聚（氨基酸）流变改性剂组合物以及使用方法与流程

相关申请的交叉引用该申请要求于2017年5月27日提交的美国临时申请第62/511,994号的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。关于联邦政府资助的研究或开发的声明本发明是在美国农业部授予的国家粮食与农业研究所2015-33610-23476拨款的政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。本发明涉及用于水性制剂的流变改性剂。
背景技术：
：本部分提供有助于理解本发明的信息，但这不一定是现有技术。流变改性剂，通常也称为增稠剂或增粘剂，用于许多水性体系和制剂中，例如个人护理制剂和药物制剂、绘画颜料和油墨、涂料、食品、混凝土和水泥、以及钻井液等应用中。用于水性体系的流变改性剂通常是聚合的水溶性或水分散性试剂，其在溶解时会增稠水性体系，或者其是不溶的微观聚合物颗粒，当分散在水性体系中时会通过溶胀而增稠。含羧基聚合物包括通过烯键式不饱和单体(例如丙烯酸单体)的自由基聚合或加成聚合制得的那些，由于其性能和低成本，是当今最常用的流变改性剂，并获得了巨大的商业成功。但是，这些材料的增稠能力通常受到限制，并且可能会受到水性基质组合物的不利影响；具体地，在电解质特别是多价金属阳离子例如ca2+和mg2+的存在下，增稠能力通常下降。这些问题对实现目标粘度范围所需的流变改性剂浓度构成了重要的实际限制，并对其他制剂的成分和用途施加了限制。此外，基于烯键式不饱和单体的聚合物通常是通过规范的方法由不可再生的燃料资源生产的，并且不易于生物降解。出于对这些聚合物的生产和处置的环境关注以及消费者对这些聚合物在涉及食物接触的应用、局部应用和间接的皮肤接触应用中的用途的关注和认知的推动，人们一直在努力开发基于无毒、可生物降解的生物聚合物的替代的增稠化学品和材料。这种生物聚合物增稠剂最通常基于交联或衍生的多糖，例如淀粉或植物胶。然而，与基于烯键式不饱和单体的合成的含羧基聚合物相比，这些生物聚合物增稠剂通常具有降低的增稠性能和其他不期望的特性(例如令人不快的发粘的皮肤感觉)，并且在某些情况下，这些生物聚合物增稠剂的生产成本高得多(以透明质酸聚合物为例)。因此，需要生产生物基的、无毒的且可生物降解的增稠剂，其可以提供与基于烯键式不饱和单体的常规合成的含羧基聚合物相当的性能。可以超过合成的含羧基聚合物的性能的生物基的、无毒的且可生物降解的增稠剂会特别有价值。技术实现要素：本公开提供了生物基的、无毒的且可生物降解的增稠剂，其提供与合成的含羧基聚合物的性能相当或更优的性能。在第一方面，本发明提供了流变改性剂组合物，其包含交联的聚(氨基酸)(paa)颗粒，该颗粒可以是任何几何形状，当在去离子水中完全溶胀时具有最高达约1000μm的平均等效球直径(即，与颗粒的平均体积相当的球的直径)(通过激光衍射测量)。交联的聚(氨基酸)颗粒由具有氨基酸单体单元的线性聚合物组成，所述氨基酸单体单元包含一个或多个彼此共价交联的羧酸侧基。聚(氨基酸)可以从生物基来源获得或从生物基氨基酸制备，并且是可生物降解的。在第一方面的第一实施方案中，交联的聚(氨基酸)(paa)颗粒可以由paa均聚物制备，可以由聚合以形成包含一个或多个羧酸侧基的单体单元的至少一种氨基酸和至少一种共聚单体的共聚物制备，或可以由其中至少一种聚合物具有包含一个或多个羧酸侧基的氨基酸单体单元的共混聚合物制备。在第一方面的第二实施方案中，聚谷氨酸用于制备交联的聚(氨基酸)颗粒。交联的聚谷氨酸可以是α-聚谷氨酸、或γ-聚谷氨酸、或α-聚谷氨酸和γ-聚谷氨酸的混合物，并且可以是聚谷氨酸的单一d或l对映体、或d和l对映体的混合物。在第一方面的第三实施方案中，具有约1000da至约30,000,000da的重均分子量的聚(氨基酸)用于制备交联的聚(氨基酸)颗粒。在第四实施方案中，交联的聚(氨基酸)颗粒的交联密度为一个键/10个单体单元至一个键/约100,000个单体单元。在第五实施方案中，交联的聚(氨基酸)颗粒具有约10克水/克paa至约10,000克水/克paa的自由溶胀吸收率。在第六实施方案中，聚(氨基酸)是生物来源或合成来源的，或paa由可再生的原料制成，如通过astmd6866测试方法通过碳14/碳13同位素比率分析所确定的。在本发明的第二方面，一种制备用于水性组合物的流变改性剂的方法包括使以下之一交联以形成交联的聚(氨基酸)：聚合以形成包含至少一个羧酸侧基的单体单元的氨基酸的均聚物；聚合以形成包含一个或多个羧酸侧基的单体单元的至少一种氨基酸和至少一种不同的共聚单体的共聚物；这种均聚物的组合、或共聚物的组合、或两者的组合；或其中至少一种聚合物具有包含一个或多个羧酸侧基的氨基酸单体单元的共混聚合物；并且，如果必要，将交联的聚(氨基酸)的粒度减小至当在去离子水中完全溶胀时的平均等效直径最高达约1000μm的粒度。