本发明涉及治疗癌症的方法和用于这类治疗的组合。具体地，所述方法涉及包含以下的新颖组合：17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)抑制剂，适宜地为(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和akt抑制剂，适宜地为：n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，以及可任选的额外抗肿瘤剂；含有其的药物组合物和使用这类组合治疗病症的方法，在所述病症中抑制cyp17a1和/或akt是有益的，例如癌症。
背景技术：
有效治疗包括癌在内的增生性疾病是肿瘤学领域的持续目标。一般，癌由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调导致，且表征为恶性细胞增殖，所述细胞具有无限生长、局部扩增和全身转移的潜能。正常过程的失调包括信号转导通路异常，和/或基因转录调节异常，和/或响应不同于正常细胞中所见的因子(如生长因子)。
许多前列腺癌表征为依赖于雄激素受体和雄激素受体信号传递的遗传变异。治疗转移性前列腺癌的主要模式一直聚焦于通过减少结合雄激素受体可用的配体(雄激素)量来靶向雄激素-雄激素受体信号传递。
细胞色素p45017a1也称为17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)，是生成孕酮、盐皮质激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素的通路中的关键酶。抑制cyp17a1提供靶向雄激素-ar信号通路的有用工具；然而当此通路在受体配体结合后水平或通过非激素介导机制活化时，cyp17a1抑制剂可能无法满足。(rini,b.i.和small,e.j.,《激素抵抗性前列腺癌》(hormone-refractoryprostatecancer).curr.treat.optionsoncol.2002；3:437；singh,p.,yam,m.,russell,p.j.和khatri,a.,《分子和传统化疗：针对前列腺癌的统一战线》(molecularandtraditionalchemotherapy:aunitedfrontagainstprostatecancer).cancerlett.2010；293:1).
许多前列腺癌还表征为磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)信号通路的组成型或相反的异常活化。pi3k通路在人类癌症中最常活化且在癌变中的重要性已充分确定(samuelsy和ericsonk.《致癌pi3k和其在癌中的作用》(oncogenicpi3kanditsroleincancer).currentopinioninoncology,2006；18:77-82)。起始信号传递开始于磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(pip2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸(pip3)。pip3是关键的第二信使，其招募含普列克底物蛋白同源域的蛋白到细胞膜，在该处其被活化。这些蛋白中研究最多的是akt，其促进细胞生存、生长和增殖。许多病例显示前列腺癌中的pi3k信号传递活化机制是肿瘤抑制蛋白pten的功能缺陷。
雄激素阻断治疗仍是治疗晚期前列腺癌的标准治疗。尽管最初反应良好，但几乎所有患者都发展到更具侵入性、去势抵抗性的表型。有证据表明去势抵抗性前列腺癌的发展与雄激素受体持续信号传递具有因果关联。
分析人肿瘤中的akt水平显示akt2在相当数量的卵巢癌(j.q.cheung等.proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:9267-9271(1992))和前列腺癌(j.q.cheung等.proc.natl.acad.sci.u.s.a.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，发现akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(nakatani等.j.biol.chem.274:21528-21532(1999))。显示akt-2在12％卵巢癌中过表达且akt扩增在50％未分化肿瘤中尤其频繁，表明akt还可能与肿瘤侵蚀性相关(bellacosa等.,int.j.cancer,64,第280-285页,1995)。在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已报道了akt1激酶活性增加(sun等.am.j.pathol.159:431-7(2001))。
肿瘤抑制因子pten是特异性移除ptdins(3,4,5)-p3中3'磷酸的蛋白和脂质磷酸酶，是pi3k/akt通路的负调节因子(li等.science275:1943-1947(1997),stambolic等.cell95:29-39(1998),sun等.proc.nati.acad.sci.u.s.a.96:6199-6204(1999))。pten的种系突变引起人肿瘤综合征如cowden病(liaw等.naturegenetics16:64-67(1997))。pten在较大比例的人肿瘤中缺失，且没有功能性pten的肿瘤细胞系显示活化的akt水平提高(li等.同上,guldberg等.cancerresearch57:3660-3663(1997),risinger等.cancerresearch57:4736-4738(1997))。
这些观察证明pi3k/akt通路在调节肿瘤发生和/或癌内细胞生存或凋亡中发挥重要作用。
向受癌影响的个体提供更有效和/或增强的治疗的新疗法将会是有用的，所述癌适宜是前列腺癌。
技术实现要素：
(发明概述)
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)抑制17α-羟化酶/c17,20裂解酶的化合物；和
(ii)akt抑制化合物；和
(iii)可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)抑制17α-羟化酶/c17,20裂解酶的化合物；和
(ii)结构(ii)的化合物：
或其药学上可接受盐(本文统称为“化合物b”)；和
(iii)可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)结构(i)的17α-羟化酶/c17,20裂解酶抑制剂：
或其药学上可接受盐或酯(本文统称为“化合物a”)；
(ii)结构(ii)的化合物：
或其药学上可接受盐；和
(iii)可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)17α-羟化酶/c17,20裂解酶抑制化合物；和
(ii)akt抑制化合物。
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)17α-羟化酶/c17,20裂解酶抑制化合物；和
(ii)结构(ii)的化合物：
或其药学上可接受盐。
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)结构(i)的化合物：
或其药学上可接受盐或酯；和
(ii)结构(ii)的化合物：
或其药学上可接受盐。
