吡喃-4-基)-1/"/-咪唑-5-基嘧11定-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-l-(四氢-2H-。比喃-4-基)-1H-咪哇-5-基〗嘧咬-2-胺(53.0mg,0.204mmol,得自实施例39(a))、l-[(4-溴苯基)磺酰基]_4—曱基-l,4-二氮杂环庚烷(记载在W02003004472中)(75.6mg，0.204mmol)、Cs2C03(199.8mg,0.613mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)和X-Phos(6mg，0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(15mg,15%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.43(d,/=5,3Hz，1H)7.69-7.81(m,4H)7.61(s，1H)7.44(s，1H)7.02(d,J=5.3Hz,1H)5.12-5.24(m,1H)4.08(dd，J-11.6,4.5Hz,2H)3.27-3.46(m,6H)2.64-2.73(m,4H)2.63(s，3H)2.44-2.57(m,2H)2.38(s,3H)1,82-1.94(m,4H);MS(ESI)柳/z5]2(M+I)。实施例48实施例497V，7V-二乙基4({4-!2-甲基-1-(四氢-2仏吡喃-4-基)-!仏咪唑-5-基嘧咬-2-标题化合物按照一般方法E使用4，[2-甲基-1-(四氢，2H-吡喃4，基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(54.9mg,0.212mmol，得自实施例39(a))、4-溴，N,N-二乙基苯磺酰胺(记载在/Med,Ozem.,2000,43，3878中)(61.9mg,0,212mmol)、Cs2C03(138.0mg,0.423mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)和X-Phos(6mg,0.011mmol)来制备，得到了标题化合物(69mg，69%)。)HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.41(d,戶5.3Hz,1H)7.%(s,1H)7.67-7.77(m，4H)7.40(s，1H)6.99(d,太5,1Hz,1H)5.13-5.24(m,1H)4.02(dd,>/=11.5,4.4Hz,2H)3.24-3.33(m,2H)3.21(q，J-7.2Hz，4H)2.60(s,3H)2.36-2,51(m，2H)1.84(dd,^12.4,2.8Hz,2H)1.11(t,/=7.2Hz，6H);MS(ESI)加/z471(M+1)。7V-4-(氮杂环丁烷-l-基磺酰基)苯基卜4-[2-曱基-1-(四氲-2#'吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基j嘧梵-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-甲基-l-(四氢-2//'吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(59.2mg，0.228mmol,得自实施例39(a))、l-[(4-溴苯基)磺酰基]氮杂环丁烷(得自实施例50(a))(63.0mg，0.228mmol)、Cs2C03(]48.8mg,0.457mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.006mmol)和X-Phos(7mg,0,011mmol)来制备，得到了标题化合物(28mg，27。/0)。lHNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.45(d,Hz,1H)7,81-7.88(m,2实施例SOAH)7.74-7.81(m,3H)7.44(s，1H)7.03(d，/=5.3Hz,1H)5.13-5.25(m,1H)4.08(dd,7=11.6,4.5Hz,2H)3.77(t，/=7.7Hz,4H)3.28-3.39(m，2H)2.63(s3H)2.43-2.57(m，2H)2.02-2.11(m，2H)1.87(dd,7=12.4,2.8Hz,2H);MS,)m/z455(M+l)。实施例50(a)1-[(4-溴苯基)磺酰基]氮杂环丁烷标题化合物二換照一般方法F使用4-溴苯,黄酰氯(314.4mg,〗.230mmol)和氮杂环丁烷(70.3mg,1.230mmol)来制备，得到了标题化合物(315mg,93%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.72(d,声1.5Hz，4H)3.80(t,4H)2.06-2.17(m,2H);MS(ESI)w/z277(M+1)。A43-[(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基j苯基HH2-甲基-H四氢^界吡喃-4-基)-li^-咪唑-S-基j嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1〃-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(60.1mg,0.232mmol,得自实施例39(a))、1-[(3-溴苯基)磺酰基]—4-甲基哌。秦(得自实施例51a)(74.0mg,0.232mmol)、Cs2C03(151.0mg,0.464mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.006mmol)和X-Phos(7mg，0.012mmol)来制备，得到了标题化合物(65mg，57%)。NMR(400MHz,CDC13)Sppm8.38(d,J-5.3Hz，1H)8.00(s，1H)7.96(s,1H)7.86(d,声8.6Hz,1H)7.34-7.46(m,3H)6.95(d,声5.3Hz,1H)5.12-5.24(m,1H)3.99(dd,^11，5,4.2Hz，2H)3.20(t,/=11.2Hz,2H)3.03(s,4H)2.59(s,3H)2.30-2.48(m,6H)2.22(s，3H)1.84(dd,J=12.1,2.5Hz，2H);MS卿)m/z498(M+l)。0\\,nO实施例S1118实施例51(a)1-[(3-溴苯基)磺酰基]'4-曱基哌。秦标题化合物按照一般方法F使用3-溴苯磺酰氯(357.1mg，1.398mmol)和l-甲基哌嗪(153.9mg，1.537mmol)来制备，得到了标题化合物(393mg,100%)。!HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7,90(t,凡8Hz，1H)7.71-7.75(m,1H)7.66-7.70(m，1H)7.41(t,声8.0Hz,1H)3.06(s，4H)2.45-2.53(m,4H)2.28(s,3H);MS卿)附/z320(M+1)。A43-氯-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基I苯基卜4-[2-甲基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)-H-咪唑-5-基嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-曱基-H四氢-2/Z-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(59.0mg,0.228mmol,得自实施例39(a))、1-[(4-溴-2-氯笨基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(得自实施例52(a))(80.5mg，0.228mmol)、Cs2C03(148.3mg,0.455mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.006mmo:)和X-Phos(7mg,0.011mmol)来制备，得到了标题化合物(59nig,49%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.43(d,戶5,3Hz,1H)8.05(s，iH)8.00(d，尸2.3Hz,1H)7.90(d,风8Hz,1H)7.50(dd,/=8.7，2.1Hz,1H)7.42(s，1H)7.03(d,/=5,3Hz,1H)5.12-5.24(m，1H)4.05(dd,/=U.5,4.4Hz,2H)3.22-3.35(m,6H)2.61(s,3H)2.37-2.52(m,6H)2.26(s,3H)1.87(dd,J=12.4,2.8Hz,2H);MS(ESI)附A533(M+1)。实施例52(a)1-[(4-溴-2-氯苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪实施例S2标题化合物按照一般方法F使用4-溴-2-氯苯磺酰氯(326.0mg,U24mmol)和l-甲基哌溱(123.9mg,1.234mmol)来制备，得到了标题化合物(406mg，100%)。jHNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.86(d,J=8.6Hz，1H)7.67(d,.8Hz,1H)7.51(dd,J=8.6,2.0Hz，1H)3.26-3.34(m,4H)2.42-2.49(m,4H)2.29(s，3H);MS(ESI)附々354(M+1)。AH3-曱基-4-[(4-甲基哌嗪小基)磺酰基苯基)-4-2-甲基-l-(四氢-2仏吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-[2-甲基-1-(四氢-2/7-吡喃-4-基)-]//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(60.1mg,0.232mmol，得自实施例39(a))、1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-曱基哌嗪(得自实施例53(a))(77.2mg,0.232mmol)、Cs2C03(151.0nig,0.463mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.006mmol)和X-Phos(7mg，0.012mmol)来制备，得到了标题化合物(49mg，41%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.42(d,/=5.3Hz，IH)7.81(d,J=8.6Hz，1H)7.63-7.70(m,2H)7,46(d,J=2.0Hz,1H)7.42(s，1H)6.99(d,>5.3他,1H)5.13-5.25(m,1H)4.05(dd，J=11.6,4.3Hz,2H)3.24-3.35(m，2H)3.11-3.22(m，4H)2.60(d,J=7,6Hz,6H)2.38-2.53(m，6H)2.27(s,3H)1.84(dd，J-12.3，2.7Hz,2H);MS(ESI)m/z512(M+1)。实施例53(a)1_[(4-溴-2-曱基苯基)磺酰基]-4-曱基哌嗪实施例53标题化合物按照一般方法F使用4-溴-2-甲基苯磺酰氯(332.6mg,1.234mmol)和l-曱基哌嗪(135.9mg，1.357mmol)来制备，得到了标题化合物(411mg，100%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.75(d,/=8.3Hz，1H)7.44-7.52(m,2H)3.23(s,4H)2.61(s，3H)2.49(s,4H)2.32(s,3H);MS(ESI)"仏334(M+I)。5-氟-^-(4-{[(3/)-3-甲基吗啉-4-基磺酰基}苯基)-4-[2-甲基-1-(四氢-1//-吡喃-4-基)-1#-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(52.0mg，0,188讓ol,得自实施例7(e))、(3^_4-[(4-溴苯基)磺酰基]-3-曱基吗啉(得自实施例54(a))(60.0mg,0.188n誦l)、Cs2C03(122.2mg，0.375mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.005mmol)和X-Phos(7mg，0.009mmol)来制备，得到了标题化合物(24mg，25%)。''HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.36(d,月.OHz,1H)7.70-7.77(m,5H)7.68(d,J=3.8Hz,1H)4.99-5.12(m，1H)4.10(dd,声11.7,4.7Hz，2H)3.92(q，J=6.7Hz,1H)3.78-3.85(m,1H)3.54-3,63(m,2H)3.40-3.52(m,2H)3.34(t,〗.6Hz,2H)3.21-3.30(m，1H)2.65(s，3H)2,48-2,62(m，2H)1.87(dd,./=12.8,3.7Hz,2H)1.17(d，《/=6.8Hz，3H);MS(ESI)m/z517(M+I)。实施例54(a)(3R)-4-[(4-溴苯基)磺酰基]-3-曱基吗啉实施例54标题化合物按照一般方法F使用4-溴笨磺酰氯(294.9mg,1.154mmol)和(3"-3-曱基吗啉(128.4mg,1.269mmol)来制备，得到了标题化合物(368mg,99%)。'H醒R(400MHz,CDC13)Sppm7.67(d，/=2.3Hz，4H)3.80-3.86(m,1H)3.58(d，/=2.3Hz,2H)3.42-3,50(m,2H)3.21-3.30(m,1H)1.45(d,>6.6Hz,1H)U5(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z321(M+1)。实施例555-氟-7V-{3-甲基-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基苯基}-4-[2-甲基-l-(四氢-2〃-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氳-2^吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(54.6mg，0.202mmol，得自实施例7(e))、l-[(4'溴-2-曱基苯基)磺酰基]-4-曱基哌嗪(得自实施例53(a》(67.3mg，0.202mmol)、Cs2C03(131.6mg,0.404mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmoi)和X-Phos(6mg,0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(46mg,43%)。'H雨R(400MHz,CDC13)5ppm8.34(d,/=2.8Hz,1H)7.81(d,风6Hz,1H)7.65(d,月.8Hz，1H)7.57-7.63(m,2H)7.42(d,太2.0Hz,1H)5.03-5.14(m,1H)4.07(dd，7=11.6,4.5Hz,2H)3,26-3.37(m，2H)3.11-3.23(m,4H)2.63(s,3H)2.59(s,3H)2.39-2.57(m,6H)2.27(s,3H)1.85(dd,J=12.1,3.0Hz,2H);MS(ESI)m/z530(M+1)。实施例565-氟-7V-(4-([(l&4S)-5-曱基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基}苯基)-4-[2-甲基-i-(四氢-2/r-吡喃4-基)-i/r-咪唑-s-基j嘧嚏-:2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氲-2//-p比喃-4-基)-l//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(53,3mg,0.197mmol,得自实施例7(e))、(l&4S)-2-[(4-溴苯基)磺酰基]-5-曱基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(得自实施例56(a))(65,3mg,0,197mmol)、Cs2C03(128.5mg，0.394mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)和X-Phos(6mg，0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(60mg,57%)。'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm8.34(d,>2.8Hz，1H)7.88(s,1H)7.73(s，4H)7.64(d,月.8Hz,1H)5.00-5.12(m，1H)4.22(s,IH)4.06(dd，月L6，4.5Hz,2H)3.53(d,/=9.9Hz，1H)3,27-3.37(m，3H)3.00(dd，声9.6，2.3Hz,1H)2.83(dd,片9，2.5Hz,1H)2.65(s，1H)2.62(s,3H)2.43-2,57(m,2H)2.33(s，3H)1.85(dd，J-12.5,3.4Hz，2H)1.67(d，J=9.9Hz,1H)1.12(d,J=10.1他，1H);MS卿)m/z528(M+1)。实施例56(a)(lS，4S)-2-[(4-溴苯基)磺酰基]-5-曱基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷标题化合物按照一般方法F使用4-溴苯磺酰氯(309.0mg,1.209mmo))、(l&4S)-2-曱基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐(364.5mg,1.330mmol)及另外添加E^N(367.1mg，3.628mmol)来制备，得到了标题化合物(邻Omg,100%)。!HNMR(400MHz,CDCl3)5卯m7.65-7.73(m,4H)4.27(s,1H)3.56(dd，J=9.6,1.3Hz，1H)3.36(s,1H)3.02(dd,J=9.6,2.3Hz,1H)2.86(dd,,/=9.9,2.5Hz,1H)2.65(dd，月O.O,i.lHz,1H)2.36(s，3H)1.74(d，《/=9.9Hz，1H)1.17(d，J=9.9Hz,1H);MS(ESI)m/z332(M+1)。实施例S74-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2^-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基〗嘧啶-2-基}氨基)-7V，AL二甲基笨碌酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>标题化合物按照一般方法￡使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1界咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(54,1mg,0.200mmol,得自实施例7(e))、4-溴一iV,iV扁二甲基苯石黄酰胺(52.9mg，0.200mmol)、Cs2C03(130.4mg，0.400mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)和X-Phos(6mg,0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(44mg,47%)。NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.35(d,>2.8Hz,iH)7.82(s,1H)7.73-7.78(m，2H)7.67-7.71(m,2H)7.65(d,J=3.8Hz，1H)5.03-5.13(m，1H)4.07(dd,>11.6,4.5Hz,2H)3.28-3.38(m,2H)2.69(s，6H)2.64(s,3H)2.44-2.58(m，2H)1.86(dd,J=12.i，3.0Hz,2H);MS(ESI)m/z461(M+1)。实施例S8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>7V-[4-(氮杂环丁烷-l-基磺酰基)苯基]-5-氟-4-P-甲基-H四氢-2H-吡喃-4-基)4//-咪唑-5-基j嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1/"/-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(54.3mg,0.201mmol,得自实施例7(e))、溴苯基)磺酰基]氮杂环丁烷(55.5mg，0.201mmol，得自实施例50(a))、Cs2C03(130.9mg,0.402mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)和X-Phos(6mg,0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(38mg,40%)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.36(d，J=3.0Hz,1H)7.85(s,1H)7.73—7.83(m，4H)7.66(d,月.8Hz,1H)5.00—5.17(m,1H)4.08(dd,7=11.6,4.8Hz,2H)3.76(t，".7Hz，4H)3.28-3.40(m，2H)2.64(s,3H)2.44-2.59(m,2H)2.01-2.13(m,2H)1.87(dd,</=12,3,3.2Hz,2H);MS(ESI)切々473实施例593-([l(l，2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-基1狄}苯甲酸甲酯将2-氯-4-(1，2-二甲基-1/-/-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶(49mg，0.22mmoi,l.O当量得自实施例l(b))、3-氨基苯甲酸曱酯(38mg,0.25mmol,U5当量)和Cs2CCb(0.11g，0.33mmol，1.5当量)在l,4-二噁烷(2mL)中混合，混合物用氩气吹洗IO分钟。添加Pd2(dba)3(llmg，0.012.mmol,054当量)和X-Phos(llmg，0.022ramol,0.0当量)，反应混合物用氩气再吹洗10分钟，之后将反应混合物在氩气下在+90。C搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，然后蒸发。将残余物吸收在CH2Cl2中，然后有机相用1120洗涤。残余的水通过添加无水EtOH之后进行蒸发而从有机相除去。