如果未减小的粒度在去离子水中完全溶胀时，其平均等效直径大于约1000μm，则必须减小交联的聚(氨基酸)的粒度。如果将交联的聚(氨基酸)形成为分散体，则可以在减小粒度之前分离交联的聚(氨基酸)。或者，可以在分散于水性或非水性介质中时减小交联的聚(氨基酸)的粒度，任选地在以下之一之后：调节分散体中交联的聚(氨基酸)的浓度；或在将干的颗粒状的交联的聚(氨基酸)分散在水性或非水性介质中之后；或在将交联的聚(氨基酸)从非水性介质转移至水性介质之后。在不同的实施方案中步骤的顺序可以不同，或者可以组合；例如，聚(氨基酸)可以在一个反应步骤中聚合和交联，或者聚(氨基酸)可以在一个反应步骤中交联和干燥。在另一个实施方案中，可以通过包括以下的方法制备流变改性剂：在非水性介质中交联以下之一以形成交联的聚(氨基酸)：聚合以形成包含至少一个羧酸侧基的单体单元的氨基酸的均聚物，聚合以形成包含一个或多个羧酸侧基的单体单元的至少一种氨基酸和至少一种共聚单体的共聚物，这种均聚物的组合，或共聚物的组合，或两者的组合，或其中至少一种聚合物具有包含一个或多个羧酸侧基的氨基酸单体单元的共混聚合物；将交联的聚(氨基酸)从非水性介质转移到水性介质中；将交联的聚(氨基酸)用水溶胀；并且，如果必要，将交联的聚(氨基酸)减小至当在去离子水中完全溶胀时具有平均等效直径最高达约1000μm的粒度。在本发明的第三方面，使用所述交联的聚(氨基酸)流变改性剂来制备增稠的水性组合物的方法包括以下步骤：a)将所述交联的聚(氨基酸)分散在水性介质中以形成水性分散体，以及b)用水使聚(氨基酸)颗粒溶胀以增稠水性分散体。增稠的水性分散体可以包括其他溶解的、乳化的或分散的材料，其可以在分散交联的聚(氨基酸)颗粒之前、期间或之后添加到水性介质中。增稠的水性分散体可以与其他水性或非水性组合物混合。根据prestes,paulasouzaetal.,“particlesizeandmorphologicalcharacterizationofcosmeticemulsifiedsystemsbyopticalcoherencetomography(oct),”braz.j.pharm.sci.[online],2016年，第52卷，第2期，第273-280页所描述的激光衍射设备和方法，使用激光衍射测量交联的聚(氨基酸)当在去离子水中完全溶胀时的平均等效球直径，其中该平均等效球直径用d[4,3]–体积或质量矩均值-debrouckere平均直径表示。当以24小时间隔测量，平均等效球直径没有进一步增加时，认为交联的聚(氨基酸)颗粒完全溶胀。根据wang,j.,yuan,h.,wei,x.,chen,j.,和chen,s.(2016),“enhancementofpoly-γ-glutamicacidproductionbyalkalinephstresstreatmentinbacilluslicheniformiswx-02,”j.chem.technol.biotechnol.,91:2399-2403所述的设备和方法，使用聚丙烯酸标准物通过凝胶渗透色谱法测量未交联的聚(氨基酸)聚合物的重均分子量。所有的粘度测量均在25℃下进行。下面描述了另外的实施方案。附图说明图1示出了示例性的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒，其在去离子水中溶胀并且为了对比用亚甲基蓝染色，并且以200×的放大倍数拍摄照片。图2示出了示例性的水性组合物，其通过交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒以1.3重量/体积％的浓度分散和溶胀而增稠，并且以1×的放大倍数拍摄照片。图3示出了交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒(“pga–ex1”)以1.3重量/体积％的水性分散体(含去离子水)相比以类似的组合物制备的以1.3重量/体积％的交联的聚丙烯酸酯微粒(“pac–ex2”)的水性分散体(含去离子水)的粘度(pas)。图4示出了交联的聚谷氨酸微粒(“pga-ex1”)以1.22重量/体积％的水性分散体(包含5.8毫克/l的nacl、13.7毫克/l的kcl、2.9毫克/l的nh4cl、27.5毫克/l的mgcl2、85.7毫克/l的cacl2和0.16毫克/l的fecl3)相比以类似的组合物制备的交联的聚丙烯酸酯微粒(“pac–ex2”)以1.22重量/体积％的水性分散体(包含5.8毫克/l的nacl，13.7毫克/l的kcl，2.9毫克/l的nh4cl，27.5毫克/l的mgcl2、85.7毫克/l的cacl2和0.16毫克/l的fecl3)的粘度(pas)。图5示出了图3所示的原始粘度在针对图4描述的处理之后的百分比。