本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的17α-羟化酶/c17,20裂解酶抑制化合物；和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，以及可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的组合，所述组合包括17α-羟化酶/c17,20裂解酶抑制化合物；和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，
其中所述组合在指定时段内施用，和
其中所述组合持续一段时间施用。
本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的组合，所述组合包括抑制17α-羟化酶/c17,20裂解酶的化合物；和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，
其中所述组合的化合物依序施用。
本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的组合，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯(适宜为乙酸酯)；和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，以及可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的组合，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯(适宜为乙酸酯)；和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，
其中所述组合在指定时段内施用，和
其中所述组合持续一段时间施用。
本发明的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的组合，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯(适宜为乙酸酯)；和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，
其中所述组合的化合物依序施用。
具体实施方式(发明详述)
本发明涉及显示抗增殖活性的组合。适当地，所述方法涉及治疗癌的方法，这是通过共施用醋酸阿比特龙
或其药学上可接受盐或酯，适宜为由结构(iii)表示的乙酸酯：
和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)(化合物b由结构ii表示：
或其药学上可接受盐；(ii))。
用于治疗癌症的结构(i)的化合物市售可得。结构(i)的化合物的通用名为醋酸阿比特龙，商品名为
本文所用的cyp17a1抑制剂(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯由结构(i)的化合物或其药学上可接受盐或酯表示：
为了方便起见，可能的化合物和盐或酯的组统称为化合物a，意味着提及化合物a也指替代的任何化合物或其药学上可接受盐或酯。
本文所用的akt抑制剂n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，由式(ii)的化合物或其药学上可接受盐表示：
为了方便起见，可能的化合物和其盐的组统称为化合物b，意味着提及化合物b也指替代的任何化合物或其药学上可接受盐。
本文所用的术语“本发明组合”指含cyp17a1抑制剂(适宜为化合物a)和akt抑制剂(适宜为化合物b)的组合。
美国专利号5,604,213公开并保护了尤其在癌症治疗中可用作17α-羟化酶/c17,20裂解酶活性抑制剂的化合物a以及其药学上可接受盐和其酯。化合物a是实施例2的化合物。化合物a可由本领域技术人员制备，适宜地如美国专利号5,604,213所述制备。
国际申请号pct/us2008/053269(国际申请日为2008年2月7日)、国际公开号wo2008/098104(国际公开日为2008年8月14日)的专利公开并请求保护尤其在癌症治疗中可用作akt活性抑制剂的化合物b以及其药学上可接受盐，其完整公开内容通过引用纳入本文，化合物b是实施例96的化合物。化合物b能如国际申请号pct/us2008/053269所述制备。
适当地，化合物b采用盐酸盐形式。所述盐形式能由本领域技术人员根据美国专利申请公开us2010/0197754a1的描述制备，所述专利在2010年1月28日申请，公开日为2010年8月5日。
相比单个组分化合物，施用治疗有效量的本发明组合的优势在于所述组合相较单独施用治疗有效量的组分化合物可提供一个或多个下列改善性质：i)抗癌效果高于活性最大的单一试剂，ii)协同或高协同抗癌活性，iii)提供副作用降低的给药操作，iv)毒效降低，v)治疗窗口增加，或vi)组分化合物之一或两者的生物利用度增加。
本文所用的术语“赘生物”指细胞或组织的异常生长，应理解为包括良性(即非癌性生长)和恶性(即癌性生长)。所述术语“赘生的”指赘生物的或涉及赘生物的。
本文所用的术语“试剂”应理解为指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其他对象中产生所需效果的物质。因此，术语“抗肿瘤剂”应理解为指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其他对象中产生抗肿瘤效果的物质。还应理解“试剂”可以是单一化合物或者两种或更多化合物的组合或组合物。
本文所用的术语“治疗”和其派生词指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解病症或者一种或多种病症的生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善一种或多种与病症相关的症状、影响或副作用，或者一种或多种与病症或其治疗相关的症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者该病症的一种或多种生物学表现的发展。本文也考虑预防性治疗。本领域技术人员应理解“预防”不是一个绝对性术语。在医学中，“预防”应理解成指预防性施用药物以实质性减少病症或其生物学表现的可能性或严重度，或者延迟这种病症或其生物学表现的发生。本领域技术人员应理解“防止”不是绝对性术语。当例如对象被认为有发展癌症的高风险时，例如对象有明显家族癌症史或者当对象暴露于高水平辐射或致癌物质时，预防性治疗是合适的。
本文所用的术语“有效量”指，由例如研究人员或临床医生所寻求的，会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药剂的含量。此外，术语“治疗有效量”指相较未接受所述量的对应对象，导致改进的治疗、治愈、预防，或疾病、紊乱或副作用的改善，或者疾病或紊乱发展速度降低，的任何量。所述术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。
本发明化合物可包含一个或多个手性原子，或另外能作为对映异构体存在。因此，本发明化合物包括对映异构体混合物以及纯的对映异构体或富含对映异构体的混合物。还应理解所有互变异构体和互变异构体混合物包括在cyp17a1抑制化合物(适宜为化合物a)和akt抑制化合物(适宜为化合物b)的范围内。
还应理解本发明组合的化合物(适宜为化合物a和化合物b)可单独或均作为溶剂化物存在。本文所用的术语“溶剂化物”指由溶质(本发明中为式(i)或(ii)化合物或其盐和溶剂)形成的具有可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这类溶剂可不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的示例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在一个实施方式中，所用溶剂是药学上可接受溶剂。合适的药学上可接受溶剂的示例包括但不限于水、乙醇和乙酸。在另一个实施方式中，所用溶剂是水。