粗产物经快速色谱(梯度为100%CH2C12至5。/。MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到了固体(4Smg,60°/。)。'HNMR(400MHz，DMS0-4)5ppm9,81(s,1H)8.54(d,1H)8.34(t，1H)7.92(dd，1H)7,59-7.52(m,2H)7.43(t,1H)3,93(s，3H)3.85(s,3H)2.41(s，3H);MS(ESI)m/z340(M-l)。3_[4-(2，3-二曱基咪峻-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-甲氧基丙基)苯曱酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法G使用快速色谱(梯度为100"/oEtOAc至5y。MeOH的EtOAc溶液)进行纯化来制备。使用3-{[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-实施例60基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯曱酸曱酯(44.5mg,0.13mmo，得自实施例59)、A1(CH3)3(94mg,1.3mmol,2.0M的曱苯溶液)和3-曱氧基丙-1-胺(68.9mg,0.78mmo1)，得到了碱形式的标题化合物(26mg，46%),为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。)HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm9.97(s，1H)8.76(d，1H)8.45-8.38(m,1H)8.19(d，1H)8.13(t,1H)7.83-7.76(m,1H)7.47(d,1H)7.39(t，1H)4.02(s,3H)3.39-3.29(m,4H)3.24(s,3H)2.67(s,3H)1.80-1.71(m，2H);MS(ESI)m/z399(M+l)。[4-[4-(2，3-二甲基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基!氨基-2-(三氟曱氧基)苯基j_(4-曱基哌。秦-1-基)甲酮盐酸盐标题化合物按照一般方法G使用快速色谱(梯度为100%二氯甲烷至10。/。MeOH的二氯甲烷溶液)进行纯化来制备。使用4-{[4-(1，2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(得自实施例61(b》(33mg,0.078mmol)、A1(CH3)3(56mg，0.78mmol,2.0M的甲苯溶液)和l-甲基哌嗪(47mg，0.47mmo1)，得到了碱形式的标题化合物(18mg,40%),为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm10.34(s,1H)8.82(d，1H)S.16(d,1H)7.91(s，1H)7.83(dd,1H)7.49(d，1H)4.03(s,3H)3.09-2.87(m，4H)2.80(s,3H)2.66(s,3H);MS(ESI)m/z493(M+l)。实施例61(a)4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸曱酯在300mL玻璃容器中，将4-溴-l-碘-2-(三氟曱氧基)苯(0.340g，0.93mmol)、Pd(OAc)2(0.011g,0.049mmol)、dppp(0.020g,0.048mmol)和三乙胺(0.218g，2.15mmol)混悬在MeOH(10mL)中。对容器进行抽空，然后填充氮气(重复3次)，接下来抽空，然后填充CO气体(重复2次)，从而建立约3.5巴压力的均质CO气氛。在油浴中在+65。C加热卯分钟，使得起始原料发生了约50。/o的转化(通过GCMS来判断)。添加更多的Pd(OAc)2(0.009g，0.040mmol)、dppp(0.018g,0.044mmol)和三乙胺(0.5Sg,0.57mmol)，之后如上所述建立CO气氛，然后使反应在+65。C再继续130分钟。混合物冷却(室温)后，将其过滤经过硅藻土，然后蒸发溶剂。粗产物经快速色谱(梯度为100%庚烷至20。/。EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到了标题化合物(0.068g，24.5%)，为澄清液体。'H丽R(400MHz,DMSO-A)5ppm7,92-7,85(m,1H)7.84-7.76(m,2H)3.85(s,3H);MS(CI)m々299(79Br)(M+l)。实施例61(b)4-{[4-(1,2，二甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯标题化合物按照一般方法E(操作流程A)来制备，不同的是，粗产物经快速色语(梯度为100。/o庚烷至100o/。EtOAc)纯化。使用4-(l,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶_2-胺(得自实施例25(a》(38mg,0.18imnol)、4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酸甲酯(得自实施例61(a))(64mg,0,21mmol)、Cs2C03(90mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)和X-Phos(8mg,0.017mmol),得到了标题化合物(33mg，420/。)，为固体。'H雨R(400MHz，DMSO-4)Sppm10.25(s,1H)8.63(d,iH)7.98-7.82(m,31-1)7.58(d，1I-I)3.95(s，3H)3.81(s，3H)2.42(s,3H);MS(ESI)m/z426(M+l)。N-4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基-5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2!1-吡喃-4-实施例62127基HH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，^^形式的产物经快速色谱(梯度为100。/。DCM至5。/。MeOH的DCM溶液)纯化。使用5-氟-4-[2-甲基-，(四氢-2H-吡喃-4-基HH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(53mg,0.19mmol)、l-(4-氯苯甲酰基)氮杂环丁烷(JCtew,'1974,39(13),1973)(39nig,0.20mmol)、Cs2C03(95mg,0.29讓ol)、Pcl2(dba)3(8mg,0層mmol)和X-Phos(10mg，0.02mmol),得到了碱形式的标题化合物(52mg,62%)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'H雇R(400MHz，DMSO-^)5ppm10.09(s,1H)8.81(d,H)8.02(s，1H)7.69(d,2H)7.56(d,2H)5.05-4.90(m,1H)4.40-4.18(m,2H)4.12-3.91(m,2H)3.81(dd,2H)3.16(t,2H)2.78(s,3H)2.30-2.07(m，4H)1.92(dd,2H);MS(ESI)附/z437(M+l)。^{4-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基1苯基}-5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-213-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色语(梯度为100。/oCH2Cl2至5o/。MeOH的CH2Cl2溶液)纯化。使用5-氟_4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1仏咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(49mg，0.18mmol)、l-(4-氯苯曱酰基)-3，3-二氟氮杂环丁烷(44mg,0.19mmol)、Cs2C03(04mg，0,32mmol)、Pd2(dba)3(9mg,0.010mmol)牙口X-Phos(10mg，0.02mmo1),得到了碱形式的标题化合物(68mg,64%),为固体。所述盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm10.15(s，1H)8.83(d,1H)8.02(s，1实施例63128H)7.74(d，2H)7.63(d,2H)5.03-4.91(m，1H)5.0-4.2(m,4H)3.82(dd，2H)3.18(t,2H)2.78(s，3H)2.24-2.08(m,2H)1.99-1.85(m,2H);MS(ESI)w./z473(M+l)。实施例63(a)l-(4-氯-苯甲酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷将亚石克酰氯(5mL)加至4-氯-苯曱酸(0.49g,3.1mmol)。添加2滴无水DMF后，将反应混合物在氮气下回流约15分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶解在CH2C!2(5mL)中。添加3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.42g,3.3mmoi))，接下来添加三乙胺(0.91mL，6.6mmoi)。将反应混合物在室温搅^泮约15分钟，之后用CH2Cl2稀释，用i)饱和NaHC03(aq.)和ii)水洗涤。向有才几相添加无水EtOH(直至得到澄清溶液)，然后真空蒸发溶剂，得到了标题化合物(产率为94%),为固体。分离到的物质不进一步纯化即用于下一步骤。'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm7.75-7.66(m,2H)7.58-7,48(m,2H)5.06-4.15(m,4H);MS(ESI)w々232(M+l)。5-氟-]\-[3-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基-4-[2-甲基-1-(四氢-211-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基I嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(梯度为100。/oCH2Cl2至6。/c)MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，之后通过制备性HPLC进行最后的纯化。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2/-/-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(70mg，0.25mmol)、4-(4-氯-2-甲基苄基)吗啉(得自实施例64(a))(60mg,0.27mmol)、Cs2C03(136mg，0.42mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)和X-Phos(15mg,0.031mmol)来制备碱形式的标题化合物，然后按照在一般方法D中所描述的方法转化成所述盐酸实施例64盐(67mg，53%)。*HNMR(400MHz，DMSO-^)3ppm10.54(brs,1H)9.90(s,1H)S.79(d1H)8.00(s，1H)7.63-7.50(m,2H)7.48(d,1H)5.05-4.90(m,1H)4.27(br.s"2H)3.98-3.75(m,6H)3.11-3.24(m,6H(由于HDO信号而部分变得模糊》2.78(s，3H)2.38(s,3H)2.24-2.07(m,2H)1.92(dd，2H);MS(ESI)附/z465(M-1)。实施例64(a)4-(4-氯-2-曱基爷基)吗啉向搅拌的冷却(O。C)的4-氯-2-曱基苯曱醛(0.23g,1.5mmoi)的MeOH(5mL)溶液添加吗啉(0.15g，1.7mmol)、NaCNBH3(0.49g，7.8mmo)和HOAc(0.063g，1.0mmol),将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，然后将粗产物在EtOAc/lMNaHC03(aq,)之间分配。对有机相进行干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，然后经快速色谱(梯度为100。/。戊烷至10。/。EtOAc的戊烷溶液)纯化两次，得到了标题化合物(0.120g，35。/。)，为澄清液体。'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm7.27-7,21(m,2H)7.20-7.14(m，1H)3.57-3.49(m,4H)3.38(s,2H)2.36-2.31(m,4H)2.31(s，3H);MS(ESI)/"A226(M+l)。5一氟-N—[4-(吗啉-4-基甲基)苯基1-4-[3-。恶烷-4-基-2-(三氟甲基)咪唑-4-基嘧咬-2-胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>标题化合物按照一般方法E和操作流程B来制备。产物经快速色谱(CH2CVMeOH20:l)纯化。使用5-氟-4-[l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例34(d》(38mg,0.115mmol)、4-(4-溴节基)—吗啉(0.028g,0.11mmol)、Cs2C03(75mg，0.23画ol)、Pd2(dba)3(8mg,实施例650.0086mmol)和X-Phos(8.2mg，0.017mmol)，得到了碱形式的标题化合物(42mg,76%)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)59.74(s，1H),8.73(d,1H),7.55-7.53(m，3II),7.21(d,2H),4.81(m,1H),3.78(m，2H)，3.55(t，4H),3.39(s,2H)，3,18(t,2H),2.32(m,4H),2.13(m,2H),1.86(m，2H);MS(ES)m/z505(M-l)。5-氟-N-{4-[(4-氟哌啶-l-基)羰基苯基}-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基嘧啖-2-胺盐酸盐向4—((5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基》氨基)苯曱酸锂(得自实施例66(a))(50mg，0.12mmol)的无水DMF(0.5mL)i容液添加HBTU(56mg,0.15mmol)的DMF(0.5mL)溶液，将混合物在室温振.摇l小时。然后添加4-氟哌啶盐酸盐(22mg，0.16mmol),接下来添加DIPEA(65mg,0.50mmo1)，将反应混合物在室温振摇过夜。粗制的碱产物利用制备性HPLC来纯化，然后按照在一^:方法D中所描述的方法转化成所述盐酸盐'得到了标题化合物(37mg，54%)，为固体。'HNMR(400MHz,DMSO-5ppm10,02(s，1H)8.80(d，1H)8,02(s，1H)7.66(d,2H)7.35(d，2H)4.79-5.04(m,2H)3.81(dd,2H)3.57(br.s.,2H)3.14(t,2H)2.78(s,3H)2.23-2.07(m,2H)1.99-1.79(m,4H)1.71(br.s"2H);MS(ESI)w/2483(M+l)。实施例66(a)4-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸锂实施例66将4-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸乙酯(得自实施例67)(1.16g,2.73mmol)和LiOHxH20(115mg,2.74mmol)在EtOH(15mL)和H20(4.4mL)中浆化。将浆液在氩气下在十50-60。C加热20小时，然后使反应混合物在室温静置6天。然后蒸发溶剂，将残余物在THF/H209:1中浆化，然后在+60。C加热24小时。没有观察到更多的酯转化(IXMS)。分两份添加LiOHxH20(59mg,U6mmol),然后将浆液在+60。C加热约20小时。真空除去溶剂，得到了标题化合物(1.17g)，为固体。分离到的物质不进一步纯化即用于酰胺化反应。'HNMR(400固z，DMSO-c4)Sppm9.49(s，1H)8,54(d,1H)7.75(d，2H)7.45(d，2H)7.32(d,1H)5.11-4.98(m，1H)3.78(dd，2H)3.05(t，2H)2.53(s，3H)2.24-2.08(m,2H)1.78(dd,2H);MS(ESI)398(M+l)。4-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基1嘧咬-2-基}#^)苯曱酸乙酯标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色语(梯度为100。/。CH2Cl2至5。/。MeOH的CH2Cl2溶液)纯化。使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例"7(e))(794mg，2,86i画ol)、4-碘苯甲酸乙酯(820mg，2.97mmol)、Cs2C03(1,48g,4.54mmol)、Pd2(dba)3(59mg,0.064mmol)和X-Phos(63mg，0.13mmol)，得到了标题化合物(1.16g,950/0)，为固体。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm9.97(s,1H)8.64(d,1H)7.86(d，2H)7.76(d，2H)7.35(d，1H)5.08-4.96(m，1H)4.27(q，2H)3.81(dd,2H)3.12(t,2H)2.54(s，3H)2.27-2.11(m,2H)1.82(dd,2H)1.30(t,3H);MS(ESI)m/z426(M+l)。AyV-二乙基-4-((5-氟-4-12-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-:1//-咪唑-5-基！嘧啶-2-基}氨基)苯曱酰胺盐酸盐实施例67实施例68Q向4-({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑'5-基]嘧啶-2-基〉氨基)苯曱酸锂(得自实施例66(a))(50mg，0.12mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液添加HBTU(56mg,0.15mmol)的DMF(0.5mL)溶液，将混合物在室温振摇l小时。然后添加二乙基胺(13mg,0.18mmo1)，接下来添加DIPEA(48mg,0.37mmol),将反应混合物在室温振摇过夜。粗制的碱产物利用制备性HPLC来純化，然后按照在一般方法D中所描述的方法转化成所述盐酸盐，得到了标题化合物(34mg,56%)，为固体。)HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm9.99(s,1H)8.81(d，1H)8.03(s，1H)7.66(d,2H)7.29(d,2H)5.05-4.92(m，1H)3.82(dd，2H)3.6(t，3H)2.78(s,3H)2.24-2.08(m,2H)1.97-1.86(m，2H)1.10(t,6H);MS(ESI)w/z453(M+l)。实施例69-91以下实施例按照在实施例66和68中所描述的流程来制备，不同的是，每个实施例中DIPEA的用量根据起始胺是游离碱、单盐还是高级盐(highersalt)而进行调整。对于游离碱形式的胺，使用3当量的DIPEA,而对于每增加一个盐，则再增加1当量的DIPEA。錄团为通过氮来连接的胺，从而形成酰胺。实施例R匪R产率M/z实施例R薩R产率M/z69、NH2'H應R(400MHz，DMSO-4)Sppm9.78(s，1H)8.61(d，1H)8.26(t，1H)7.80-7.72(m，2H)7.70-7,63(m,2H)7.34(d，1H)5.08-4.97(m,1H)3.81(dd，2H)3.23(s，3H)3.08(t，2H)2.54(s,3H)2.25-2.11(m，2H)1.80(dd，2H)1.78-1.69(m,2H)67%469709.80(s,1H)8.61(d，1H)7.68(d,2H)7.55-7.43(m,2H)7.34(d,1H)5,33(dd,1H)5.08-4.94(m，1H)3.90-3.50(m,6-7H(不确定的积分值))3.17-3.04(m，2H)2.54(s,3H)2.25-1.95(m，4H)1.86-1.75(m,2H)67%46971^~/卜'9.82(s，1H)8.61(d，1H)7.70(d,2H)7.50(d，2H)7.34(d，1H)5.07-4.94(m,1H)3.89(t,2H)3.82(dd,2H)3.71(t，2H)3.11(t，2H)2.54(s,3H)2.5-2,37(m,2H)2.24-2.11(m，2H)1.81(dd，2H)73%487<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>实施例R画R产率M/z78fN9.80(s,1H)8.61(d,1H)8.24-8.14(m,1H)7.79_56%510oJ7.71(m,2H)7.70-7.63(m,2H)7,34(d,1H)5.08-4.97(m,lH)3.81(dd,2H)3.62-3.51(m,4H)3.07(t，2H)2.54(s，3H)2.5-2.34(m,6H(不确定的积分值))2.24-2.11(m,2H)1.80(dd,2H)79，人9.76(s,1H)8.61(d,1H)7.99(d,1H)7.77(d,2H)7.66(d，2H)7.35(d,1H)5.07-4.95(m,1H)4.14-4.01(m,1H)3.81(dd，2H)3.10(t，2H)2.54(s，3H)2.25-2.10(m，2H)1.80(dd，2H)1.15(d,6H)51%439-■-■—800\，..