图6示出了对于以1重量/体积％分散在去离子水中的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒在25℃下使用brookfieldspindle6以0.6rpm至4rpm的转速范围进行的brookfield粘度测量。图7示出了对于以1重量/体积％分散在去离子水中的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒在25℃下使用brookfieldspindle7以6rpm至100rpm的转速范围进行的brookfield粘度测量。具体实施方式术语“流变改性剂”、“粘度改性剂”、“增稠试剂”和“增稠剂”可互换使用，指当添加到水性组合物中时会改变组合物的流动性的聚合物材料。术语“交联”是指聚合物链之间的共价键或是指聚合物链之间的这种共价交联键的形成。术语“交联剂”是指可以在聚合物链之间形成交联键的分子。术语“水性体系”是指包含一种或多种溶质或分散物质的水性介质。水性体系可以是多相组合物例如油包水乳液的水相。术语“共聚物”是指包含两种或更多种不同单体种类的聚合物。重量/体积百分比(重量/体积％)计算为100倍的克每毫升(100倍的克/毫升)。不定冠词(“a”、“an”)，定冠词(“the”)，“至少一个”和“一个或多个”可互换使用，表示存在至少一项；除非上下文另外明确指出，否则可以存在多个这样的项。“约”表示所述数值允许一些轻微的不精确性(以某种方式达到该值的准确性；近似或合理地接近该值；接近)。如果在本领域中由“约”提供的不精确性不能用该普通含义来理解，则本文所使用的“约”表示至少可以由测量和使用此类参数的普通方法引起的变化。另外，范围的公开包括所有值的公开以及整个范围内的进一步划分的范围。术语“包含”、“包括”和“具有”是包含性的，并且因此指定所述特征、整数、步骤、操作、要素、或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、组件、或其组。如该说明书中所使用的，术语“或”包括一个或多个相关所列项目的任意和所有组合。本发明提供了一种交联的聚(氨基酸)颗粒的高效的流变改性剂，其可以通过生物基方法或从可再生的原料获得。交联的聚(氨基酸)颗粒可以分散在水性体系中，其中聚(氨基酸)颗粒溶胀从而使水性体系增稠。令人惊讶地，与基于烯键式不饱和单体的结构类似的含羧基聚合物相比，交联的聚(氨基酸)颗粒提供了优异的增稠能力，需要更少的增稠剂以产生目标粘度，或每单位浓度的增稠剂产生更高的粘度。同样令人惊讶地，与基于烯键式不饱和单体的结构类似的含羧基聚合物相比，在电解质(特别是单价和多价金属阳离子)的存在下，交联的聚(氨基酸)颗粒提供了更高的抵抗增稠能力丧失的能力。i.交联的聚(氨基酸)颗粒流变改性剂组合物本发明的流变改性剂组合物包括交联的聚(氨基酸)颗粒，当在去离子水中完全溶胀时具有最高达约1000μm的平均等效球直径(即，体积与颗粒的平均体积相当的球的直径)(通过激光衍射测量)。在去离子水中完全溶胀的交联的聚(氨基酸)颗粒的平均等效球直径可以为约0.1μm、或约0.5μm、或约1μm至最高达约1000μm、或最高达约500μm、或最高达约100μm、或最高达约75μm、或最高达约50μm、或最高达约25μm。当在去离子水中完全溶胀时，可以提及的交联的聚(氨基酸)颗粒的平均等效球直径的包括的范围为约0.1μm至最高达约1000μm；约0.1μm至最高达约500μm；约1μm至最高达约500μm；约1μm至最高达约100μm；约1μm至最高达约75μm；约1μm至最高达约50μm；约1μm至最高达约25μm。当选择聚(氨基酸)的氨基酸单体组合物及其交联键时，可以最大化流变改性剂组合物的增稠能力和均匀性，以提供不溶性水凝胶材料，该不溶性水凝胶材料具有能够溶胀且在得到的颗粒中的交联的聚(氨基酸)的溶胀的三维网络中保持大量水的亲水结构。经由选择不同的交联剂，通过调节线性聚(氨基酸)的组成和重均分子量，或通过改变交联键与氨基酸单体单元的比率，可以优化流变改性剂组合物的性能，以满足特定应用或用途。尽管不希望受到理论的束缚，但人们认为交联的聚(氨基酸)的增稠能力受交联键与氨基酸单体单元的比率的显著影响，其进而控制了水凝胶的溶胀程度。通常可以预期高度交联的聚(氨基酸)颗粒的分散体具有低粘度和粒状质地，这对应于聚(氨基酸)水凝胶材料的低溶胀度和高弹性模量，而通常可以预期轻度交联的聚(氨基酸)颗粒的分散体会产生具有光滑质地的粘稠凝胶，这对应于聚(氨基酸)水凝胶材料的高溶胀度和低弹性模量。增稠能力还可以随重均分子量的增加而增加，例如当重均分子量为至少约一百万道尔顿时。对于大多数实际应用，聚(氨基酸)水凝胶可以具有的自由溶胀吸收率为约20克去离子水/克干的聚(氨基酸)水凝胶至约10,000克水/克干的聚(氨基酸)水凝胶，以提供合适的流变改性剂；优选的范围包括50克去离子水/克干的聚(氨基酸)水凝胶至约2,000克水/克干的聚(氨基酸)水凝胶和50克去离子水/克干的聚(氨基酸)水凝胶至约1,000克水/克干的聚(氨基酸)水凝胶。