本发明化合物的药学上可接受盐易由本领域技术人员制备。
本文还考虑用本发明组合治疗癌的方法，其中所述组分(适宜为化合物a和/或化合物b或可任选的额外抗肿瘤剂)以前体药物形式施用。本发明化合物的药学上可接受前体药物易由本领域技术人员制备。
本发明组合物的组分(适宜为化合物a和b)可具有以超过一种形式结晶的能力(该特征称为多态性)，应理解这类多晶形式(“多晶型物”)在化合物a和b的范围内。多态性一般响应温度或压力或者两者的变化而出现，也能由结晶过程中的变化导致。多晶型物可通过本领域已知的各种不同的物理特征区分，如x射线衍射图谱、溶解度和熔点。
本文还考虑用本发明组合治疗癌的方法，其中所述组分(适宜为化合物a和/或化合物b或可任选的额外抗肿瘤剂)作为前体药物施用。本发明化合物的药学上可接受前体药物易由本领域技术人员制备。
当提及给药操作时，术语“天”、“每天”等指一个日历日内的时间，其始于午夜并终止于下一个午夜。
尽管用于治疗应用的本发明组分(适宜为化合物a和b)可作为化学原料施用，优选使活性成分以药物组合物呈现。因此，本发明还提供药物组合物，包括化合物a和/或化合物b以及一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。化合物a和b如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须在以下意义上可接受：与其它制剂成分相容、能形成药物制剂、对其接受者无害。根据本发明另一方面，还提供制备药物组合物的工艺，包括将化合物a和/或化合物b与一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合。所用药物组合物的这类元素可以分开的药物组合呈现或共同配制于同一药物组合物中。因此，本发明还提供药物组合物组合，其中之一包括化合物a和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂，且一种药物组合物含有化合物b和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
本发明组分(适宜为化合物a和化合物b)如本文所述，且能用于任何上述或下述组合物。
药物组合物可以每单位剂量含预定量活性成分的单位剂型呈现。如本领域技术人员已知，每剂量的活性成分量取决于所治疗病症、施用途径以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量组合物含有日剂量或亚剂量或其合适部分的活性成分。此外，这种药物组合物可通过制药领域熟知的任何方法制备。本发明组分(适宜为化合物a和b)可通过任何合适途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内、鞘内和硬脑膜外)。应理解优选途径可随着例如所述组合受体状况和待治疗癌症而变化。还应理解施用的各试剂可经相同或不同途径施用且所述组分(适宜为化合物a和b)能在单一药物组合物中复合在一起。
适宜口服施用的药物组合物可以独立单元(如胶囊剂或片剂)、粉末剂或颗粒剂、溶于水性或非水性液体的溶液剂或混悬剂、可食用泡沫或打发品(whips)或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服施用，活性药物组分能与口服、无毒的药学上可接受惰性载体(如乙醇、甘油、水等)组合。粉末如下制备：粉碎化合物至合适细粒度，与类似粉碎的药物载体(如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合。增味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也能存在。
胶囊如下制备：如上所述制备粉末混合物，填充入所形成的明胶护套。助流剂和润滑剂(如硅胶、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)能在填充操作前被加入到粉末混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂(如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善吞咽胶囊时的药物利用度。
此外，当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也能造粒，粉末混合物可经过压片机，结果是未完美形成的小块碎成颗粒。颗粒能润滑纳入混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、黄芪胶)或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物、造粒或重击、加入润滑剂和崩解剂并压成片剂来配制片剂。粉末混合物如下制备：将化合物(适宜为粉碎的)与如上所述的稀释剂或基质混合，可任选与粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(如石蜡)、再吸收促进剂(如季盐和/或吸收剂如皂土、高岭土或磷酸氢钙)混合。粉末混合物能如下成粒：用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶粘液或者纤维素或聚合材料溶液)湿润，推动过筛。防止粘住压片模的替代方式是加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油。然后，润滑的混合物压成片剂。本发明化合物还能与自由流动的惰性载体组合并直接压成片剂，而不需经历造粒或重击步骤。可提供澄清或不透明的保护包衣，所述包衣由虫胶密封涂层、糖或聚合材料涂层和蜡的抛光涂层组成。能向这些包衣加入染料以区分不同单位剂量。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂能以单位剂型制备，从而给定量包含预定量的化合物。通过化合物溶于适当调味的水溶液可制备糖浆，而酏剂通过使用无毒醇载剂制备。通过将化合物分散于无毒载剂可配制混悬剂。还能加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、香味添加剂(如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
适当时，口服施用的组合物能装入微胶囊。所述组合物还能制备成延长或持续释放，例如将微粒材料包被或包埋于聚合物、蜡等中。
根据本发明使用的试剂还可以脂质体递送系统形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体能形成自多种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。
根据本发明使用的试剂还可用单克隆抗体作为单独载体递送至与之偶联的化合物分子。所述化合物还能与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所述化合物可偶联至一类用于实现药物缓释的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚-ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适宜经皮施用的药物组合物可以独立贴片呈现，用于维持更长时间的与受体表皮密切接触。例如，如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中所一般描述的，活性成分可通过离子导入法从贴片递送。