、掘29.79(s,1H)8.6I(d,1H)8.30(d,1H)7,79(d,2H)7.68(d,2H)7.34(d,1H)5.07-4.95(m,1H)4.48-4.39(m,1H)3.89-3.76(m，4H)3,74-3.66(m,1H)3.56(dd，1H)3.10(t,2H)2.540，3H)2.25-2.08(m,3H)1,95-U5(m,1H)1.80(dd,2H)51%467137<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>曱基)-1乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(66mg,0.2mmol,得自实施例34(d))和4-溴苯基曱基砜(47mg,0.2mmol)来制备，得到了标题化合物(43mg,44%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8,46(d,/=2.27Hz,1H)7.76-7.87(m,4H)7.63(d,J=3.03Hz，1H)4.72-4.85(m,1H)4.04(dd，7=11.87,4,80Hz，2H)3.37-3.49(m,2H)3.02(s，3H)2.56-2.73(m，2H);MS(ESI)m/z486(M+1)。A44-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基-5-氟-4-[l-(四氢-2W-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-1//-咪唑-5-基1嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-[l,(四氢-2仏吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(66tng,0.2mmol，得自实施例34(d))和l-(4-溴笨曱酰基)氮杂环丁烷(得自93(a))(48mg,0.2mmol)来制备，得到了标题化合物(48mg,49%)。!HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.46(d，Hz,1H)7.71(d，Hz，1H)7.57—7.69(m,4H)4.80-4.92(m,1H)4.30(d,^44.21Hz,4H)4.08(dd，月1,62，4.80他，2H)2.64-2.79(m,2H)2.30-2.44(m，2H)1.86(d,■7=8.84Hz,2H);MS(ESI)附/z491(M+1)。实施例93(a)1-(4-溴苯曱酰基)氮杂环丁烷先将氮杂环丁烷(275mg,4.82mmol)后将Et3N(0.66mL,4.8mmol)逐滴加至4-溴苯甲酰氯(1.0g,4.56mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，之后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHC03(aq.)、水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后进行真空浓缩。粗产物经快速色谱(庚烷至庚烷:EtOAc1:4)纯化，得到了实施例93标题化合物(765mg,70%)，为固体。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.47-7.58(m,4H)4.26(t，/=7.83Hz,4H)2.29-2.43(m,2H);MS(ESI)240(M+1)。iV,-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-3-氯苯基M-(l，2-二甲基-liy-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-(1，2-二曱基-l乐咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺(26mg,0.125mmol,得自实施例25(a))和l-(4-溴-2-氯笨曱酰基)氮杂环丁烷(得自实施例94(a))(35mg,0.127mmol)来制备，得到了标题化合物(口mg,34%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.46(d,/=2,53Hz，1H)7.'H(d，J=3.(BHz,1H)7.57-7.69(m,4H)4.80-4.92(m，1H)4.30(d，./=44.21Hz,4H)4.08(dd，J=11.62,4.80Hz,2H)3,42(t，月2.00Hz,2H)2.64-2.79(m，2H)2.30-2.44(m，2H)1.86(d，Hz，2H);MS(ESI)附/z491(M+1)。实施例94(a)l-(4-溴-2-氯笨曱酰基)氮杂环丁烷标题化合物按照一般方法H使用4-溴-2-氯苯曱酸(0.75g,3.19mmol)和氮杂环丁烷(192mg，3.36mmol)来制备，得到了标题化合物(800mg，91%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.58(d,J=2.02Hz，1H)7.45(dd,1.77Hz,1H)7.22(d,J=8.08Hz,1H)4.22(t,J-7.83Hz,2H)3.97(t，2Ii)2.28-2.41(m,2H);MS(ESI)m/z274(M+1)。实施例94实施例957V-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-曱基苯基-4-(l，2-二甲基-l好-咪唑^-基)-5-氟嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-(l，2-二曱基-l/Z-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-胺(30mg,0.145mmo，得自实施例25(a))和l-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷(得自实施例9S(a))(37mg，0.145mmol)来制备，得到了标题化合物(32nig,58%)。*HNMR(400MHz，CDC13)5ppm8.27(d，/=3.03Hz,1H)7.75(d，Hz,1H)7.36-7.45(m,2H)7.18-7.26(m，2H)4.21(t,7=7.58Hz,2H)3.98(t,/二7.58Hz,2H)3.93(s,3H)2.48(s，3H)2.25-2,36(m，2H);MS(ESI)m/z381(M+1)。实施例95(a)1-(4-溴-2-甲基苯曱酰基)氮杂环丁烷标题化合物按照一般方法H使用4-溴-2-曱基苯曱酸(1.0g,3,93mmol)和氮杂环丁烷(225mg,3.94mmol)来制备，得到了标题化合物(670mg，67%)。'H雨R(400MHz,CDC13)Sppm7.38-7.41(m,1H)7.33(dd，风08，1.52Hz,1H)7.11(d,/=8.08Hz,1H)4.06(d,J-97.01Hz,4H)2.38(s,3H)2.27-2.36(m,2H);MS(ESI)m/z254(M+1)。实施例964-(i，2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-S-氟-7V-[4-(甲基磺酰基)苯基j嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-(l，2-二曱基-l//-咪唑-5-基)-5-氟嘧。定-2-胺(40mg,0.193mmol,得自实施例25(a》和4-溴苯基曱基砜(47mg，0.20l)来制备，得到了标题化合物(21mg,30%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.32(d,声3.03Hz，1H)7.84-7.91(ni,2H)7.75-7.82(m，3H)7.70(s,1H)3.95(s，3H)3.06(s，3H)2.50(s，3H);MS(ESI)m/z362(M+1)。实施例97,[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基-4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺标題化合物按照一般方法E使用4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5，基)-5-氟嘧啶-2-胺(40mg,0.193nimol,得自实施例25(a))和4-溴-2-氯苯基曱基砜(得自97(a))(54mg,0.20mmol)来制备，得到了标题化合物(21mg，27%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.34(d，J=3.03Hz,1H)8.10(d,/=2.02Hz,1H)8.03(d,'卢8.84Hz，1H)7.85(s，1H)7.79(d，J=4.55Hz,1H)7.49(dd,>8.72,2.15Hz,1H)3.98(s,3H)3.27(s,3H)2.51(s，3H);MS(ESI)w/z396(M+l)。实施例97(a)4-溴-2-氯苯基甲基砜将4_溴—2-氯苯磺酰氯(960mg，3.3mmol)在+75。C逐份加至Na2S03(460mg，3.6mmol)和NaHC03(555mg,6.6mmol)的H20(5mL)溶液。在+75。C保持2小时后，使反应混合物达到室温，然后添加MeI(1mL,16nmiol)。将混合物在微波炉中加热(+00。C,2分钟)。将反应混合物冷却至室温，然后用CH2CJ2稀释。有机相用H20洗涤，干燥(Na2S04),过滤，然后进行真空浓縮，得到了标题化合物(450mg，50%)。'H腹R(400MHz,CDC13)3ppin8.02(d，J=8.59Hz,1H)7.75(d,J-1.77Hz,1H)7.64(dd,声8.59，1.77Hz，1H)3.27(s，3H);MS(ESI)附々268(M+)。实施例98^-{3-氯-4-(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基}-4-(1，2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧P定-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-(l，2-二曱基-177-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺(40mg,0.193mmol,得自实施例25(a))和l-[(4-溴-2-氯苯基)磺酰基]-4-甲基哌。秦(得自实施例52(a))(70mg，0.198mmol)来制备，得到了标题化合物(29mg，31%)。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm8.34(d，J=3.03Hz，1H)8.05(d，J=2.02Hz，1H)7.95(d，风84Hz,1H)7.80(d,J=4.55Hz,1H)7.49(s,1H)7.43(dd,，2.27Hz,1H)3.99(s,3H)3.26-3.35(m,4H)2.52(s,3H)2.44-2.49(m,4H)2.30(s，3H);MS(ESI)w/z480(M+1)。实施例994-(l，2-二甲基-17-咪唑'5-基)-5-氟-iV-{3-曱基-4-[(4-甲基哌"秦-i-基)磺酰基苯基}嘧啶-2-胺1N标题化合物按照一般方法E使用4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-胺(40mg,0.193mmol,得自实施例25(a))和1-[(4-溴-2-甲基笨基)磺酰基:卜4—曱基哌。秦(得自实施例53(a))(66mg,0.198mmol)来制备，得到了标题化合物(32mg，36%)。146'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm8'34(d，Hz，1H)8.05(d,/=2.02Hz,1H)7.95(d,J-8.84Hz，1H)7,80(d,声4.55Hz,1H)7.49(s,1H)7,43(dd，J=04,2.27Hz，1H)3.99(s,3H)3.26-3.37(m,4H)2,52(s,3H)2.44-2.50(m,4H)2.30(s,3H);MS(ESI)m/z460(M+1)。实施例IOOA44-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-3-(三氟曱氧基)苯基H-(l，2-二曱基-1//-咪喳-5-基)-5-氣嘧梵-2-胺标题化合物按照一般方法E使用4-(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺(40mg,0.193mmol,得自实施例25(a))和l-[4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷(得自实施例100(c))(64mg,0.197mmol)来制备，得到了标题化合物(29mg，34°/。)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.31(d,声3,03Hz,1H)7.72-7.79(m,2H)7.65(s，1H)7.45(d,J^l.OlHz，2H)4.21(t，《/=7.71Hz，2H)4.05(t，/=7.71Hz,2H)2.49(s，3H)2.27-2.37(m,2H);MS(ESI)Wz451(M+1)。实施例100(a)4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲酸曱酯向4—淡—1—碘_2-(三氟曱氧基)苯(2.0g,5.45mmoJ)、Pd(OAc)2(121mg,0.54mmol)、dppp(222mg，0.54mmol)和Et3N(2.3mL，16.3mmol)的MeOH(50mL)溶液通入CO气体至压力为2.5巴。将混合物在2.5巴的压力在+65。C搅拌4小时。将混合物过滤经过硅藻土，然后对残余物进行真空浓缩。粗产物经快速色谱(庚烷至庚烷:EtOAc4:l)纯化，得到了标题化合物(900mg，55%),为液体。'HNMR(400MHz，CDCi3)5ppm7.86(d，J=8.34Hz,1H)7.55(dd，.50-7.53(m,1H)3,94(s,3H);MS(ESI)w々298(M+)。实施例100(b)4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸将LiOH—水合物(75mg,1.79mmol)加至4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(400mg,1.34mmol,得自100(a))的THF:H20(9:1,5mL)溶液。将混合物在微波炉中加热(+120。C，10分钟)。将反应混合物冷却至室温，然后用CH2Ci2和1-120稀释。添加2MHC1，直至pH为l。对混合物进行萃取，然后水相再次用CH2Ci2萃取。将有机相合并，干燥(Na2S04),过滤，然后进行真空浓缩，得到了标题化合物(300mg，79。/c),为固体。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.99(d，J=8.34Hz,1H)7.59(dd,7=8.34，1.77Hz,IH)7.55-7.57(m,声1.26Hz，1H);MS(ESI)"仏283(M-1)。实施例100(c)1-[4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酰基]氮杂环丁烷标题化合物按照一般方法H使用4-淡-2-(三氟曱氧基)苯甲酸(300mg,1.05mmol，得自实施例100(b))和氮杂环丁烷(70mg,1,22mmol)来制备，得到了标题化合物(200mg，59%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.50(dd,/=8.21,1.64Hz,1H)7.45-7.48(m,1H)7.38(d,J=8.08Hz，H)4.21(t,7=7,71Hz,2H)4.00(t，J二7.58Hz，2H)2.34(dd,18H);MS(ESI)附々324(M+1)。实施例IOI5_氟-N-[4-(4_甲基派溱-1-基)磺酰基苯基1-4-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑-4_基j-嗜咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-O甲基-2-(三氟甲基)-l乐咪唑-5'基]嘧啶_2-胺(得自实施例101(e))(35mg,0.135mmol)和l-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(记载在WO2003004472中)(38mg,0.12mmol)来制备，得到了(47mg,78%)。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。鹿R(DMSO-4j,300MHz)S10.6-10.3(m,2H)，8.82(s，1H),7.99(s,/=8.4Hz,2H)，7.9-7.7(m，3H),4.13(s,3H),3.8-3.6(m,2H),3.5-3.3(m,2H),(m,2H),2,73(s，3H),2.7-2.5(m,2H);MS(ES)m/z500(M+l)。实施例101(a)2,2,2-三氟-N-甲基-N-(5-曱基异。恶唑-4-基)乙酰胺将三氟乙酸酐(IOmL,71mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液在0。C加至iV,5-二曱基异魂'唑-4-胺(Reiter,L,A.,/C72柳.1987,52,2714-2726)(6.68g，59.6mmol)的DCM(200mL)和吡啶(6mL，74mmol)溶液。将混合物在0。C搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，然后用H20和饱和NaHCCb(aq)洗涤。对有机层进行干燥(Na2S04),真空浓缩，得到了标题化合物(12.4g,100%),为固体。MS(ESI)m/z208(1Vf).实施例101(b)1-[1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]乙基酮2,2,2-三氟-,甲基-AH5-曱基异。恶唑'4-基)乙酰胺(12.4g,59.6mmol,得自实施例101(a))的EtOH(30mi)溶液用Pd/C(10W,1.0g)在50磅/平方英寸的压力进行氢化。将反应混合物在+50。C搅拌过夜。添加曱醇钠(5.0g,87.7mmol),然后将所得混合物加热回流过夜。将混合物过滤经过硅藻土，然后残余物用饱和NaHC03(aq.)稀释，用EtOAc萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2S04)，然后真空浓缩。粗产物经快速色谱(庚烷:EtOAc2:l)纯化，得到了标题化合物(6.1g，52%)，为油状物。'H丽R(400MHz,CDC13)5ppm7.77(s，1H)，4,07(s,3H)，2.54(s，3H);MS(ESI)m/z192(M+)。实施例101(c)(2E)-3-(二曱氨基H-[l-甲基J-(三氟甲基)-lH-咪唑-S-基〗丙-2-,希-l-酮将l-[l-曱基-2-(三氟曱基)-1界咪唑-5-基]乙基酮(6.0g，31mmol,得自实施例101(b))溶解在DMFDMA/DMF(1:1,46mL)中，将混合物在+100。C搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用H20稀释，然后用CH2Cl2萃取(三次)。将有机相合并，干燥(Na2S04)，过滤，然后进行真空浓縮，得到了标题化合物(7.1g,93%),为固体。MS(ESI)w/z247(M+);MS(ESI)7/z248(M+1)。实施例101(d)(2Z)-3-(二曱氨基)'2-氟-l-[l-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑—5—基]丙—2-烯-l-酉同将选择性氟化剂(10.9g，30.8mmol)在0。C逐份加至搅拌的(2^)-3-(二甲氨基)-l-[l-曱基-2-(三氟曱基)-li7-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮(7.0g，28.3mmol，得自实施例101(c))的CH3CN(250mL)溶液。在0。C搅拌1.5小时后，反应混合物150用H20稀释，然后用CH2C2萃取(三次)。将有机相合并，千燥(Na2SO》，过滤，然后进行真空浓缩，得到了粗制的标题化合物，其不进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)柳/2265(M+);MS(ESI)m/z266(M+1)。实施例101(e)5-氟-4-[1-曱基-2-(三氟甲基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺将(2Z)-L(二甲氨基)-2-氟-1-[1-甲基-2~(三氟甲基)-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮(28.3mmol,实施例101(d)的粗品)、碳酸胍(13.5g,75mmol)和NaOMe(6.5g,120mmol)在l-丁醇(250mL)中的反应混合物在氩气下加热回流2.5小时。混合物用1120稀释，然后用CH2Ch萃取。将有机相合并，干燥(Na2S04),过滤，然后进行真空浓缩。粗产物经快速色谱(庚烷:EtOAcl:l至庚烷:EtOAc1:2)纯化，得到了标题化合物(1.76g，21%)，为固体。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.27(d,J4.03Hz,H)7.74(d,^4.04Hz，1H)5.02(br.s.,2H)4.14(s,3H);MS(ESI)m/z261(MT")。实施例1025-氟—4-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑-4-基l-N-4-(吗啉-4-基曱基)苯基j-嘧啶-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用5-氟，4-[l-甲基-2-(三氟曱基)-l/f-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例101(e》(35mg,0.135mmol)和4-(4-溴苄基)-吗啉(34mg，0.134mmol)来制备，得到了标题化合物(48mg,83%)。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'H丽R(DMSO《300MHz)510.95(brs，1H)，10.00(s,1H)，8.73(s,1H)，7.9-7.7(m，3H),7.52(d，8.4Hz，2H),4.26(d，4他,2H),4,10(s，3H)，3.93(d,>12Hz,2H),3.77(d,J=12Hz,2H)，3.23(d,>12Hz,2H),3.1-3.0(m，2H);MS(ESI)附々437(M+l)实施例103〖4-[5_氟_4_13_甲基-2_(三氟甲基)咪唑_4_基-嘧咬_2_基_^笨基—(4一甲基哌溱-l-基)-甲酮盐酸盐标题化合物按照一般方法E使用5-氟-4-[1-甲基-2-(三氟曱基)-1//-咪唑；基]嘧啶-2-胺(得自实施例101(e》(35mg,0.13511111101)和1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌。秦(36mg,0.127mmol)来制备，得到了标题化合物(30mg,产率为51%)。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'H雨R(DMS0-4300MHz)510.84(brs，1H)，10.10(s,1H),8.76(s,1H),7.9-7.7(m,3H),7.45(d,J=8.4Hz,2H)，4.2-4,0(m,5H),3.6-3.2(m),3.2-3.0(m,2H)，2.77(s,3H)(3.6-3.2ppm区域中的氢由于与水峰重叠而没有进行积分)；MS(ESI)w/z464(M+l)。实施例104[4-[5-氟-4-[3-四氢吡喃-4-基-2-(三氟甲基)咪唑-4-基-嘧啶-2-基]氨基笨基-(4-曱基哌溱-l-基)-曱酮盐酸盐标题化合物按照一般方法E和操作流程B来制备。产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH30:1,20:1然后15:1)纯化。使用5-氟-4-[1-(四氬-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例34(d))(33mg,0.1mmol)、1-(4-溴苯甲酰基)-4-曱基哌嗪(0.027g,0.095mmol)、Cs2C03(65mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(6.8mg，0.0075mmol)和X-Phos(7mg，0.015mmol)，得到了碱形式的标题化合物(35mg,70%),为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D'HNMR(DMSO-4300MHz)510.60(brs,1H),10.11(s,1H),8.82(s，IH)，7.74(d，J=8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.42(d,/=8.4Hz,2H),4.80(t，1H)，3.80(d,/=8.4Hz,2H),3.22(W=11.5Hz，2H),3.2-3.0(m,2H),2.78(s,3H)，2.2-2.1(m,2H),2.0-1.8(m,2H)(3.6-2.2ppm区域中的6个氬由于水峰和DMSO峰存在于此区域中而未进行指定)；MS(ESI)附/z534,5(M+l);MS(ESI)w./z532.5CM-l)。实施例105氟-N-[3-(甲基磺酰基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯基〗-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基嘧咬-2-胺盐酸盐标題化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，碱形式的产制备性HPLC进行最后的纯化。使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2/-/-吡喃4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(35mg，0.13mmol)、4-[4-溴-2-(曱基磺酰基)苄基]吗啉(得自实施例105(a))(46mg,0.14mmol)、Cs2C03(66mg,0.20mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.006mmol)和X-Phos(8mg,0.017mmol),得到了碱形式的标题化合物(23mg,32%)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppmi0.47(br.s.,1H)10.40(s，1H)8.88(d,1H)8.33(s,IH)8.22(d,1H)8.07(s,1H)7.98(br.s.,1H)5.00-4.87(m，1H)4.62(br.s.，2H)4.03-3.72(m，6H)2.82(s，3H)2.24—2.09(m,2H)2.02-1,90(m,2H)(其它质子由于HDO信号而变得模糊)；MS(ESI)m/z531(M+l)。实施例105(a)4-[4-溴-2-(甲基磺酰基)苄基]吗啉物经快速色谱',之后通过1向搅拌的4-溴-2-(甲基磺酰基)笨甲^(0.20g,0.76mmol)的MeOH(1,5mL)溶液添加吗p林(0.073g,0.84mmol)、NaCNBH3(0,072g,1.1mmol)和HOAc(0.091g,1.5mmol),将反应混合物在室温搅拌过^复。真空除去溶剂，然后将粗产物在EtOAc/lMNaHC03(aq.)之间分配。对有机相进行千燥(Na2S04),过滤，浓缩，然后经快速色语(梯度为100。/。庚烷至40。/QEtOAc的庚烷溶液)纯化，得到了标题化合物(0.088g,35。/。)，为固体。'H薩R(400MHz,DMS0-4)5ppm8.03(d，1H)7"0(dd,1H)7.56(d，1H)3.82(s,2H)3.59-3.51(m,4H)3.48(s，3H)2.44-2.35(m，4H);MS(ESI)m/z336(M+l)。实施例1065_氟-N-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟曱基)苯基-4-[2_曱基-l-(四氢JH-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺盐酸盐标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，44形式的产物经快速色i普(梯度为100。/。EtOAc至10。/。MeOH的EtOAc溶液)纯化。使用5_氟4-[2-曱基-1-(四氬-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(40mg，0.14mmol)、4-溴-1-(曱基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(43mg,0.14mmol)、Cs2C03(85mg,0.26mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)和X-Phos(9mg,0.018mmol),得到了碱形式的标题化合物(64mg,83%),为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'HNMR(400MHz,DMSO-c4)Sppm10.64(s，1H)8.94(d,1H)S.30-8.21(m，2H)8.16-8.01(m,2H)4.99-4.87(m,1H)3.84(dd，2H)3.23(s，3H)3.28-3.20(m，2H(信号由于HDO信号而部分变得模糊))2.80(s，3H)2.24-2.09(m，2H)1.94(dd，2H);MS(ESI)w/z500(M+l)。实施例1076-((5'氟4-P-甲基-l-(四氢-:ZH-吡喃，^基)-lH-咪唑-5-基]嘧梵-2-基}氨基)-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮l，l-二氧化物盐酸盐,0、标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色i普[(i)梯度为100。/。EtOAc至10。/。MeOH的EtOAc溶液，(ii)梯度为庚烷/CH2Cl27:3至3。/。MeOH的庚烷/CH2Cl27:3溶液]纯化两次，接下来通过添加曱苯而从MeOH/CH2Cl2l:3溶液沉淀出来。使用5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2乐吡喃-4-基)-l/7-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(51mg,0.18mmol)、6-氯-2,3-二氮-4H-苯并噻喃-4-酮l,l-二氧化物(46mg,0.20mmol)、Cs2C03(95mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.010mmol)和X-Phos(10mg，0.021mmol),得到了碱形式的标题化合物(20mg，23%)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备，不同的是，所述盐从CH3CN/CH2Cl2溶液沉淀出来。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm10.45(s,1H)8,89(d，1H)8.26(d,11-1)8.21(dd，1H)8,03(br,s.,1H)7.89(d,1H)5,03-4.90(m，1H)3.95(t,2H)3.82(dd，2H)3,26-3.21(m,2H(信号由于HDO信号而部分变得模糊》3.16(t,2H)2.79(s，3H)2.23-2.08(ni,2H)1.93(dd，2H);MS(ESI)m/z470(M-1)。实施例1086-({5-氟-4-l2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基j嘧唳-2-基}氨基)硫色满-4-醇l,l-二氧化物盐酸盐标题化合物按照一般方法E(搡作流程C)来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(梯度为1000/。CH2Cb至5。/。MeOH的012(:12溶液)纯化。使用5-氟-4-[2-甲基_1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧梵-2-胺(得自实施例7(e))(52mg，0.18mmol)、6-氯硫色满-4-醇l,l-二氧化物(Boissier,JacquesR.;Ratouis,Roger,Fr.M(1970)，FR7499)(46mg,0.20mmol)、Cs2C03(95mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(8mg,0.009mmol)和X-Phos(9mg，0.019mmol)，得到了碱形式的标题化合物(IOmg，12%),为固体。所述盐酸盐按照一般方法D来制备。'HNMR(400MHz,DMSO-&)5ppm10.19(s,1H)03(d,1H)7.98(br.s.,1H)7.87(dd,1H)7.79(d,1H)7.66(d,1H)5.81(brs,1H)5.05-4.90(m，1H)4.76-4.66(m，H)3.83(dd,2H)3.60-3.45(m，2H)3.14(q,2H)2.76(s,3H)2.5-2.40(m,1H)2.36-2.23(m,1H)2.23-2.07(m，2H)1.98-1.85(m,2H);MS(ESI)w/2474(M+l)。实施例109N-(3-二甲氨基丙基)-3-〖4-(2，3-二甲基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基苯曱酰胺标题化合物按照一般方法G使用制备性HPLC(梯度为0。/o至4QQ/o乙腈的乙酸铵缓冲液)进行纯化来制备。使用3-U4-(l，2-二甲基-lH-咪唑-S-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基)苯曱酸甲酯(44mg,0.129mraol,得自实施例59)、A1(CH3)3(54mg,0.75mmol,2.0M的甲苯溶液)和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.89mg,0.87mmol),得到了标题化合物(45mg,84%),为固体。'H雨R(400MHz，DMSO-4)5ppm9.70(s,1H)8.53(d,1H)8.42(t,1H)8.12(s,1H)7.82-7.75(m,1H)7.56(d,1H)7.43-7.32(ni,2H)3.92(s,3H)2.40(s,3H)2.25(t,2H)2.13(s'6H)1.71-1.58(m,2H);MS卿)附/z412(M+l)。实施例UON-(3-二曱氨基丙基)-3-[[4-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐标题化合物按照一般方法G使用制备性HPLC(梯度为5%至45%乙腈的乙酸铵緩冲液)进行纯化来制备。使用3-{[4-(1,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧咬-2-基]氨基}苯甲酸曱酯(51mg,0,149mmol，得自实施例59)、A1(CH3)3(107mg,1.49mmol,2.0M的曱苯溶液)和N,N'，N'-三甲基丙烷-1,3-二胺(0.89mg,0.87mmo1)，得到了碱形式的标题化合物(38mg，51%)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法D中所描述的方法来制备。'HNMR(400MHz,DMSO"6)Sppm10.32(br.s.，1H)9.99(br.s.，1H)8.76(d,1H)8.17(d,iH)7.79-7.68(m，2H)7.39(t,1H)7.06(br.s.,1H)4.02(s,3H)3.56-3.47(m，2H)3.13-3.02(ni,2H)2.94(br.s.，3H)2.77(br.s"6H)2.67(s,6H)2.05-1.93(m,2H);MS(ESI)m々426(M+1)P实施例lll3-[4-(2，3-二甲基咪唑-4-基)-5_氟-嘧啶-2-基氨基苯基-[3-(羟基甲基)-l-哌錄I甲酮乙酸铵緩冲液)进行纯化来制备。使用3-《[4-(l,2-二曱基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基)笨曱酸曱酯(53mg,0.155mmol,得自实施例59)、A1(CH3)3(108mg,1.50mmol,2.0M的曱苯溶液)和3-哌啶基甲醇(0.102mg,0.89mmol),得到了标题化合物(56mg，85。/。)，为固体。'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm9.96(s，1H)8.75(d，1H)8.16(d,1H)7.70(s，1H)7.71(d,1H)7.37(t,〗H)6.98(d'1H)4.01(s,3H)3.72(br.s.，1H)3.02-2.90(m,1H)2.83-2.69(m,1H)2.66(s,3H)1.78-1,68(m，2H)1.58(br.s.，2H)1.41(br.s.,1H)1.27-1.12(m,1H);MS(ESI)附/z425(M+l)。实施例112AH3-氯-4-[(4-甲基哌。秦-1-基)羰基苯基}-:157「4-[2-甲基-l-(四氢-2〃-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备。使用5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e》(33.1mg,0.119mmol)、1-(2,4-二氯苯甲酰基)-4-曱基哌。秦(33.0mg,0.120mmol)、Cs2CO3(62.0mg,0.190mmol)、Pd2(dba)3(6.0mg,0.0065mmoi)和X-Phos(7.0mg,0.015mmol)，得到了标题化合物(34.1mg,56%)。'I-INMR(400MHz,DMS0-4)Sppm9.89(s,1H)8.65(d,1H)7.85(d,1H)7.61(dd,1H)7.35(d,1H)7.25(d，1H)4.92-5，08(m,1H)3.57-3.67(m,2H)3.13-3.18(m,2H)3.08-3.13(m,2H)2.55(s,3H)2.30-2.41(m，4H)2.22-2.28(m，4H)2.19(s,3H)1.83(d，2H);MS(ESI)附/z514(M+l)。实施例1135-氟-^-{3_〖(4-甲基哌嗪-l-基)羰基苯基}4-[2-曱基-l-(四氢-2仏吡喃-4-基)-l^-咪唑-5-基嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E(操作流程C)来制备。使用5-氟-4-[2'甲基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(32.3mg,0.116mmol)、1-(3-氯苯曱酰基M-曱基哌嗪(28.0mg,0.117mmol)、Cs2CO3(60.0mg，0.184mmol)、Pd2(dba)3(6.0mg,0.0065mmol)和X-Phos(7.0mg，0.015mmol),得到了标题化合物(31.0mg,56%)。'HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm9.67(s,1H)8.59(d,1H)7.69(d,1H)7,66-7.63(m，1H)7.34-7.30(m,2H)6,97(d，1H)3.86-3,78(m，2H)3.12(t,2H)2,53(s，3H)2.36-2.20(m,4H)2.16(s,3H)2.20-2.08(m，4H)1.83-1.74(m，2H);MS(ESI)附/z480(M+l)。实施例114(4-{4-(1，2-二甲基-177-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基1氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲醇(4-[4-(2,3，二曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]_苯基}-吡啶-2-基-甲酮(得自实施例31)(10mg,0.025mmol)在0。C用NaBH4(10mg,0.264mmol)的EtOH(2mL)溶液处理。粗产物直接经制备性HPLC纯化，得到了标题化合物(2mg，20%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.59(d,Hz,1H)8,25(d,>=3.28Hz,1H)7.73(d,>4.29Hz，1H)7.60-7.68(m,1H)7.52(d，/=8.34他，2H)7.35(d,Hz,2H)7.20-7.25(m,1H)7.17(d,风83Hz，1H)7.05(br,s.1H)5.75(s,1H)5.30(br.s.,1H)3.90(s,3H)2.48(s，3H);MS(ES)/"/z391(M十l)。实施例1155_氟—AL[4-(异丙基磺酰基)苯基!-4-2-甲基-l-(四氢-2//-吡喃'4-基)-1//-咪唑-S-基]嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2乐吡喃-4-基)-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(0.05g，0.18mmol)、1-溴-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯(0.048g，0.18mmol)、Cs2C03(176mg,0.54mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.005mmol)和X-Phos(4mg,0.009mmol),得到了标题化合物(16mg,20°/o)，为固体。'HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.38(d，J=3.03Hz，1H)7.77-7.82(m,4H)7.68-7.69(m,1H)7.66(s,1H)5.04-5.12(m,1H)4.11(dd，月1.62，4.55Hz，2H)3.32-3.39(m,2H)3.13-3.23(m,1H)2.66(s，3H)2.50-2.62(m,2H)1.88(m，2H)1.31(d，/=6.82Hz，6H);MS(ES)附/z458(M-1)。实施例116/V-4-(乙基磺酰基)苯基-5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2/f-吡喃4-基)-1//-咪唑-S-基I嗜梵-2-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(0.05g,0.18mmo！)、1-溴-4-乙磺酰基-笨(0.039g，0.18mmol)、Cs2C03(176mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(4mg,0.005mmol)和X-Phos(4mg,0.009mmol)，得到了标题化合物(21mg，26°/。)，为固体。'H画R(400MHz,CDC13)Sppm8.37(m,1H)7.76'7.84(m,4H)7.74(br.s.，1H)7.68(d,J-3.79Hz,1H)5.03-5.13(m,1H)4.10(dd,4.55Hz,2H)3,29-3.38(m，2H)3.11(q，J=7,58Hz,2H)2,66(s,3H)2.60-2.50(m，2H)1.89-1.86(m,1H)1.28(t，/=7.41Hz,3H);MS(ES)w厶444(M-l)。实施例inS-氟-AH4-[(2-甲氧基乙基)磺酰基j苯基卜4-[2-曱基-1-(四氢-^/-吡喃-4-基)-177-咪唑-5-基;i嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用5-氟-4-[2-甲基小(四氬-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(0,05g，0.18mmol)、2-(4-溴苯基)磺酰基乙基曱基醚(得自实施例117(a))(0.05g,0.18mmol)、Cs2C03(176mg,0.54mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.005mmol)和X-Phos(4mg,0.009mmol)，得到了标题化合物(21mg,26%),为固体。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm8.38(d，J=2.78Hz,IH)7.75-7.88(m，4H)7.70(br.s>,1H)7,67(br.s.,1H)5.02-5.13(m，1H)4.11(dd,7=11.62，4.55Hz，2H)3.75(t，Hz,2H)3.29-3.42(m,4H)3.27(s,3H)2.66(s,3H)2.50-2.63(m，2H)1.88(dd,/=12.24，3.03Hz，2H);MS(ES)附/z474(M-1)。实施例117(a)2-[(4-溴苯基)磺酰基]乙基甲基醚标题化合物按照一般方法I来制备。使用4-溴笨磺酰氯(0.256g，1mmoi)、Na2SO3(0.126g,1mmol)、NaHCO3(0.252g,3mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.28mL，3mmo)，得到了标题化合物(0.132g，50%)，为油状物。^NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.67-7.S3(m，4H)3.73(t,声6.06Hz,2H)3.37(t，J=6.06Hz,2H)3.21(s,3H);MS(ES)附/z280(M+l)。实施例U87V-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基磺酰基}笨基)-S-氟-4-[2-曱基-i-(四氢-2//-吡喃-4-基)-l/Z-咪唑-5-基j嘧咬-2-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用5，氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧^-2-胺(得自实施例7(e》(0.05g，0.18mmol)、[2-(4-溴-苯磺酰基)-乙基]—二乙基-胺(得自实施例118(a))(0.058g，0.18廳ol)、Cs2C03(176mg,0.54mmol)、Pd2(dba)3(4mg,0.005mmol)和X-Phos(4mg,0.009mmol)，得到了标题化合物(50mg，54%),为固体。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.36(d,/=2.78Hz,1H)7.88(br.s.,1H)7.74-7.84(m,4H)7.62-7.70(m,1H)5.00-5.15(m，1H)4.08(dd，/=11.62，4.55Hz,2H)3.27-3.40(m,2H)3.19一3.27(m，2H)2.85-2.95(m，2H)2.63(s,3H)2.48-2,60(m,2H)2.45(q，J=7.33Hz,4H)1.81-1.91(m,2H)0.94(t,/=7.33Hz,6H);MS(ES)加々515(M'l)。实施例118(a)2-[(4-溴笨基)磺酰基]G基二乙基-胺标题化合物按照一般方法I来制备。使用4-溴苯磺酰氯(0.256g，1mmol)、Na2SO3(0.126g，1mmol)、NaHCO3(0.252g,3mmol)和2-溴乙基二乙基胺氢溴酸盐(0.52g,2mmol),得到了标题化合物(0.06g,19%),为油状物。NMR(400MHz,CDC13)Sppm7.66-7,84(m，4H)3.19-3.29(m,2H)2.86-2.94(m，2H)2.43(q,J=7.07Hz,4H)0.93(t,J=7.03Hz,6H);MS(ES)/"々322(M+2)。实施例1192-{[4-({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2&-吡喃-4-基)-1丑-咪唑-5-基1嘧啶，2-基}-t^)苯基j磺酰基〉乙醇标题化合物按照一般方法E来制备。使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氳-2//-吡喃-4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧。定-2-胺(得自实施例7(e))(0.05g，0.18imnol)、2-[(4-溴一苯基)磺酰基]乙醇(记载在DE3530710中)(0.048g，O.lgmmol)、Cs2C03(176mg，0,54mmol)、Pd2(dba)3(4mg,0.005mmol)和X-Phos(4mg,0.009i簡ol),得到了标题化合物(40mg,44%),为固体。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.37(d,J=2.78他，1H)7.89(s,1H)7.77-7.86(m,4H)7.66(d,J=4.04Hz,1H)5.00-5.12(m，1H)4.09(dd,4.55Hz,2H)3.96-4.03(m,2H)3.28-3.39(m,4H)2.64(s，3H)2.47-2.60(m,2H)1.81-1.92(m,2H);MS(ES)462(M十l)。实施例120{5-氟-4-[3-(四氢-吡喃"4-基)-3H-咪唑4-基p密啶J-基H^-(4-甲基-哌嗪小磺酰基)-苯基I-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用5-氟-4-|>(四氢-2/:/-吡喃-4-基)-l乐咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例120(e))(0.1g,0.38mraol)、1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.1Ug，0.349mmol)、Cs2C03(247mg,0.76mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.019mmol)和X-Phos(18mg，0.038mmol)，得到了标题化合物(155mg,88。/。)，为油状物。'HNMR(DMSO-300MHz)S8.38(m，1H),7.88(m,2H),7.71(m,4H),7.38(s,1H),5.35(m,〗H),4.06(m,2H)3.34(m,2H),3.05(m，4H),2.27(s,3H)，2.12-1.98(m,4H);MS(ES)附/2502(M+l》实施例120(a)N《5-甲基，异。恶唑-4-基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-甲酰胺V。标题化合物按照在实施例7(a)中所描述的流程来制备，不同的是，产物经快速色谱(EtOAc)纯化。使用5-甲基-4-氨基-异噁。坐(Reiter，L,A，^C/謂.1987，52,2714-2726)(2.5g，25.48mmol)、四氢-他喃-4-酮(0.26ml,28.03mmol)和甲酸(3.2g，15.3mmol)，得到了标题化合物(3.8g，710/。)。'H丽R(400MHz，CDC13)5ppm8.12(s，1H)，8.01(s,iH),4.67(m,1H)，3.99(m，2H),3.49(m,1H)，2.40(s,3H),1.72(m,2H),1.50(m,2H)。实施例120(b)5-乙酰基-1-(四氢-p比喃-4-基)-1H-咪唑力、pN、N标题化合物按照实施例7(b)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH，20:1)纯化。使用N-(5-曱基-异噁唑-4-基)-N-(四氢-p比喃-4-基)-曱酰胺(3.8g,18.1mmol,得自实施例120(a))，得到了标题化合物(2.7g,77%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.80(m,2H)5.15(m，1H)4'09(m,2H)3.57(m,2H)2.48(s，3H)2.06(m,2H)1.92(m,2H)。实施例120(c)(E)-3-二甲氨基-1-[3-(四氢-败喃-4-基)-3H-咪唑，4。基]-丙烯酮/IV.164标题化合物按照实施例7(C)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色谱(CH2C2/MeOH，25:1)纯化。使用5-乙酰基-l-(四氢-吡喃-4-基)-lH-咪唑(2.7g,13.9mmol,得自实施例120(b))，得到了标题化合物(3.2g，92%)。'H丽R(400MHz,CDC13)Sppm7.71-7.61(m,3H)5.53(m,1H)5.37(m，1H)4.07(m,2H)3.57(ra，2H)3.10(br.s.,3H)2.93(bi'.s.,3H)2.11(m,2H)1.92(m，2H)。实施例1.20(d)(Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[3-(四氢-。比喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酮标题化合物按照实施例7(d)的一般方法来制备，不同的是，产物经快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化。使用(￡)-3-二曱氨基-1-[3-(四氢』比喃-4-基)-3//-咪唑_4-基]-丙烯酮(3.2g，12.85mmol，得自实施例120(c))，得到了标题化合物(0.68g,20%)，为油状物。)H画R(400MHz,CDC13)5ppm7.74(s,1H)7.60(s,1H)6.89(m，1H)5.10(m,1H)4.05(m，2H)3.53(m，2H)3.11(s,6H)2.08(m，2H)1.89(m，2H)。实施例120(e)5-氟-4-[l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，使用碳酸胍。使用(Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-[3-(四氢-。比喃-4-基)-3/f-咪唑-4-基]-丙烯酮(0.67g,2.51mmol,得自实施例120(d))和碳酸胍(1.13g,6.27mmol)，经快速色谱(CH2Cl2/MeOH20:1)纯化后，得到了标题化合物(0.48g,73%)，为固体。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.19(m，1H)7.83(m,2H)5.40(m,H)4.89(m，2H)4.15(m，2H)3,54(m，2H)2.16(m，2H)2.01(m,2H);MS(ES)5-{5-氟-2-4-(4-甲基-哌溱-1-磺酰基)-苯基絲-嘧啶-4-基}小(四氢-吡喃-4-基)-lH-咪唑-2-甲腈将5-{5-氟-2-[4-(4-曱基-哌嗪小磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-(四氢-吡喃-4-基)-1//-咪唑-2-甲醛(得自实施例121(a))(34mg，0.064mmol)与NH20H.HC1(5mg,0.077mmol)在甲酸(lmL)中混合。将混合物加热回流，并通过LC来监测，直至转化完全。然后，对混合物进行萃取，经快速色谱(CH2CVMeOH)纯化后，得到了标题化合物(21mg,64%)。MS(ES)/m/z527(M+l)。实施例121(a)5-{5-氟-2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1，(四氢-。比喃-4-基)-lH-咪唑-2-曱醛{5-氟-4-[3-(四氢-p比喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-胺(得自实施例120)(0.315g,0.629mmol)在低温(-60至-30。C)用^BuLi(1.8mL,1.6M的己烷溶液，2.83mmol)的THF(10mL)溶液处理30分钟。然后，将DMF(0.137mg，1.89mmol)在-70。C加至混合物，移开冷却浴。所得混合物用NH4Cl(饱和溶液)淬灭，然后用CH2Cb萃取。经快速色i普(CH2Cb/MeOH20:l)纯化后，得到了标题化合物(O.lg，30%)。'H醒R(CDC13,300MHz)S9.94(s,1H)，8.51(m,1H)，7.79-7.68(m,6H),5.33(m,1H),4.07(m，2H)3.38(m，2H)，3,03(m,4H166(m，4H),2.26(s，3H)，1.80(m,4H)。实施例122{5-氟-4-[2-曱基-3-(四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑-4-基I-嘧啶-2-基H4"(四氩-吡喃-2-基甲磺酰基)-苯基-胺标题化合物按照一般方法E来制备。使用5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃—4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例7(e))(0.05g，0.18mmol)、2-(4-溴-苯磺酰基曱基)-四氢-吡喃(得自实施例122(a))(0.057g，0.18mmol)、Cs2C03(176mg,0.54mmol)、Pd2(dba)3(4mg,0.005mmol)和X-Phos(4mg,0.009mmol)，得到了标题化合物(21mg，23%)，为固体。'H丽R(400MHz,CDC13)5ppm8.37(d,J=3.03Hz,1H)7.80-7.88(m,2H)7.71-7.78(m,2H)7.63-7.71(m,2H)4.92-5.19(rn,1H)4.10(dd,4.42Hz,2H)3.76-3.92(m,2H)3,28-3.41.(m,5H)3,12(dd,■7=4.40，3.79Hz，1H)2.66(s，3H)2.47-2.61(m，2H)1.23-1.93(3m，7H);MS(ES)附/z516(M+l)。实施例122(a)2-(4-溴-苯磺酰基曱基)-四氢-吡喃标题化合物按照一般方法I来制备。使用4-溴苯磺酰氯(0.256g,1mmol)、Na2SO3(0.126g，1mmol)、NaHCO3(0.252g,3mmol)和2-溴甲基-四氢4匕喃(0.128mL,1mmol),得到了标题化合物(0.06g，19%),为油状物。MS(ES)附/z321(M+l)。药物组合物本发明的一个方面提供用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。所迷组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂；适于非胃肠道注射的形式，例如为无菌溶液或混悬液。一般来说，上述组合物可按常规方式使用药用载体或稀释剂来制备。式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适每曰剂量在口服给药的情况下为约0.01-250mg/kg体重，在非胃肠道给药的情况下为约0.001-250mg/kg体重。活性成分的典型每日剂量在宽的范围内变化，其取决于多种因素，诸如相关适应征、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并且可由医生来确定。式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式I化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。基于给药模式，药物组合物可包括0.05-99。/。w(重量百分比)例如0.10-50。/。w的活性成分，所有重量百分比都基于总的组合物。赋形剂、稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖(诸如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、微晶纤維素、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠或可可脂。本发明的组合物可以是片剂或注射剂。片剂还可包括崩解剂，和/或可被包衣(例如包肠溶衣或用包衣剂(诸如羟丙基甲基纤维素)包衣)。本发明进一步提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将如上所述的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。本发明药物组合物的实例为注射液，其含有如上所述的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物和无菌水，如杲必要，还可含有氢氧化钠或盐酸以便使最终组合物的pH达到约pH5，并且任选地含有辅助溶解的表面活性剂。医药用途令人意外的是，已经发现游离碱形式的本发明化合物或其可药用盐十分适于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性相关的疾病，即所述化合物可用于在有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物(包括人)中抑制GSK3。GSK3在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物十分适于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中的糖原合酶激酶-3相关的疾病。具体地，预期本发明的化合物适于预防和/或治疗尤其是与下列疾病相关的病症痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(FrontotemporaldementiaParkinson'sType)、关岛震颤麻痹痴呆纟宗合征(ParkinsondementiacomplexofGuam)、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆。其它疾病选自肌萎縮性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍(BipolarDisease)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法(contraceptivemedicalion)。其它疾病选自痴呆前状态(predementedstates)、轻度认知缺损(MildCognitiveImpairment)、年龄相关记忆-缺损(Age-AssociatedMemoryImpairment),年龄相关i人知衰退(Age-RdatedCognitiveDedme)、非痴呆型认^口在矢4员(CognitiveImpairementNoDementia)、车至度i人岁口衰退(mildcognitivedecline),轻度神经认知衰退(mildneurocognitivedecline)、生命后期健忘(Late-LifeForgetfulness)、记忆缺损(memoryimpairment)禾"人知缺损、血管性痴呆(vasculardementia)、卢伊体痴呆(dementiawithLewybodies)、额颞痴呆(Frontotempomldementia)和雄激素性脱发(androgeneticalopeda)及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症。本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默病。本发明的另一个实施方案涉及预防和/或治疗骨相关疾病。治疗性或预防性处置具体疾病所需要的剂量必然随所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。本发明还涉及如上所述的式I化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的用途。169在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语"治疗"还包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"应该相应地解释。本发明还提供治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，其包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所述的式I化合物。非医药用途游离碱形式的式I化合物或其可药用盐除了在治疗药物中的用途外，它们还可用作对用于评价GSK3相关活性的抑制剂在实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内测试系统进行研发和标准化的药理学工具，所述药理学工具作为寻找新治疗剂的部分。药理学以GSK3p闪烁亲近测定法测定ATP竟争GSK3P闪烁亲近测定法竟争实验在底部透明的微量滴定板(Wallac，Finland)中用IO种不同浓度的抑制剂一式两份地进行。添加生物素化的肽底物，即生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg，Ak-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeiieca,Lund),使其在测定緩冲液中的最终浓度为lpM,所述测定緩冲液含有lmU重组人GSK3(3(DundeeUniversity,UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0,0.3mMEDTA、0.01%卩-巯基乙醇、0.004%Brij35(—种天然去污剂)、0.50/0甘油和0.5jigBSA/25pl。反应通过添加0.04pCi[Y-33P]ATP(Amersham,UK)和最终浓度为lpM的未标记ATP来启动，测定体积为25pl。在室温温育20分钟后，各反应通过添加25pl停止溶液来终止，所述停止溶液含有5mMEDTA、50,uMATP、0.1%TritonX-100和0,25mg链霉亲合素包被的闪烁亲近测定(SPA)小珠(Amersham,UK)。6小时后，在液体闪烁计数器(1450MicroBetaTrilux,Wallac)中测定放射性。抑制曲线通过非线性回归利用GraphPadPrism,USA来分析。就GSK3P而言，用于计算各化合物抑制常数(Ki)的ATP的Kj直为20jiM。使用下列缩写:MOPS吗啉丙》黄酸EDTA乙二胺四乙酸BSA牛血清白蛋白ATP三磷酸腺苷SPA闪烁亲近测定法GSK3糖原合酶激酶3结果本发明化合物的典型Ki值为约0.001-约IO,OOOnM。其它Kj值为约O.OOl-约IOOOnM。Ki的其它值为约0.001-约300nM。表l:样本的测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>权利要求1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途其中R1选自氢、卤素、氰基、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C0-2烷基C(O)NRbRc、C1-4烷基NRbRc、CH2ORh、SO2Ri、C(O)ORa、CH(OH)Rj和C(O)Rj；R2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、NO2、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri、C(O)ORa和C(O)Rj；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、O或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢任选取代有氧代、羟基或卤素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地被氧化成-SO2-；R3和R5独立地选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和ORa；R6选自CH3和C6烷基、C6烯基、C6炔基和C6卤代烷基；或R6为含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；R7选自氢、C1-3烷基、氰基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；R8和R9独立地选自氢、氰基和卤素；Ra选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、氰基、甲磺酰基-、ORa或NRdRe；或Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、羟基、氰基、二-(C1-4烷基)氨基-、C1-6烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基或ORa；Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；Ri为C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个卤素、氰基、二-(C1-4烷基)氨基-、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、杂环基或ORa；Rj为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或氰基。