除了交联的聚(氨基酸)的化学组成外，流变性质还受粒度的显著影响。大的颗粒(平均等效球直径>500μm)产生明显的粒状分散体，而较小的颗粒(平均等效球直径<150μm)产生较稠的、更均匀的分散体。可以使用例如气流粉碎机、磨碎机或微粉碎机，例如通过机械研磨以粉末形式或作为浆液或分散体的交联的聚(氨基酸)来控制粒度。最后，交联的聚(氨基酸)颗粒可以被制备为酸性形式(其中，氨基酸羧酸侧基被完全质子化)或盐形式，用阳离子物质中和(其中氨基酸羧酸侧基被去质子化并呈阴离子形式)。合适的阳离子物质的例子包括但不限于k+、na+、nh4+、ca2+和mg2+。酸性形式的交联的聚(氨基酸)颗粒通常具有低溶胀度，但是可以容易地分散在水中。a)聚(氨基酸)本发明的交联的聚(氨基酸)包括共价交联的线性均聚物或共聚物，其包含具有一个或多个羧酸侧基的氨基酸单体单元。在共聚物中，具有羧酸侧基的氨基酸单体单元应为聚(氨基酸)共聚物的至少约60重量％，优选为约60重量％至100重量％，以及更优选为聚(氨基酸)共聚物的约90重量％至约100重量％。在不同聚(氨基酸)的交联共混物的情况下，每种聚(氨基酸)优选包含具有羧酸侧基的氨基酸单体单元，并且具有羧酸侧基的氨基酸单体单元优选应为共混物中每种聚合物的至少约60重量％，优选为约60重量％至100重量％，以及更优选为共混物中每种聚(氨基酸)共聚物的约90重量％至约100重量％。尽管不希望受到理论的束缚，但是人们认为具有羧酸侧基的单体单元的较高重量百分比增加了交联的聚(氨基酸)材料的亲水性，带来所需的溶胀行为并得到具有良好增稠性能的水凝胶材料。具有一个或多个羧酸侧基的氨基酸单体单元的实例包括但不限于天冬氨酸、谷氨酸和γ-羧基谷氨酸单体单元。合适的共聚单体的非限制性实例包括丙氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、吡咯赖氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸，丝氨酸、苏氨酸、硒代半胱氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、肉毒碱、γ-氨基丁酸、左旋甲状腺素、羟脯氨酸、硒代蛋氨酸及其组合。可以通过用于聚酰胺的典型的缩聚技术或者优选地通过生物合成，例如通过核糖体翻译法，或通过微生物发酵或体外生化方法中的非核糖体合成(其仅产生线性聚合物)来聚合聚(氨基酸)。交联的聚(氨基酸)的重均分子量可以为约1000da、或约5000da、或约10,000da、或约20,000da、或约30,000da、或约50,000da、或约100,000da、或约150,000da、或约200,000da、或约250,000da、或约300,000da、或约400,000da、或约500,000da、或约1,000,000da、或约2,000,000da、或约5,000,000da，至最高达约10,000,000da、或至最高达约15,000,000da、或至最高达约20,000,000da、或至最高达约25,000,000da、或至最高达约30,000,000da。对于聚(氨基酸)的重均分子量，可以提及的具体包括的范围是约1000da至最高达约30,000,000da、或约100,000da至最高达约15,000,000da、或约500,000da至最高达约15,000,000da、或约1,000,000da至最高达约15,000,000da、或约2,000,000da至最高达约15,000,000da、或约3,000,000da至最高达约10,000,000da、或约5,000,000da至最高达约10,000,000da。线性氨基酸聚合物通过羧酸侧基之间的共价键彼此交联，比率范围为1个交联键/10个氨基酸单体单元至1个交联键/约100,000个氨基酸单体单元。在各个实施方案中，交联比率可以是1个交联键/10个氨基酸单体单元、或1个交联键/约50个氨基酸单体单元、或1个交联键/约100个氨基酸单体单元，至最高达1个交联键/约500个氨基酸单体单元、或1个交联键/约1000个氨基酸单体单元、或1个交联键/约10,000个氨基酸单体单元、或1个交联键/约50,000氨基酸单体单元、或1个交联键/约100,000个氨基酸单体单元。可以提及的具体包括的交联比率的范围是1个交联键/10个氨基酸单体单元至1个交联键/约10,000个氨基酸单体单元，或1个交联键/50个氨基酸单体单元至1个交联键/约10,000个氨基酸单体单元，或1个交联键/100个氨基酸单体单元至1个交联键/约10,000个氨基酸单体单元，或1个交联键/100个氨基酸单体单元至1个交联键/约5,000个氨基酸单体单元，或1个交联键/500个氨基酸单体单元至1个交联键/约5,000个氨基酸单体单元,或1个交联键/500个氨基酸单体单元至1个交联键/约1,000个氨基酸单体单元。