适宜局部施用的药物组合物可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织(如口腔和皮肤)的治疗，所述组合物优选作为局部软膏剂或乳膏剂应用。配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水混合性软膏基质一起使用。或者，该活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质配制成乳膏。
适宜眼部局部施用的药物组合物包括滴眼液，其中活性成分溶解或混悬于合适的载体特别是水溶剂中。
适宜口腔局部施用的药物组合物包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。
适宜直肠施用的药物组合物可以为栓剂或灌肠剂。
适宜经鼻施用的药物组合物(其中载体是固体)包括粒度范围为例如20-500微米的粗粉，可以将粉末以鼻吸药的方式施用，即从将靠近鼻子的粉末容器中经鼻腔通道快速吸入。用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的合适组合物(其中载体是液体)包括活性成分的水或油溶液。
适宜经吸入施用的药物组合物包括可通过不同类型的定量压力气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细粒粉剂或薄雾。
适宜阴道施用的药物组合物可以为阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。
适宜胃肠外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受体的血液等渗的溶质、水性和非水性无菌混悬液(其可包括混悬剂和增稠剂)。所述组合物可存在于单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅要求在临用前加入无菌液体载体(例如注射用水)。临时注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂配制。
应理解除了上面具体提及的成分，所述组合物可包括涉及该所研究制剂类型的领域中常规的其它试剂，例如适宜口服施用的那些可包括增味剂。
除非另有说明，在本文所述的全部给药操作中，施用的化合物方案不必起始于治疗开始并终止于治疗结束，仅需要施用两种化合物的连续天数和仅施用一种化合物的可任选连续天数，或所示给药操作-包括施用的化合物的量，在治疗过程中的某些点发生。
本文所用的术语“组合”和其派生词指同时施用或以任何方式分开依序施用治疗有效量的化合物a和化合物b。优选地，如果施用不是同时，所述化合物以彼此接近的时间施用。此外，无所谓化合物是否以同一剂型施用，如一种化合物可局部施用而另一化合物可口服施用。两种化合物都适宜口服施用。
因此，在一个实施方式中，一个或多个剂量的化合物a与一个或多个剂量的化合物b同时或分开施用。
在一个实施方式中，多个剂量的化合物a与多个剂量的化合物b同时或分开施用。
在一个实施方式中，多个剂量的化合物a与一个剂量的化合物b同时或分开施用。
在一个实施方式中，一个剂量的化合物a与多个剂量的化合物b同时或分开施用。
在一个实施方式中，一个剂量的化合物a与一个剂量的化合物b同时或分开施用。
在上面所有实施方式中，化合物a可首先施用或化合物b可首先施用。
所述组合可作为组合药盒。本文所用的术语“组合药盒”或“成套药盒”指一种或多种药物组合物用于根据本发明施用(适宜为化合物a和化合物b)。两种化合物同时施用时，所述组合药盒能包含处于单一药物组合物(如片剂)或单独药物组合物中的组分(适宜为化合物a和化合物b)。所述组分(适宜为化合物a和b)不是同时施用时，所述组合药盒会包含分开的药物组合物中的活性成分，所述活性成分在单个包装中或在分开包装的单独药物组合物中。
一方面，提供包括以下组分的成套药盒：
化合物a，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合；和
化合物b，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合。
在本发明的一个实施方式中，所述成套药盒包括：
化合物a，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合；和
化合物b，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合，
其中所述组分以适宜依序、分开和/或同时施用的形式提供。
在一个实施方式中，所述成套药盒包括：
含化合物a与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体的第一容器；和
含化合物b与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体的第二容器；和含所述第一和第二容器的容器装置。
所述组合药盒还能根据说明书提供，如剂量和施用说明书。这种剂量和施用说明书可以是提供给医生的类型例如药品标签，或可以是由医生提供的类型，如给患者的说明书。
在本发明的一个实施方式中，化合物b被以下代替：8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2h)-酮；具有以下结构(表示为氯盐)：
在本发明的一个实施方式中，化合物b被8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2h)-酮或其药学上可接受盐代替。
2009年8月18日公开的美国专利号7,576,209公开并保护尤其在癌症治疗中可用akt活性抑制剂的化合物8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2h)-酮以及其药学上可接受盐。8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2h)-酮能如美国专利7,576,209所述制备。
在本发明的一个实施方式中，化合物b被n-{(1s)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐代替；其具有以下结构(下文称为结构(x))：
国际申请号pct/us2008/053269(国际申请日为2008年2月7日)、国际公开号wo2008/098104(国际公开日为2008年8月14日)公开并请求保护尤其在治疗癌中可用作akt活性抑制剂的化合物n-{(1s)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺以及其药学上可接受盐，其完整公开内容通过引用纳入本文，n-{(1s)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺是实施例224的化合物。n-{(1s)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺能如国际申请号pct/us2008/053269所述制备。
除非另有说明，本文所用的术语“17α-羟化酶/c17,20裂解酶抑制剂”、“(cyp17a1)抑制剂”和其派生词指通过抑制睾丸和肾上腺雄激素合成的关键酶，在去势和非去势雄性中抑制睾酮合成的一类化合物，特别是17α-羟化酶/c17,20-裂解酶(p450c17)。数种cyp17a1抑制剂市售可得或正研究用于治疗癌。在本发明的一个实施方式中，化合物a被替换的cyp17a1抑制剂代替。本文所用的合适替换cyp17a1抑制剂包括以下物质：
1.orteronel，包括其药学上可接受盐。thejournalofsteroidbiochemistryandmolecularbiology129(3–5):115–28(2012).