2.游离^5威形式的式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R"选自氢、卤素、氰基、N02、Cw烷基、C,.3卤代烷基、ORa、S02NRbRe、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R>C(0)Rj;尺2和尺4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、Cw烷基、d—3卣代烷基、ORa、S02NRbRc、C(0)NRbRc、CHsNRbRACH2ORh、SO必i和C(0)R:i;113和115独立地选自氢、Q.3烷基、d.3卣代烷基和ORa;RS选自CH3和C6烷基、Q烯基、C6炔基和C6卣代烷基；或W为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Q-3烷基或d-3由代烷基，其中所述d.3烷基或C,.3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；R7选自C,.3烷基、氰基和C,、3卣代烷基，所述Q.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;1{8和119独立地选自氬、氰基和卤素；R")为氢；Ra选自氢、Cw烷基和C,—3卣代烷基，其中所述d.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、d-6烷基或C,-6囟代烷基，其中所述C卜6烷基或C,-6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C,-3烷基或Cw卣代烷基，所述d—3烷基或d-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rd和Re独立地选自氬、C,—6烷基或Q-6卣代烷基，所述C,.6烷基或C,.6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C,—3烷基或d-3卣代烷基，所述d.3烷基或Cu3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Rh为氢、d.3烷基或d-3卣代烷基，其中所述C,.3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；R'为C,.3烷基或C,.3卣代烷基，其中所述Cw烷基或Cw囟代烷基任选地取代有一个或多个OR"R-i为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卣素或氰基。3.按照权利要求1或2的用途，其中所述化合物为游离碱形式的式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物且R'选自氢、氰基、d，3卣代烷基、S02NRbRc、C(0)NRhRc、CH2NRbRc、S02Ri和C(0)Ri;R2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、Cw卤代烷基、ORa、C(0)NRbRc和S。2Ri;113和115独立地选自氢、d.3烷基和ORa;W选自CH3、C6烷基和Qs卣代烷基；或Rb为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C,—3烷基或C,.3卣代烷基，所述C^烷基或Q—3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；K7选自Cw烷基、氰基和Cw卣代烷基；R^为氢；1<8和119独立地选自氢、氰基和卣素；'Ra选自氢、C,.3烷基和d.3囟代烷基，所述Cw烷基或d—3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、CL6烷基或C,-6卣代烷基，所述Cw烷基或C,-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5、6或7元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,.3烷基或Cw卣代烷基，所述d-3烷基或d.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri为Cw烷基或Cw由代烷基，所述Cw烷基或d—3卣代烷基任选地取代有一个或多个OR,Ri为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个d.3烷基、ORa、闺素或氰基。4.按照权利要求-3中任一项的用途，其中所述化合物为游离碱形式的式I或式la化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物且W选自CH'3和C6烷基；或R6为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Q.3烷基或Cw卣代烷基。5.按照权利要求l-4中任一项的用途，其中所述化合物为游离碱形式的式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物且R"选自氩、氰基、d.3卣代烷基、S02NRbRe、C(0)MlbRe、CH2NRbRc、S02RJ和C(0)RJ;R2和R4独立地选自氢、卣素、氰基、N02、Cw鹵代烷基、ORa、C(0)NRbRC和S。2Ri;113和1{5独立地选自氢、C,.3烷基和ORa;R6选自CH3和Q;烷基；或R"为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个d.3烷基或C，.3囟代烷基；Rj选自Cw烷基和C,.3卣代烷基；R'"为氢；RS和R"独立地选自氢和卣素；Ra为C,.3烷基或d.3卣代烷基；Rb和Re独立地选自氢和Cw烷基，所述C^烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素或Cw烷基；Ri为C卜3烷基；Ri为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个Cw烷基、ORa、卤素或氰基。6.按照权利要求l的用途，其中所述化合物为游离碱形式的式i化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物且R'选自氢、氰基、C,.3卤代烷基、S02NRbRc、C0—2烷基C(0)NI^R、CM烷基NRbRC、S02Ri、C(0)OR8、CH(OH)R」和C(0)Ri;R2和R4独立地选自氢、卣素、氰基、N02、d—4烷基、Cw卣代烷基、OIla、S02Ri、C(0)NRbR^^C(0)ORa;或1^和F^与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢任选取代有氧代、羟基或卣素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地被氧化成-S02-;RS和RS独立地选自氪、Cw烷基和ORa;R6选自CH3和C6烷基；或W为含有一个或多个选自N或O的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C,.3烷基；!^选自C卜3烷基、氰基和Cw卣代烷基；118和119独立地选自氢和卣素；Ra选自氢、d-3烷基和C,.3卣代烷基，其中所述C,.3烷基任选地取代有一个或多个C^烷氧基；Rb和Re独立地选自氬、CL6烷基和杂环基，其中所述Cw烷基或杂坏基任选地取代有一个或多个氰基、ORa或NRdRe;或Rb和W任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、C"6烷基或Cw卤代烷基，其中所述C,-6烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C卜3烷氧基或ORRd和Re独立地选自氩和C,-6烷基，其中所述d-6烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和lT任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素；Ri选自6烷基和杂环基，其中所述Cb6烷基或杂环基任选地取代有一个或多个二-(CL4烷基)氨基-、杂环基或ORa;Ri为芳基或杂芳基环，其中所迷芳基或杂芳基环任逸地取代有一个或多个Cw烷基。7.按照权利要求l的用途，其中所述化合物为式I化合物且P和R5为氢。8.按照权利要求7的用途，其中RS为氬且R"为氢或氟。9.按照权利要求8的用途，其中116为(26烷基。10.按照权利要求8的用途，其中W为四氢吡喃。11.按照权利要求7-i0中任一项的用途，其中R为甲基或三氟甲基'，12.按照权利要求7-ll中任一项的用途，其中R"选自氢、卣素、N02、C卜4烷基、C,.3卣代烷基、ORa、S02Rj、C(0)NRbRC和C(0)ORa。13.按照权利要求7-ll中任一项的用途，其中I^为C(0)NRbRe且其中Rb和IT独立地选自氢和C,-6烷基，其中所述C^烷基任选地取代有一个或多个ORa且其中Ra为Cw烷基。14.按照权利要求12的用途，其中114为三氟曱基。15.按照权利要求12的用途，其中W为氯。16.按照权利要求12的用途，其中Ra为三氟曱基。17.按照权利要求7-12中任一项的用途，其中R"为氢、卣素、C,.3烷基或ORa。18.按照权利要求n的用途，其中W为氯。19.按照权利要求17的用途，其中R'选自氢、氰基、Cw卤代烷基、S02NRbRc、C。—2烷基C(0)NRbRC、C,-4烷基NRbRe、S02Ri、C(0)ORa、CH(OH)Rj和C(O)RJ。20.按照权利要求19的用途，其中R、为C。.2烷基C(0)NRbRe且Rb和Re独立地选自氢、C"烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C"6卣代烷基，其中所述d-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或Q-6卣代烷基任选地取代有一个或多个C,4烷基、C卜4卤代烷基、卤素、氰基、曱磺酰基-、0Ra4NRdRe;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任逸地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、C"6烷基或CL3卤代烷基，其中所述C,-6烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,-3烷氧基或OR3。21.按照权利要求20的用途，其中Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d-6烷基或Cw卤代烷基，其中所述Cw烷基或Cw离代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或ORa。22.按照权利要求21的用途，其中所述杂环取代有曱基。23.按照权利要求19的用途，其中R'为CM烷基NRbRe且Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环。24.按照权利要求J9的用途，其中l^为S02Ri且Ri为C,-6烷基,其中所述C^烷基任选地取代有一个或多个OR25.按照权利要求24的用途，其中Ri为曱基。26.按照权利要求19的用途，其中lV为S02NRbRe且Rb和Re独立地选自氢、C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和CL6卣代烷基，其中所述Q—6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C,—6卣代烷基任选地取代有一个或多个d—4烷基、CM卣代烷基、卣素、氰基、曱磺酰基-、OR、XNRdRe;或Rb和lT任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、Cw烷基或Cw卤代烷基，其中所述C,—6烷基或Cj.3囟代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或ORa。27.按照权利要求26的用途，其中Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、C,.6烷基或C,.3卣代烷基。28.按照权利要求27的用途，其中所述杂环取代有C,-6烷基。29.按照权利要求28的用途，其中所述C,-6烷基为曱基。30.按照权利要求l或2的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、H1V痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途，所述化合物选自4-(1,2-二曱基-l乐咪唑-5-基)-5-氟-A43-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]嘧啶-2-胺；vV-(3,5-二氯苯基)-4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5_基)-5-氟嘧啶-2-胺；(4-{[4-(1,2-二甲基-1//-咪唑_5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-iV-(2-曱基-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基:|苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-1{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-3-硝基笨基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-,[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟—,{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2/-/-吡喃-4-基)-1/7-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—A,-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-[2-曱基-l-(四氬-2乐吡喃4-基)-1/7-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-TV-{3-甲氧基-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5.氣_#_[4—[(4-曱基哌嗪—.-基)羰基]-3-(甲基磺酰基)苯基]-4-[2，甲基-1<四氲-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-,[4-[(4-甲基哌嗪-l"基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2-甲基-1-(四氢-2f/-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-7\44-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-A44-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；[4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2，基}氨基)苯基](吡啶-2-基)曱酮盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-l-(四氬-2J7-吡喃-4-基)-l/f-咪唑-5-基]-A44-(吗啉-4-基曱基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟_4-[2-甲基-1-(四氬-2//-吡喃-4-基)-l/7-咪唑-5-基]-A44-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-甲基-l乐咪唑-5-基)-5-氟-iV-{4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]苯基}嗜啶-2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟，W-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟_4-[2_甲基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]-,{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟—4-[2-曱基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]-7\44-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]-A44-(三氟曱基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-iV-[3，(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-甲基-1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-l/f-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟-Aq4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氲-2乐吡喃^-基)-l//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；3—({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)笨甲腈盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-A44-(吗啉-4-基甲基)苯基]嘧啶-2-胺4-(1,2_二曱基-1J7-咪唑-5-基>5-氟-1{4-[(4-曱基哌。秦-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-^-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]嘧。定-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-1{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1，2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-1{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)甲基]苯基}嘧咬-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-琴{3-[(4-曱基哌嗪-卜基)羰基]笨基}嘧咬-2-胺盐酸盐；(4—{[4-(1，2-二甲基-1/7-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(:吡啶-2-基)甲酮盐酸盐；4一({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2乐吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯曱腈盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]-#-[4、(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟吞{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]笨基}-4-[1-(四氢-If/-吡喃4-基)-2-(三氟甲基)-1/7-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；N-{4-[(二曱氨基)曱基]苯基}-5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)'1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5-氟-4—[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(卜吗啉-4-基乙基)笨基]嘧啶-2-胺；N-[4-(l-氮杂环丁烷-l-基乙基)苯基]-5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5—氟_4-[2-甲基-l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；N-[4-(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-S-基]嗜咬-2-胺；N-{4-[(4-曱基哌唤-l-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-1-(四氢-2H-p比喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-(4-[(4-甲基哌嗪小基)羰基]苯基}-4-[2-甲基小(四氢_2H-吡喃4基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]。