可以利用具有不同组成和分子量的氨基酸(包括提供所需的羧酸侧基的氨基酸)的不同线性聚合物的共混物。在一些实施方案中，氨基酸单体单元是生物来源的并且由可再生原料生产。氨基酸的线性聚合物可以制备或商购获得。在一些实施方案中，使用天冬氨酸或谷氨酸的均聚物制备交联的聚(氨基酸)。在一些实施方案中，通过核糖体翻译方法使用l-α-聚(天冬氨酸)或l-α-聚(谷氨酸)(l-α-poly(glutamate))或其组合来制备交联的聚(氨基酸)。在一些实施方案中，使用由天冬氨酸和/或谷氨酸单体通过缩聚反应制得的d,l-(α,β)-聚(天冬氨酸)或d,l-(α,γ)-聚(谷氨酸)或其组合制备交联的聚(氨基酸)。在一些实施方案中，使用通过在微生物发酵或体外生化方法中的非核糖体合成制得的d-γ-聚(谷氨酸)、l-γ-聚(谷氨酸)、d,l-γ-聚(谷氨酸)或这些的任何组合来制备交联的聚(氨基酸)。b)交联剂在一些实施方案中，交联键在线性氨基酸聚合物分子上的羧酸侧基之间形成。羧酸侧基之间的交联键的实例包括但不限于通过光化辐照例如γ或电子束辐射形成的交联键；通过羧酸侧基与含有两个或多个与羧基反应的基团(例如环氧基团或氮丙啶基团)的交联分子的反应形成的交联键；通过羧酸侧基与碳二亚胺化合物的反应形成的o-酰基异脲中间体，该中间体随后与含有两个或多个反应性胺基的交联分子反应形成的交联键；以及通过羧酸侧基与含有缩水甘油基和烯键式不饱和基团的化合物反应，随后通过增加的烯键式不饱和基团的自由基或加成聚合进行交联而形成的交联键。在一些实施方案中，交联剂由可再生原料生产。本发明不限于聚(氨基酸)聚合物之间的任何特定类型的交联键，可以通过本领域技术人员已知的方法来制备其中的各种，包括本文公开的所有那些。含有两个或多个反应性环氧基团的合适的交联分子的例子包括但不限于：链烷多元醇和聚(亚烷基二醇)的聚缩水甘油醚，进一步的实例包括乙二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚和三缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚和丁二醇二缩水甘油醚。这种类型的其他合适的交联剂包括例如赤藓糖醇、三羟甲基乙烷、季戊四醇和三羟甲基丙烷的聚缩水甘油醚。其他实例包括二环氧烷烃和二环氧芳烷烃，进一步的实例包括1,2,3,4-二环氧丁烷、1,2,4,5-二环氧戊烷、1,2,5,6-二环氧己烷、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,4-二乙烯基苯二环氧化合物和1,3-二乙烯基苯二环氧化合物；多酚聚缩水甘油醚，进一步的实例包括4,4'-异亚丙基二苯酚二缩水甘油醚(双酚a二缩水甘油醚)和氢醌二缩水甘油醚。在一些实施方案中，基于形成生物可降解的交联键并具有低毒性的降解产物，来选择烷基多元醇的聚缩水甘油醚和聚(亚烷基二醇)交联剂。包含两个或更多个反应性氮丙啶基团的合适的交联分子的实例包括但不限于：链烷多元醇的聚氮丙啶基衍生物，进一步的实例包括季戊四醇-三-3-(n-氮丙啶基)丙酸酯、三羟甲基丙烷-三-3–(n-氮丙啶基)丙酸酯、季戊四醇-双-3-(n-氮丙啶基)丙酸酯和三羟甲基丙烷-双-3-(n-氮丙啶基)丙酸酯。进一步的实例包括赤藓糖醇、季戊四醇、三羟甲基乙烷和三羟甲基丙烷的丙酸酯的聚氮丙啶基衍生物，其可以通过将氮丙啶添加到多元醇的相应丙烯酸酯中来制备。在各个实施方案中，交联剂具有三个或更多个与聚(氨基酸)的羧基反应的官能团。在某些实施方案中，可以优选地使用链烷多元醇的三缩水甘油基醚、四缩水甘油基醚、或三氮丙啶基衍生物或四氮丙啶基衍生物，例如已经提及的实例之一。在各个实施方案中，可以通过在使水蒸发并且交联剂与聚(氨基酸)反应的温度下，加热聚(氨基酸)和交联剂的水溶液来使聚(氨基酸)交联。c)颗粒交联的聚(氨基酸)微粒可以使用例如但不限于机械研磨或均质化的方法来生产，进一步的实例包括使干的交联的聚(氨基酸)材料微粒化或使水合的交联的聚(氨基酸)材料均质化。可以适当地选择机械研磨或均质化设备，并将其配置为将交联的聚(氨基酸)材料缩小为颗粒，其中，该颗粒为当在去离子水中完全溶胀时，平均等效球直径(即，体积与颗粒的平均体积相当的球的直径)小于1000μm。本公开不限于任何特定的颗粒形状或几何形状。颗粒几何形状的实例包括但不限于：不规则的粒状颗粒、球体、椭球体和圆柱形颗粒(或晶须)。d)其他变化方案和实施方案在一些实施方案中，交联的聚(氨基酸)颗粒组合物还包含被添加以增强性能或在最终应用中易于使用的赋形剂或添加剂。本公开不限于任何特定类型的赋形剂或添加剂。实例包括但不限于与聚(氨基酸)交联以改变材料特性的其他分子种类，增强分散性的表面活性剂或乳化剂，用活性制剂成分涂覆交联的聚(氨基酸)颗粒，或用活性制剂成分浸渍交联的聚(氨基酸)颗粒。