orteronel具有以下化学结构和名称。
6-(7-羟基-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-n-甲基萘-2-甲酰胺
2.galeterone，包括其药学上可接受盐。“去势难治性前列腺癌的新治疗：第44次美国临床肿瘤学会年会的精华文章(newtreatmentsforcastration-resistantprostatecancer:highlightsfromthe44thannualmeetingoftheamericansocietyofclinicaloncology)”,2008年5月30日-6月3日,伊利诺斯州芝加哥.revurol10(4):294–6.
galeterone具有以下化学结构和名称。
17-(1h-苯并咪唑-1-基)雄-5,16-二烯-3β-醇
3.cfg920。
4.vt-464。
本文所用的术语“负荷剂量”应理解成指本发明组合(适宜为化合物a或化合物b)的单一剂量或短期方案，剂量高于施用于对象的维持剂量，以迅速增加药物的血浓度水平。适当地，本文所用的短期方案为：1-14天；适宜1-7天；适宜1-3天；适宜3天；适宜2天；适宜1天。在一些实施方式中，“负荷剂量”能增加药物血浓度到治疗有效水平。在一些实施方式中，“负荷剂量”结合药物维持剂量能增加药物血浓度到治疗有效水平。“负荷剂量”可每天施用一次，或大于每天一次(如多至每天4次)。“负荷剂量”宜每天施用一次。适当地，负荷剂量为维持剂量的2-100倍；适宜2-10倍；适宜2-5倍；适宜2倍；适宜3倍；适宜4倍；适宜5倍。适当地，负荷剂量施用1-7天；适宜1-5天；适宜1-3天；适宜1天；适宜2天；适宜3天，然后是维持剂量操作。
本文所用的术语“维持剂量”应理解成指连续施用(例如至少2次)的剂量，其用于缓慢提升化合物的血药浓度水平到治疗有效水平，或维持该治疗有效水平。维持剂量一般每天施用一次且维持剂量低于负荷剂量。
本发明组合宜在“指定时段”内施用。
本文所用的术语“指定时段”和其派生词指在施用本发明一种组分(适宜为化合物a或化合物b)与另一组分(适宜为化合物a和化合物b中的另一个)之间的时间间隔。除非另有说明，指定时段可包括同时施用。本发明两种化合物每天施用一次时，指定时段指在一天中施用两种化合物(适宜为化合物a和化合物b)。当本发明化合物之一或两者每天施用大于一次时，指定时段在特定日首次施用各化合物的基础上计算。计算指定时段时，不考虑特定日中首次施用之后的所有本发明化合物施用。
适当地，如果化合物在“指定时段”内施用且不是同时施用，其都在彼此约24小时内施用——此情况中，指定时段是约24小时；适宜地，它们在彼此约12小时内施用——此情况中，指定时段是约12小时；适宜地，它们在彼此约11小时内施用——此情况中，指定时段是约11小时；适宜地，它们在彼此约10小时内施用——此情况中，指定时段是约10小时；适宜地，它们在彼此约9小时内施用——此情况中，指定时段是约9小时；适宜地，它们在彼此约8小时内施用——此情况中，指定时段是约8小时；适宜地，它们在彼此约7小时内施用——此情况中，指定时段是约7小时；适宜地，它们在彼此约6小时内施用——此情况中，指定时段是约6小时；适宜地，它们在彼此约5小时内施用——此情况中，指定时段是约5小时；适宜地，它们在彼此约4小时内施用——此情况中，指定时段是约4小时；适宜地，它们在彼此约3小时内施用——此情况中，指定时段是约3小时；适宜地，它们在彼此约2小时内施用——此情况中，指定时段是约2小时；适宜地，它们在彼此约1小时内施用——此情况中，指定时段是约1小时。如本文所用，化合物a和化合物b在相隔小于约45分钟内施用视作同时施用。
适当地，在“指定时段”内施用本发明组合时，所述化合物会共施用一段“持续时间”。
本文所用的术语“持续时间”和其派生词指本发明的两种化合物连续施用的所示天数。
关于“指定时段”施用：
适当地，两种化合物在指定时段内施用至少1天——此情况中，持续时间会是至少1天；适当地，在治疗进程中，两种化合物在指定时段内连续施用至少3天-此情况中，持续时间会是至少3天；适当地，在治疗进程中，两种化合物在指定时段内连续施用至少5天——此情况中，持续时间会是至少5天；适当地，在治疗进程中，两种化合物在指定时段内连续施用至少7天——此情况中，持续时间会是至少7天；适当地，在治疗进程中，两种化合物在指定时段内连续施用至少14天——此情况中，持续时间会是至少14天；适当地，在治疗进程中，两种化合物在指定时段内连续施用至少30天——此情况中，持续时间会是至少30天。当两种化合物在治疗进程中的指定时段内施用超过30天时，所述治疗视作慢性治疗并持续直到发生改变事件允许修正操作，如重新评价癌状态或患者病症变化。
更多关于“指定时段”施用：
适当地，在治疗进程中，所述组分(适宜为化合物a和化合物b)在以下指定时段内施用：在7天时间段中施用1-4天而7天时间段的其他天中单独施用cyp17a1抑制化合物(适宜为化合物a)。适当地，此7天操作重复2轮或14天；适宜4轮或28天；适宜连续施用。
适当地，在治疗进程中，本发明组合(适宜为化合物a和化合物b)在以下指定时段内施用：在7天时间段中施用1-4天而7天时间段的其他天中单独施用akt抑制化合物(适宜为化合物b)。适当地，此7天操作重复2轮或14天；适宜4轮或28天；适宜连续施用。akt抑制化合物(适宜为化合物b)在7天时间段中连续数天施用。akt抑制化合物(适宜为化合物b)宜在各7天时间段中以每隔一天的模式施用。
适当地，在治疗进程中，本发明组合(适宜为化合物a和化合物b)在以下指定时段内施用：在7天时间段中施用3天而7天时间段的其他天中单独施用akt抑制化合物(适宜为化合物b)。适当地，此7天操作重复2轮或14天；适宜4轮或28天；适宜连续施用。cyp17a1抑制化合物(适宜为化合物a)宜在7天时间段中连续3天施用。
适当地，在治疗进程中，本发明组合(适宜为化合物a和化合物b)在以下指定时段内施用：在7天时间段中施用2天而7天时间段的其他天中单独施用akt抑制化合物(适宜为化合物b)。适当地，此7天操作重复2轮或14天；适宜4轮或28天；适宜连续施用。cyp17a1抑制化合物(适宜为化合物a)宜在7天时间段中连续2天施用。
适当地，在治疗进程中，本发明组合(适宜为化合物a和化合物b)在以下指定时段内施用：在7天时间段中施用1天而7天时间段的其他天中单独施用akt抑制化合物(适宜为化合物b)。适当地，此7天操作重复2轮或14天；适宜4轮或28天；适宜连续施用。
适当地，如果所述化合物不在“指定时段”内施用，则其依序施用。本文所用的术语“依序施用”和其派生词指本发明一种组分(适宜为化合物a或化合物b)连续施用2天或更多天，然后本发明的另一种组分(适宜为化合物a和化合物b中的另一个)连续施用2天或更多天。同样，本文考虑依序施用本发明组合之间采用的药物假期。如本文所用，药物假期是依序施用本发明组合(适宜为化合物a和化合物b)之后以及施用另一个本发明组合(适宜为化合物a和化合物b)之前的一段时间，其间没有施用化合物。药物假期宜是选自以下的一段时间：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