密啶-2-胺；4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺；N-(4-{[4-(2-甲氣基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}笨基)-4-[2-甲基-]-(四氮-2H-吡喃_4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N—{4-[(4-异丙基哌。秦-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4一[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]-N-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺；(N-(1-曱基哌啶-4-基)-4-((4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；N-(4-[(4-甲基-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)磺酰基]苯基}-4-[2-曱基小(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N,N-二乙基-4-({4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；N—[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基]-4-[2-甲基-H四氢-2H，吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；>4_{3_[(4_甲基哌。秦小基)磺酰基]苯基}-4—[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基>lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N—p-氯-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基)-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N—{3-曱基-4-[(4-曱基哌。秦-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5—氟—N—(4—{[(3R)-3-曱基吗啉-4-基]磺酰基}苯基)-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5—氟—N—{3—甲基_4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5一氟—N—(4-{[(S，4S)-5_甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.j]庚-2-基]磺酰基}笨基)-4-[2-甲基-l'(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4—({5'氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,N-二曱基苯磺酰胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基磺酰基)苯基]-5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2^吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺；3-([4-(l,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸曱酯；3-[[4-(2,3-二曱基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]-N-(3-曱氧基丙基)苯曱酰胺盐酸盐；[4—[[4-(2,3-二曱基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]-2-(三氟甲氧基)苯基]-(4-曱基哌。秦-1-基)曱酮盐酸盐；N_[4—(氮杂环丁烷_1-基羰基)笨基]-5-氟-4-[2-甲基-l'(四氢-2H-吡喃4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；N-(4-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-l-基)羰基]苯基}-5-氟-4-[2-曱基小(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-N-[3-甲基-4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氢-ZH-吡喃4基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-N—[4,(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[3-碌烷-4-基-2-(三氟甲基)咪唑—4—基]'嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟—N_{4_[(4—氟哌啶—1_基)羰基]苯基}-4—[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4—({5-氟_4-[2-曱基-1-(四氢-21-1-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯曱酸乙酯；N，N-二乙基-4-({5-氟_4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐；4—〖5—氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(3-曱氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；[4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]—(i，4—氧氮杂环庚烷-4-基)甲酮盐酸盐；(4-乙基哌。秦-l-基)-[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基笨基:卜曱酮盐酸盐；(2,6-二曱基吗啉-4-基)-[4-[5-氟-4-(2，甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-曱酮盐酸盐；[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(3-氟吡咯烷-1-基)-曱酮盐酸盐；(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-[4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基'咪唑-4'基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-曱酮盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N'曱基-苯甲酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氩吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-四氢吡喃_4-基-苯曱酰胺盐酸盐；[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(3-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐；N-(2-氰基乙基)-4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-甲基-苯曱酰胺盐酸盐；N-乙基-4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(2-羟基乙基)苯曱酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-O羟基乙基)-N-甲基-苯曱酰胺盐酸盐；4—[5_氟—4—(2-曱基-3-四氬吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(2-羟基乙基)苯曱酰胺盐酸盐；N-(2-二曱氨基乙基)-4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-苯曱酰胺盐酸盐；(4-二曱氨基-1-哌啶基)-[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-曱酮盐酸盐；[4—[5_氟—4—(2-曱基-3-四氢吡喃-4_基-咪唑-4-基)-嘧啶_2_基]氨基苯基1-[4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；4-[5—氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-2-(1-哌啶基)乙基]苯曱酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-(2-吗啉基乙基)苯曱酰胺盐酸盐；4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-异丙基-笨甲酰胺盐酸盐；N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-4-[5-氟-4-(2-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-苯曱酰胺盐酸盐；[4_[5_氟_4_(2_曱基一3—四氢吡喃_4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2~基]氨基苯基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)-曱酮盐酸盐；[4-[5-氟-4-(2-曱基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(4-曱基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮盐酸盐；4—[5-氟-4~(2-甲基-3-四氩吡喃-4-基-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]氨基-N-四氢呋喃—3-基-苯甲酰胺盐酸盐；5-氟-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)苯基]-5-氟-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-3-氯苯基]-4-(l,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5_氟嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-3-甲基苯基]-4-(l,2-二甲基-m-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；，4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-S-氟-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺；氯-4-[(4-曱基哝嗪-l-基)磺酰基]苯基}-4-(l，2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；4-(l,2-二甲基-lH-咪唑-5-基)-5-氟-N-(3-曱基-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺；N-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-(三氟甲氧基)苯基卜4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；—5_氟-N-[4-(4-曱基派嗪-1-基)磺酰基苯基]-4-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑-4-基]-嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑-4-基]-N-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基]-嘧啶-2-胺盐酸盐；[4-[5-氟-4-[3_甲基-2-(三氟曱基)咪唑-4-基]-嘧啶-2-基]氨基笨基]-(4-曱基哌。秦-l-基)-曱酮盐酸盐；[4-[5-氟-4-[3-四氢吡喃-4-基-2-(三氟曱基)咪唑-4-基]-嘧啶-2-基]氨基苯基]-(4-曱基哌"秦-l-基)-曱酮盐酸盐；5_氟-N-[3-(曱基磺酰基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟—N-[冬(甲基磺酰基)-3-(三氟曱基)苯基]4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；6—((5-氟-4-[2-曱基-l-(四氲-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基〉氨基)—2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮1,1-二氧化物盐酸盐；6-({5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)硫色满-4-醇1,1-二氧化物盐酸盐；N-(3-二曱氨基丙基)-3-[[4-(2,3-二曱基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]笨甲酰胺；N-(3-二曱氨基丙基)-3-[[4-(2,3-二曱基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基1氨基]-N-曱基—苯甲酰胺盐酸盐；[3-[[4-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基]苯基]-[S-(羟基甲基)-l-哌啶基]甲酮；N-(3-氯-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5'氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃—4-基)-iH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5-氟-N-P-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基卜4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；(4-{[4-(1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}笨基)(吡啶-2-基)甲醇；5_氟—N-[4-(异丙基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-1-(四氬-2H-吡喃-4_基)-iH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-「4-(乙基磺酰基)苯基]-5-氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2H-吡喃4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；5-氟—N-{4—[(2-曱氧基乙基)磺酰基]苯基》-4-[2-甲基-H四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；N-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}苯基)-5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-吡喃—4—基)—1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；2-{[4-({5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}乙醇；{5-氟-4-[3-(四氢-吡喃4-基)-3H-咪唑-4-基]-嘧。定-2-基}，[4-(4-甲基-哌漆-1-磺酰基)，苯基]-胺；5—{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-(四氢-p比喃-4-基)-lH-咪唑-2-甲腈；和《5-氟-4-[2-甲基-3-(四氢-"比喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(四氬-吡喃-2-基甲磺酰基)-笨基]-胺。31.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物R'选自氢、氰基、C,.3卣代烷基、ORa、S02NRbRc、C(w烷基C(0)NRbRe、C卜4烷基NRbRC、CH2ORh、S02Ri、C(O)0Ra、CH(OH)Ri和C(0)R:i;R2和R.4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、C,"烷基、C,.3卤代烷基、ORa、C(0)NRbRe、S02Ri和C(0)ORa;或W和R2与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的CH2基团的任意氢任选取代有氧代、羟基或卤素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地-故氧化成-SCV;113和115独立地选自氢、C,-3烷基和ORa;R6选自CH3和C6烷基；或K5、为含有一个或多个选自N、0或S的杂原子的6元杂环，其中所迷杂环任选地取代有一个或多个Cu3烷基或C,.3卣代烷基，其中所述d-3烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基；W选自氢、C,—3烷基、氰基和C,.3卣代烷基，其中所述C,-3烷基或Cw卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa;R8和I^独立地选自氢和卣素；Ra选自氢、Cw烷基和d.3卣代烷基，其中所述C卜3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个C,.3烷氧基；Rb和Re独立地选自氢、Cw烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C,-6卣代坑基，其中所述C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C^囟代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷基、CM卣代烷基、囟素、氰基、甲磺酰基-、ORSlNRdRe;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、羟基、氰基、二-(Cw烷基)氨基-、d-6烷基或Cu3卣代烷基，其中所述Cw烷基或C,.3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,，3烷氧基或ORa;Rd和Re独立地选自氢、C,-6烷基和d，6卣代烷基，其中所述CL6烷基或CK6卣代烷基任选地取代有一个或多个ORa;或Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、Cw烷基或C,.3卣代烷基，其中所述Cw烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,-3烷氧基；R'，为氢、d.3烷基或C,.3卣代烷基，其中所述Q.3烷基或C,.3卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Ri选自C"烷基、杂环基、芳基、杂芳基和Q.3卤代烷基，其中所述d.6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或Cw卤代烷基任选地取代有一个或多个卤素、氰基、二-(CM烷基)氨基-、Cw卣代烷基、Cw烷基、杂环基或ORa;Ri为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C,.3烷基、ORa、卣素或氰基。32.游离碱形式的式Ib化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物R'选自氢、氰基、C^卤代烷基、S。2NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R^C(0)Rj;112和114独立地选自氢、卣素、氰基、N02、Cw卣代烷基、ORa、C(0)Nld—和S。2Ri;R和R"独立地选自氢、Q.3烷基和ORa;或S的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基或Cw卣代烷基；R7选自C卜3烷基和C,.3由代烷基；118和119独立地选自氢和卣素；Ra为C^烷基或Cu3卣代烷基；Rb和Re独立地选自氢和任选取代有一个或多个ORa的C,-6烷基；或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素或c卜3坑基；Rh为氢、C^烷基或C,.3卣代烷基，其中所述Q.3烷基或Cw卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；I(i为Cw烷基；Ri为芳基或杂芳基环。33.