ii.在水性体系和制剂中使用交联的聚(氨基酸)组合物作为流变改性剂的方法交联的聚(氨基酸)颗粒组合物在多种应用和背景下有益于增稠水性体系，并且可以以类似于常规增稠剂的方式使用。可以通过本发明的方法制备的水性体系的实例包括但不限于：个人护理制剂和药物制剂(其可以包括局部药物制剂、皮肤护理产品、化妆品和清洁产品)、绘画颜料、涂料、以及油墨、农业化学制剂、食品、混凝土和水泥混合物、家用和工业清洁剂以及钻井液。对于涉及摄入(例如食物和药物)、直接或间接的皮肤接触(例如个人护理制剂和药物制剂)、或环境释放(例如农用化学制剂和钻井液)的应用，交联的聚(氨基酸)颗粒组合物的可生物降解和无毒实施方案的实用性是显而易见的。此外，与基于烯键式不饱和单体的结构类似的合成的含羧基聚合物流变改性剂相比，优异的增稠能力(即产生目标粘度的最小量的增稠剂或每单位浓度的增稠剂产生的粘度)和较高程度的电解质(特别是单价和多价金属阳离子)耐性(即对增稠能力的损失的耐性)在需要考虑成本和存在高浓度电解质的应用(例如混凝土和水泥混合物和钻井液)中提供了性能优势。在水性体系中使用交联的聚(氨基酸)颗粒组合物作为流变改性剂的方法包括：a)将组合物以例如1克/l至100克/l的浓度分散到水性体系中，混合以形成分散体，以及b)混合在步骤a)中形成的分散体以溶胀聚(氨基酸)颗粒并增稠水性体系。在一些实施方案中，步骤a)中使用的聚(氨基酸)颗粒组合物处于酸性ph下，使得羧酸侧基部分或完全质子化，这有助于分散。合适的ph值的实例是ph值为约4至约7、或约5至约7、或约5.5至约7。ph值也可以是碱性的，但要注意碱性ph值不要损害稳定性。在一些实施方案中，将步骤a)中使用的聚(氨基酸)颗粒组合物以0.1克/l至1000克/l、或1克/l至1000克/l、或1克/l至100克/l、或1克/l至30克/l、或1克/l至10克/l的浓度部分水合或分散在水性组合物中，然后添加到待增稠的水性体系中。在一些实施方案中，将步骤a)中使用的聚(氨基酸)颗粒组合物以0.1克/l至1000克/l、或1克/l至1000克/l、或1克/l至100克/l、或1克/l至30克/l、或1克/l至10克/l的浓度分散在任何组合物的疏水相中，然后分散到水相中，从而有助于分散。在一些实施方案中，步骤a)中使用的交联的聚(氨基酸)颗粒组合物是干粉，在其他应用中，由于干粉难以再溶胀并且静电荷效应使得粉末难以处理，因此可以认为是较不利的变化，但尽管如此仍然可行。在一些实施方案中，步骤b)还包括通过添加任何碱性或酸性试剂来调节水性分散体的ph，例如从ph约4至ph约5、或约5.5、或约6、或约7、或至碱性ph如7.5或8(前提是碱性ph不会损害稳定性)，或者从ph约5至ph约5.5、或约6、或约7、或至碱性ph如7.5或8(前提是碱性ph不会损害稳定性)，从而改变溶胀度。当交联的聚(氨基酸)组合物以酸性形式添加时，这种方法可以是有用的，因为交联的聚(氨基酸)组合物可以容易地以未溶胀的酸性形式分散，并且然后调节至最终ph以实现所需的溶胀和增稠。在一些实施方案中，步骤a)还包括在分散所述聚(氨基酸)组合物之前，通过添加任何碱性或酸性试剂来调节水性体系的ph，使得分散体的最终ph允许期望的增稠。当交联的聚(氨基酸)组合物以酸性形式添加时，该方法是有用的，使得能够几乎瞬时的增稠。实施例提供下列实施例是为了证明和进一步说明本发明的某些优选实施例和方面，并且不应被解释为限制其范围。实施例1交联的聚(氨基酸)微粒的制备将4.61克重均分子量为700,000da的线性d,l-γ-聚(谷氨酸)钠(从中国江苏的鲁邦化工有限公司获得)溶于46.1ml去离子水中，并且加入46.1μl的4mhcl以将溶液的ph调节至5.8，然后将46.1μl的交联剂乙二醇二缩水甘油醚混合到溶液中。将所得混合物倒入玻璃托盘中，并在150℃下烘烤60分钟，以使用乙二醇二缩水甘油醚交联d,l-γ-聚(谷氨酸)。将烘烤过程中形成的干的交联树脂从烘箱中取出，冷却15分钟至室温(约25℃)。加入约1l的去离子水，使交联的树脂立即重新水合并溶胀。将重新水合的材料放在网袋中，并在2加仑的去离子水中浸泡3天，每天更换一次水，以去除残留的未交联的材料。然后将水合的材料在40℃干燥24小时，得到3.2克纯化的交联d,l-γ-聚(谷氨酸)。将1.33克经纯化的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)研磨成细粉(100目)，分散在100ml去离子水中，并用miallegro9090mitutto550瓦浸入式搅拌器均化20分钟，以产生交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒分散体，其浓度为1.33％(重量/体积)。