关于依序施用：
适当地，本发明一种组分(适宜为化合物a和化合物b)之一连续施用1-30天，接着是可任选的药物假期，然后本发明另一组分(适宜为化合物a和化合物b中的另一个)连续施用1-30天。适当地，化合物a和化合物b之一连续施用2-21天，接着是可任选的药物假期，然后化合物a和化合物b中的另一个连续施用2-21天。适当地，化合物a和化合物b之一连续施用2-14天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物a和化合物b中的另一个连续施用2-14天。适当地，化合物a和化合物b之一连续施用3-7天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物a和化合物b中的另一个连续施用3-7天。
适当地，化合物b在顺序中首先施用，接着是可任选的药物假期，然后施用化合物a。适当地，化合物b连续施用1-21天，接着是可任选的药物假期，然后化合物a连续施用1-21天。适当地，化合物b连续施用3-21天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物a连续施用3-21天。适当地，化合物b连续施用3-21天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物a连续施用3-21天。适当地，化合物b连续施用21天，接着是可任选的药物假期，然后化合物a连续施用14天。适当地，化合物b连续施用14天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物a连续施用14天。适当地，化合物b连续施用7天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物a连续施用7天。适当地，化合物b连续施用3天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物a连续施用7天。适当地，化合物b连续施用3天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物a连续施用3天。
适当地，化合物a在顺序中首先施用，接着是可任选的药物假期，然后施用化合物b。适当地，化合物a连续施用1-21天，接着是可任选的药物假期，然后化合物b连续施用1-21天。适当地，化合物a连续施用3-21天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物b连续施用3-21天。适当地，化合物a连续施用3-21天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物b连续施用3-21天。适当地，化合物a连续施用21天，接着是可任选的药物假期，然后化合物b连续施用14天。适当地，化合物a连续施用14天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物b连续施用14天。适当地，化合物a连续施用7天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物b连续施用7天。适当地，化合物a连续施用3天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物b连续施用7天。适当地，化合物a连续施用3天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物b连续施用3天。
应理解“指定时段”施用和“依序”施用之后可以是重复给药或交替给药操作，重复给药或交替给药操作之前可以是药物假期。
适当地，作为本发明所述组合一部分施用的化合物a的含量(基于乙酸酯含量的重量)选自约1mg-约1000mg；所述量适宜选自约100mg-约900mg；所述量适宜选自约200mg-约800mg；所述量适宜选自约300mg-约700mg；所述量适宜选自约400mg-约600mg；所述量适宜为约500mg；所述量适宜为约250mg。适当地，所述量是以4个250mg剂量施用的1000mg。因此，作为本发明所述组合一部分施用的化合物a含量选自约100mg-约1000mg。例如，作为本发明所述组合一部分施用的化合物a含量可以是1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、250mg、200mg、100mg。
选定量的化合物a适宜每天施用。选定量的化合物a适宜一天施用2次。选定量的化合物a适宜一天施用1-5次。化合物a适宜以250mg的量一天施用4次。化合物a适宜以负荷剂量施用。
适当地，作为本发明所述组合一部分施用的化合物b含量(基于游离碱含量的重量)选自约1mg-约500mg；所述量适宜选自约5mg-约400mg；所述量适宜选自约30mg-约375mg；所述量适宜选自约35mg-约350mg；所述量适宜选自约40mg-约300mg；所述量适宜选自约45mg-约275mg；所述量适宜选自约50mg-约250mg；所述量适宜选自约55mg-约225mg；所述量适宜选自约60mg-约200mg；所述量适宜选自约65mg-约175mg；所述量适宜选自约70mg-约150mg；所述量适宜选自约50mg-约300mg；所述量适宜选自约75mg-约150mg；所述量适宜为约100mg。因此，作为本发明所述组合一部分施用的化合物b含量选自约5mg-约500mg。例如，作为本发明所述组合一部分施用的化合物b含量可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。选定量的化合物b适宜一天施用2次。选定量的化合物b适宜一天施用1次。适当地，化合物b施用以负荷剂量开始。适当地，负荷剂量是维持剂量的2-100倍；适宜2-10倍；适宜2-5倍；适宜2倍；适宜3倍；适宜4倍；适宜5倍。适当地，负荷剂量施用1-7天；适宜1-5天；适宜1-3天；适宜1天；适宜2天；适宜3天，然后是维持剂量操作。
除非另有说明，如本文所用，化合物a和化合物b指定的量表示为游离或无盐化合物的量。
治疗方法
认为本发明组合对于在其中抑制akt和/或17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)有益的疾病具有效用。
因此，本发明还提供用于治疗的发明组合，尤其是治疗在其中抑制akt和/或17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)活性是有益的疾病，特别是癌，尤其是前列腺癌。