按照权利要求31的游离碱形式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R'选自氢、氰基、Cw卣代烷基、S02NRbRc、Co.2烷基C(0)NRbRe、Cm烷基NRbRC、S02Rj、C(0)ORa、CH(OH)R」和C(0)RJ;r2和R4独立地选自氢、卤素、氰基、N02、Cm坑基、d.3卤代烷基、ORa、S02Ri、C(0)NRb]T和C(0)ORa;或iV和R"与它们所连接的原子一起形成含有至少一个N、0或S的5或6元杂环，其中所述杂环中的ch2基团的任意氢任选取代有氧代、羟基或卣素，且其中所述杂环中的任意硫原子任选地被氧化成-s02-;1^3和115独立地选自氢、d.3烷基和ORa;R6选自CH3和Q烷基；或RS为含有一个或多个选自N或0的杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个Cw烷基；Rj选自C,—3烷基、氰基和Cw卣代烷基；rS和R、虫立地选自氢和卤素；Ra选自氢、Cw烷基和C,-3卣代烷基，其中所述d—3烷基任选地取代有一个或多个Cw烷氧基；Rb和W独立地选自氢、Cw烷基和杂环基，其中所述C卜6烷基或杂环基任选地取代有一个或多个氰基、ORa或NRdRe;或Rb和RM壬选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、羟基、氰基、二-(C,-4烷基)氨基-、C,-6烷基或C,.3卣代烷基，其中所述Q-6烷基或Q-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基或ORa;Rd和Re独立地选自Ci—6烷基；或Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素；Ri选自Cw烷基和杂环基，其中所述d—6烷基或杂环基任选地取代有一个或多个二-(Cw烷基)氨基-、杂环基或ORa;RJ为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个Cw烷基。34.按照权利要求31的化合物，其中113和115为氢。35.按照权利要求34的化合物，其中R8为氩且Rg为氢或氟。36.按照权利要求35的化合物，其中116为<:6烷基。37.按照权利要求35的化合物，其中W为四氢吡喃。38.按照权利要求35-37中任一项的化合物，其中R7为甲基或三氟甲基。39.按照权利要求34-38中任一项的化合物，其中R"选自氢、卣素、N02、C,4烷基、C,.3卣代烷基、ORa、S02Ri、C(0)NRbRC和C(0)ORa。40.按照权利要求39的化合物，其中R"为C(0)NRbRe且其中Rb和Re独立地选自氢和d—6烷基，其中所述C,.6烷基任选地取代有一个或多个ORa且其中Ra为C,.3烷基。41.按照权利要求39的化合物，其中W为三氟曱基。42.按照权利要求39的化合物，其中W为氯。43.按照权利要求39的化合物，其中Ra为三氟曱基。44.按照权利要求34-39中任一项的化合物，其中R"为氢、卤素、Cw烷基或OR3。45.按照权利要求44的化合物，其中112为氯。46.按照权利要求44的化合物，其中R'选自氢、氰基、C,.3卤代烷基、S02NRbRe、Q)-2烷基C(0)NRbRe、C,.4烷基NRbR0、S02RJ、C(0)0R3、CH(OH)Rj和C(O)RJ。47.按照权利要求46的化合物，其中R'为Q^烷基C(0)NRbRC且Rb和RC独立地选自氢、C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C,.6卣代烷基，其中所述C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或C卜6卣代烷基任选地取代有一个或多个CM烷基、Cw卣代烷基、卣素、氰基、曱磺酰基-、ORa或NRd]T;或Rb和lT任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所迷杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(CM烷基)氨基-、Cw烷基或Cw卣代烷基，其中所述Cw烷基或C,-3卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或OR4。48.按照权利要求47的化合物，其中Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、d-6烷基或d.3卣代烷基，其中所述CL6烷基或d.3自代烷基任选地进一步取代有一个或多个C,.3烷氧基或ORa。49.按照权利要求48的化合物，其中所述杂环取代有曱基。50.按照权利要求46的化合物，其中R'为C,-4烷基NRbRe且Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环。51.按照权利要求46的化合物，其中R'为S02Ri且Ri为CL6烷基，其中所迷C,—6烷基任选地取代有一个或多个ORa。52.按照权利要求51的化合物，其中Ri为曱基。53.按照权利要求46的化合物，其中R'为S02NRbRe且Rb和Re独立地选自氢、C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基和CL6卣代烷基，其中所述C,-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基或d-6卣代烷基任选地取代有一个或多个Cw烷基、d—4卤代烷基、卤素、氰基、曱磺酰基-、ORa或NRdRe;或Rb和Re任选地与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卣素、羟基、氰基、二-(c"烷基)氨基-、C,—6烷基或C"卤代烷基，其中所述CL6烷基或Cw卣代烷基任选地进一步取代有一个或多个Cw烷氧基或OR54.按照权利要求53的化合物，其中Rb和Re与它们所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个囟素、CL6烷基或Cw卣代烷基。55.按照权利要求54的化合物，其中所述杂环取代有C,-6烷基。56.按照权利要求55的化合物，其中所述C,'6烷基为甲基。57.按照权利要求31或32的化合物，所述化合物选自4-(1，2-二曱基-lF-咪唑-5-基)-5-氟-A43-甲氧基-5-(三氟曱基)笨基]嘧啶-2-胺；AK3,5-二氯苯基)-4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；(4-{[4-(1,2-二甲基-1乐咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮；4-(1,2-二甲基-]咪峻-5-基)-5-氟-,{2-曱基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]笨基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-咪唑-5-基)-5-氟-A44-[(4-曱基哌嗪-1_基)羰基]，3-硝基笨基}嘧啶-2-胺；4-(1,2-二曱基-1//"-咪唑-5-基)-5-氟-,[4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-2-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-iV-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-4-[2-甲基-l-(四氢-2休吡喃—4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟-^—{4_[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟_,{3—曱氧基—4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-4-[2-甲基-1~(四氢-2//-吡喃-4-基)-i//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—1[4_[(4_甲基哌嗪-1-基)羰基]-3~(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-甲基-1-(四氬-2//-吡喃-4-基)-1/:/-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—A44-[(4—曱基哌嗪-l-基)磺酰基]-3-(三氟曱氧基)苯基]-4-[2-甲基-1-(四氬-2/7-吡喃-4-基)-1//"-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟_4_[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑_5-基]-7\,-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟_4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-,[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；[4—({5—氟—4—[2-曱基-1-(四氢—2//-吡喃-4-基)-l/f-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](吡梵-2-基)曱酮盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2if-吡喃-4-基)-咪唑-5-基]-A44-(吗啉-4-基甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—4-[2-甲基-1-(四氩-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基j-A.''-[4-(哌啶-1-基羰1.基)笨基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1-环己基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)-5，氟-1{4-[(4-甲基哌嗪小基)羰基]苯基}嘧咬-2-胺盐酸盐；4-(l-环己基-2-曱基，l乐咪唑-5-基)-5-氟-,{4-[(4-甲基哌嗪-1，基)磺酰基〗苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-4-[2-甲基-1-(1-曱基哌咬-4-基)-l乐咪唑-5-基]-AM4-[(4-甲基哌。秦-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；5_氟—4-[2-甲基小(1-甲基哌啶-4-基)-lH-咪唑-5-基]-iV'[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]嘧啶"2-胺盐酸盐；5—氟-4-[2-甲基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1/Z-咪唑-5-基]-iV-[4-(三氟曱基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5-氟-A43-(曱基磺酰基)苯基]-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；5—氟—tV—[4-(曱基磺酰基)笨基]-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4_基)-1/7-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐；3_({5-氟4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1仏咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯曱腈盐酸盐；4—(1，2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-7V-[4-(吗啉4基甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二甲基-咪唑-5-基)-5-氟-|{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧咬-2-胺；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-AA-[4-(哌啶-l-基羰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；4，(1，2-二甲基-1界咪唑-5-基)-5-氟-AM4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧咬-2-胺盐酸盐；4-(1,2-二曱基-1//-咪唑-5-基)-5-氟-A纟-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；4-(1，2-二曱基-l乐咪唑-5-基)-5-氟-,{3-[(4-甲基哌嗪-l'基)羰基]苯基)嘧咬-2-胺盐酸盐；(4-{|:4—(1，2-二甲基-1乐咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苯基)(他啶-2"基)甲酮盐酸盐；1.4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)苯曱腈盐酸盐；5-氟-4-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]-,[4-(哌。秦-l-基磺酰基)苯基]嘧口定-2-胺盐酸盐；和5一氟_,{4_[(4_曱基哌溱—l-基)磺酰基]苯基}-4_[l一(四氬_2//_吡喃_4-基)-2-(三氟曱基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺盐酸盐。58.权利要求31-57中任一项的化合物，其用于治疗。59.权利要求l-30中任一项的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默病。60.—种化合物，其选自2-氯-4-(1，2-二曱基-LfZ-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶；2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯胺；4-[(4-曱基哌。秦-l-基)羰基]-3-硝基苯4_[(4—曱基哌嗪-1-基)羰基]-2-(三氟曱氧基)苯胺；4-[7V-乙酰基-iV-(四氢-2//-吡喃-4-基)]氨基-5-曱基异噁唑；5-乙酰基-2-甲基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1/7-咪唑；(2￡)-3-二曱氨基-1-[2-甲基-1'(四氢_2//-吡喃-4-基>1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；-(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[2-曱基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮；5_氟_4—[2-甲基-1-(四氬-2//-吡喃-4-基)-1乐咪唑-5-基]嘧啶'2-胺；1-(4-氯_2-曱氧基苯甲酰基)-4-曱基哌嗪；1-[4-溴-2-(曱基磺酰基)苯曱酰基]-4-曱基哌嗪；4-(#-乙酰基-,环己基)氨基-5-曱基异。恶唑；5_乙酰基-1-环己基-2-曱基-1//-咪唑；(2A>3-二甲氨基-l-(1-环己基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-(1-环己基-2-曱基-1乐咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮；4-(1-环己基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；5-乙酰基-2-甲基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1//-咪唑；(2￡)-3-二曱氨基-1-[2-曱基—l-(l-曱基哌啶-4-基)-lf/-咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-[2-甲基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-1乐咪唑-5，基]丙-2，.5-氟-4-[2-曱基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧。定-2-胺；4-(1,2-二甲基-1//-咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪；5-乙酰基-1-(四氢-2//-吡喃-4-基)-2-三氟曱基-1乐咪唑；(2￡)-3-二甲氨基-l-[l-(四氢-2乐吡喃-4-基)_2-三氟曱基-l乐咪唑-5-基]丙-2-烯-l-酮；(22)-3-二曱氨基-2-氟-1-[1-(四氢-2/7-吡喃-4-基)-2-三氟甲基-1//-咪唑-5-基]丙—24希—1—酮；5-氟-4-[1-(四氢-2/"/-吡喃-4-基)-2-(三氟曱基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4-[2-曱基-l-(四氢-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；1-[(4-溴-2-氯苯基)磺酰基]-4-曱基哌嗪；(3A)-4-[(4-澳苯基)磺酰基]—3-曱基吗啉；(1&45>2-[(4-溴苯基)磺酰基]-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲酸甲酯；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯甲酸；4-(4-氯-2-曱基千基)吗啉；4—((5-氟-4-[2-曱基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-11"1-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)笨曱酸锂；1—(4-溴-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷；4-溴-2-(三氟曱氧基)苯曱酸；b[4—溴_2—(三氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷；2，2,2-三氟-N-甲基-N-(5-曱基异。恶唑-4_基)乙酰胺；i-[l-曱基-2-(三氟曱基)-1H-咪唑J-基]乙基酮；(2E)-3-(二甲氨基)-1-[1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑，5-基]丙-2-烯小酮；(2Z)-3-(二曱氨基)-2-氟-1-[1-曱基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮；5_氟_4-[1-甲基-2-(三氟曱基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；4—[4—溴-2-(曱基磺酰基)卡基]吗啉；甲基2-[(4-溴苯基)磺酰基]乙基醚；2-[(4-渙苯基)磺酰基]乙基二乙基-胺；N-(5-甲基-异。恶唑-4-基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-曱酰胺；5-乙酰基-l-(四氢-p比喃-4-基)-lH-咪唑；(E)-3-二曱氨基-l-[3-(四氲-p比喃-4-基)-3H-咪唑-4-基〗-丙烯酮；(Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-[3-(四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酮；5-氟-4-[l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；和5-{5-氟-2-[4_(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]_嘧啶-4-基}-1、(四氢-口比喃—4-基)-lH-咪唑-2-曱醛。61.按照权利要求60的化合物在制备权利要求31或32的式I或式Ib化合物中的用途。62.—种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求31-57中任一项的化合物及可药用赋形剂、载体或稀释剂。63.权利要求31-57中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆前状态、轻度认知缺损、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症的药物中的用途。64.预防和/或治疗以下疾病的方法痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求31-57中任一项的式I化合物。65.按照权利要求64的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。66.预防和/或治疗以下疾病的方法痴呆前状态、轻度认知缺损、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症，所述方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求31-57中任一项的式1化合物。67.制备式I化合物或其可药用盐或体内可水解的酯的方法，其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、118和尺9如在式1中所定义，所述方法包括a)使式(ll)嘧啶与式(m)苯胺反应，所迷式(I1)嘧啶如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中L为可置换基团，所述式(III)苯胺如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>b)使式(IV)嘧啶与式(V)化合物反应，所述式(IV)嘧啶如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Y为可置换基团；其后在必要时i)将式i化合物转化成另一种式i化合物;ii)除去任意保护基；iii)制备可药用盐或体内可水解的酯。所述式(V)化合物如下:全文摘要本发明涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物作为药物成分用于治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和/或拳击员痴呆的用途、这些化合物的制备方法和其中所使用的新中间体。文档编号C07D401/14GK101326179SQ200680045464公开日2008年12月17日申请日期2006年10月2日优先权日2005年10月3日发明者卡林·斯塔夫,多米尼卡·图雷克,托拜厄斯·赖因,托本·佩德森,拉斯·安德森,斯文·赫尔伯格,斯蒂芬·伯格,杰里米·伯罗斯,欧万·阿泽尔,费尔南多·许尔塔,迪迪尔·罗蒂西申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司