出于可视化目的，将5μl的分散体的试样与5μl的1毫克/ml亚甲基蓝溶液混合以染色颗粒，并在200×放大倍数下用明场显微镜检查，发现不规则形状的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒，其平均直径约为50μm，如图1所示。为了进行比较，图2显示了交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒分散体的1×的放大倍数的照片。实施例2(对比)制备交联的聚丙烯酸酯微粒作为结构上类似的现有技术组合物，以与实施例1进行比较将4.61克重均分子量为240,000da的线性聚丙烯酸(从sigmachemical获得)溶于46.1ml去离子水中。加入1.38ml4mnaoh，将溶液的ph调节至5.8。然后将溶液交联，用于制备微粒分散体，其步骤与实施例1相同。实施例3实施例1和实施例2中制备的微粒分散体的粘度测量为便于比较，用落球法测量了实施例1和实施例2中制备的微粒分散体在25℃的粘度。将80ml的每种分散体的等分试样转移到100ml量筒中，液体高度为0.0145m。对于每种分散体，重复测量一个小钢球(d＝0.0045m；ρ＝8050kg/m3)下落通过分散体的深度的通过时间。根据斯托克斯定律计算估计的粘度值，如图3所示。尽管此粘度测量方法更适合牛顿流体，但这些数据有助于说明交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒分散体明显地比现有技术中结构相似的交联的聚丙烯酸酯微粒分散体(具有相似的粒度、相同的交联剂、相似的交联比和相同的分散体浓度)更稠。为了测试每种分散体对电解质特别是二价金属阳离子的耐性，将电解质溶液添加到实施例1和2中制备的90ml的每种分散体的等分试样中，以得到最终的电解质浓度为5.8毫克/l的nacl、13.7毫克/l的kcl、2.9毫克/l的nh4cl、27.5毫克/l的mgcl2、85.7毫克/l的cacl2和0.16毫克/l的fecl3。重复上述粘度测量测试，数据如图4所示。处理的(即添加了电解质溶液的)分散体相比未处理的(即去离子水中的基线粘度测量值)分散体中保留的粘度百分比如图5所示。这些数据清楚地表明，在保留的粘度方面，交联的d,l-γ-聚丙烯酸微粒分散体的电解质耐性是结构相似的交联的聚丙烯酸酯微粒分散体(具有相似的粒度、相同的交联剂、相似的交联比和相同的分散体浓度)的7倍。实施例4制备酸沉淀的交联的聚(氨基酸)微粒浓缩物的方法及其在增稠水性体系中的用途类似于实施例1中的描述，制备600ml交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒分散体，但是分散的颗粒浓度为0.89重量/体积％。将3.2ml的4mhcl添加至分散体中以将ph降低至3，从而导致微粒溶胀并从分散体中沉淀出来。将酸化的分散体以1500xg离心30分钟，以收集酸沉淀的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒。收集沉淀的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒的沉淀，然后取一小份试样进行重量分析(在90℃下干燥过夜)以测量沉淀的微粒浆液的浓度(以干重计)，经测定为5.84重量/体积％。然后，将酸沉淀的微粒浓缩物用于增稠去离子水。将150ml去离子水放入烧杯中，并用miallegro9090mitutto550瓦浸入式搅拌器在最低速度设置下混合。加入25.7克酸沉淀的微粒浓缩物，粘度没有明显增加。然后，添加1.75ml的4mnaoh以中和并再溶胀酸沉淀的微粒分散体。在加入4mnaoh试样后，分散体迅速(在10秒内)并均匀地增稠，这说明了增稠方法的一般简便性和实用性。实施例5交联的聚(氨基酸)微粒的制备及1重量/体积％分散体的brookfield粘度值的测量类似于实施例1中的描述，制备600ml交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒分散体，但是分散的颗粒浓度为1重量/体积％。使用brookfieldametek中程粘度计，按照制造商提供的说明，在各种剪切速率(即主轴转速)下，在25℃(以毫帕斯卡秒(mpas)为单位)测量分散体的brookfield粘度。图6中示出了在0.6rpm至4rpm的转速范围，使用brookfieldrvspindle6进行的brookfield粘度的测量。图7中示出了在6rpm到100rpm的转速范围，使用brookfieldrvspindle7进行的测量。这些结果表明，微粒分散体是剪切稀化流体，并提供了有利于在局部个人护理制剂中使用的粘度曲线。实施例6用三官能交联剂制备交联的聚(氨基酸)微粒以及比较将2克重均分子量为700,000da的线性d,l-γ-聚(谷氨酸)钠(从中国江苏的鲁邦化工有限公司获得)溶于20ml去离子水中。