本发明的另一方面提供治疗疾病的方法，其中抑制akt和/或17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)是有益的，所述方法包括施用本发明组合。
本发明的另一方面提供本发明组合在生产治疗疾病药物中的应用，其中抑制akt和/或17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)是有益的。
通常，所述疾病是癌症，从而抑制akt和/或17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)具有有益效果。适于本发明组合治疗的癌症示例包括但不限于头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌的原发和转移形式。所述癌症宜选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、bannayan-zonana综合征、cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、aml、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
另外，待治疗的癌症示例包括barrett食管腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；肝外胆管癌；中枢神经系统肿瘤，包括原发性cns肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜瘤以及继发性cns肿瘤(即起始于中枢神经系统之外的肿瘤转移到中枢神经系统)；结直肠癌包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌包括头颈部鳞状细胞癌；血液癌，包括白血病和淋巴瘤如急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌包括黑素瘤；和甲状腺癌。
在一个实施方式中，本文所述癌症是pten缺陷型。本文所用的词语“pten缺陷型”或“pten缺陷”应描述具有肿瘤抑制因子pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)功能缺陷的肿瘤。这类缺陷可包括以下一种或多种：i.)pten基因中的点突变，ii.)相较pten野生型，pten蛋白的减少或缺失，iii.)导致pten功能抑制的其他基因的突变或缺失，iv.)部分或完全基因缺失，和/或v.)使pten基因表达沉默的pten启动子或基因的表观遗传修饰。
适宜地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、bannayan-zonana综合征、cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
适宜地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
适当地，本发明涉及治疗或减轻前列腺癌严重度的方法。
本发明组合可单独使用或与一种或多种其它治疗剂联用。因此，本发明的另一方面提供含本发明组合与一种或多种其它治疗剂的另一组合，含所述组合的组合物和药剂以及更多组合、组合物和药剂在治疗中的应用，特别是治疗易受抑制akt和/或17α-羟化酶/c17,20裂解酶(cyp17a1)影响的疾病。
在所述实施方式中，本发明组合可与癌症治疗的其它治疗方法一起使用。特别地，在抗肿瘤疗法中，除了上述以外，也考虑与其它化疗剂、激素试剂、抗体剂以及手术和/或放射治疗的联合治疗。因此，本发明所述联合疗法包括施用化合物a和化合物b以及可任选使用其它治疗剂，包括其它抗肿瘤剂。此药剂的组合可一起或分开施用，当分开施用时，其可同时或以在时间上接近和相距较远的任何顺序依序出现。在一个实施方式中，所述药物组合包括化合物a和化合物b，以及可任选的至少一种额外抗肿瘤剂。
如所示，治疗有效量的化合物a和化合物b如上所述。治疗有效量的本发明其他治疗剂取决于多种因素，包括例如患者年龄和体重、需要治疗的确切病症、病症严重度、制剂性质、治疗中的疾病性质和施用途径。最后，治疗有效量由主治医师决定。选择相对施用时间以实现所需联合治疗效果。
在一个实施方式中，所述另一抗癌疗法是手术和/或放射疗法。
在一个实施方式中，所述另一抗癌疗法是至少一种额外抗肿瘤剂。
针对所治疗易感性肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂可用于所述组合。有用的典型抗肿瘤剂包括但不限于抗微管剂如双萜类和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂如氮芥、噁磷、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素如蒽环霉素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶ii抑制剂如表鬼臼毒素；抗代谢物如嘌呤和嘧啶类似物及叶酸拮抗剂化合物；拓扑异构酶i抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；后期开发药物治疗，包括作为针对前列腺癌靶标抗体的轭合物，其化学轭合有效微管抑制剂如一甲基澳瑞他汀e(mmae)和美登木素生物碱(dm1、dm4)，或dna结合剂如吡咯开苯并吖庚三烯二聚体；和细胞周期信号传导抑制剂。
卡巴他赛(cabazitaxel)，2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-12b-乙酰氧基-9-(((2r,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基)氧)-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1h-7,11-甲桥环癸[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁-12-基苯甲酸盐是激素抵抗性前列腺癌的治疗选择。卡巴他赛是具有潜在抗肿瘤活性的天然紫杉烷10-脱乙酰巴卡丁iii的半合成衍生物。卡巴他赛结合并稳定微管蛋白，从而抑制微管解聚和g2/m期的细胞分裂、细胞周期阻滞以及抑制肿瘤细胞增殖。
抗微管剂或抗有丝分裂剂：抗微管剂或抗有丝分裂剂是时相特异性试剂，针对细胞周期的m或有丝分裂期中的肿瘤细胞微管有活性。抗微管剂的示例包括但不限于双萜类和长春花生物碱。