加入20μl的4mhcl以将溶液的ph调节至5.8，然后将23.6μl的交联剂三羟甲基丙烷三缩水甘油醚混合到该溶液中。将所得混合物倒入玻璃托盘中，并在150℃下烘烤60分钟，以使由三羟甲基丙烷三缩水甘油醚交联d,l-γ-聚(谷氨酸)。将烘烤过程中形成的干的树脂从烘箱中取出，冷却15分钟至室温(约25℃)。将约0.5l的去离子水添加到干的材料中，使交联的树脂立即重新水合并溶胀。将重新水合的材料放在网袋中，并在1加仑的去离子水中浸泡3天，每天更换一次水，以去除残留的未交联的材料。然后将水合的材料在40℃下干燥24小时，得到1.4克纯化的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)。将1.4克干的交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)研磨成细粉(100目)，分散在280ml去离子水中，并用miallegro9090mitutto550瓦浸入式搅拌器均化20分钟，以产生交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒分散体，其浓度为0.5重量/体积％。与实施例1类似地制备用乙二醇二缩水甘油醚交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)的比较样品，但是分散的颗粒浓度为0.5重量/体积％。使用brookfieldametek中程粘度计，按照制造商提供的说明确定brookfield粘度(以毫帕秒(mpas)为单位)。用乙二醇二缩水甘油醚交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒的0.5％分散体的brookfield粘度被测量为142±8mpas(100rpm，rvspindle3)，而用三羟甲基丙烷三缩水甘油醚交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒的0.5％分散体的brookfield粘度被测量为5,500±400mpas(10rpm，rvspindle3；由于高粘度，测量值>10rpm超出了rvspindle3的扭矩极限)。这些结果表明，与二官能交联剂乙二醇二缩水甘油醚相比，使用三官能交联剂三羟甲基丙烷三缩水甘油醚实现了优异的增稠。实施例7用交联的聚(氨基酸)微粒增稠的化妆品组合物的制备一组化妆水(lotion)制剂，用使用乙二醇二缩水甘油醚交联的d,l-γ-聚(谷氨酸)微粒(类似于实施例1来制备)以0.25重量/体积％、0.5重量/体积％和1重量/体积％的分散体增稠，按照以下步骤制备:1.水相a.向在75℃的热板上的烧杯中加入1020克的水，不断搅拌b.加入36克甘油c.加入2.46克edta钠d.在75℃静置混合物e.用3个烧杯等分试样f.在每个烧杯中加入1克、2克和4克由乙二醇二缩水甘油醚交联的d,l-γ聚(谷氨酸)g.将每个烧杯在75℃保持至少20分钟2.油相a.向烧杯中加入18克荷荷巴油和18克米糠油，不断搅拌b.加入24克十六醇c.加入12克山梨醇硬脂酸酯d.加入12克聚山梨醇酯60e.加入24克鲸蜡硬脂醇醚-20(cetereth-20)f.使混合物达到75℃g.将试样分成3等份3.在不让任何一份混合物冷却的情况下，用浸入式搅拌器开始混合水相的一份试样4.逐渐添加油相的一份试样5.继续混合5分钟6.让乳液冷却至45℃，同时使用浸入式搅拌器定期进行脉冲处理7.乳液达到45℃后，分别混合在一起并添加冷却相：a.1.6克薰衣草气溶胶b.0.4克防腐剂(germallplus)c.额外的水(20克)以解决蒸发8.重复水相和油相的剩余2份试样9.脱气1分钟10.调节ph至7使用brookfieldrvspindle2，与实施例5类似地测量化妆水制剂的brookfield粘度：0.25％pga0.5％pga1.0％pgarpmmpasmpasmpas10094*383超出6076.7*404超出5075.2*456超出3074.7*50411002078*576.012441283.33*746.714601088*79615526107*953.31840596*104019604110*114021203200*1320*24002.5160*1408*26402.0以下1660*29801.5以下1760*34401.0以下2200*42800.6以下3533*5867*0.5以下4000*6960*0.3以下4667*8400**在brookfield粘度计灵敏度可接受范围之外以下：测量值为0.00超出：超出粘度计的最大扭矩包含由乙二醇二缩水甘油醚交联的1重量/体积％的d,l-γ聚(谷氨酸)的微粒分散体的化妆水制剂具有一个良好的流变曲线、良好的感官品质(包括非油性的和无粘性的皮肤感觉)、和良好的铺展性。当前第1页1 2 3