衍生自天然源的双萜类是时相特异性抗癌剂，其在细胞周期的g2/m期运作。据信双萜类通过结合微管蛋白使微管的β-微管蛋白亚基稳定。然后蛋白分解看来受抑制，有丝分裂被阻滞，随后细胞死亡。双萜类示例包括但不限于紫杉醇和其类似物多西他赛。
紫杉醇，即有(2r,3s)-n-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸的5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-酯；是分离自太平洋紫杉短叶红豆杉(taxusbrevifolia)的天然双萜产物，作为注射液
多西他赛(paclitaxel)，即有5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯三水合物的(2r,3s)-n-羧基-3-苯基异丝氨酸,n-叔丁基酯,13-酯；作为注射液
长春花生物碱是源自长春花植物的时相特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性结合微管蛋白而在细胞周期的m期(有丝分裂期)起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂滞留于中期，随后是细胞死亡。长春花生物碱示例包括但不限于长春花碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春花碱，即硫酸长春碱，作为注射液
长春新碱，即22-氧代长春碱硫酸盐，作为注射液
长春瑞滨，即3’,4’二去氢-4’-去氧-c’-去甲长春碱[r-(r*,r*)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:2)(盐)]，作为酒石酸长春瑞滨注射液
铂配位络合物：铂配位络合物是非时相特异性抗癌剂，其与dna相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与dna形成链内和链间交联，引起对肿瘤的不利生物作用。铂配位络合物的示例包括但不限于奥沙利铂、顺铂和卡铂。
顺铂，即顺式二氨二氯铂，作为注射液
卡铂，即二氨[1,1-环丁烷-二羟络(2-)-o,o’]铂，作为注射液
烷化剂：烷化剂是非时相特异性抗癌剂和强亲电试剂。通常，烷化剂通过与dna分子的亲核部分如磷酸、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团烷化与dna形成共价键。这类烷化破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂示例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸盐如白消安；亚硝基脲如卡莫司汀；和三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，即2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-噁磷-2-氧化物一水合物，作为注射液或片剂
美法仑(melphalan)，即4-[双(2-氯乙基)氨基]-l-苯丙氨酸，作为注射液或片剂
苯丁酸氮芥(chlorambucil)，即4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，作为
白消安(busulfan)，即1,4-丁二醇二甲烷磺酸盐，作为
卡莫司汀(carmustine)，即1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，作为单个冻干材料瓶
达卡巴嗪(dacarbazine)，即5-(3,3-二甲基-1-三氮烯)咪唑-4-羧酰胺，作为单个材料瓶
抗生素抗肿瘤药：抗生素抗肿瘤药是结合或插入dna的非时相特异性试剂。通常这类作用产生稳定的dna复合物或链断裂，其破坏核酸的普通功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤药的示例包括但不限于放线菌素如更生霉素，蒽环霉素如道诺霉素和阿霉素；以及博来霉素。
更生霉素(dactinomycin)，也称为放线菌素d，作为
道诺霉素(daunorubicin)，即(8s-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-l-来苏己吡喃基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，作为
阿霉素(doxorubicin)，即(8s,10s)-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-l-来苏己吡喃基)氧基]-8-羟基乙酰基,7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，作为注射形式
博来霉素(bleomycin)，即分离自轮枝链霉菌(streptomycesverticillus)菌株的细胞毒性糖肽抗生素混合物，作为
拓扑异构酶ii抑制剂：拓扑异构酶ii抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是源自曼德拉草植物的时相特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶ii和dna形成三元复合物引起dna链断裂影响细胞周期中s和g2期的细胞。所述链断裂积聚，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的示例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷(etoposide)，即4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(r)-亚乙基-β-d-吡喃葡萄糖苷]，作为注射液或胶囊
替尼泊苷(teniposide)，即4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(r)-噻吩亚甲基-β-d-吡喃葡萄糖苷]，作为注射液
抗代谢抗肿瘤剂：抗代谢抗肿瘤剂是在细胞周期s期(dna合成)作用的时相特异性抗肿瘤剂，其通过抑制dna合成或者抑制嘌呤或嘧啶碱基合成并从而限制dna合成。因此，s期不推进且随后细胞死亡。抗代谢抗肿瘤剂的示例包括但不限于氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、阿糖孢苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，即5-氟-2,4-(1h,3h)嘧啶二酮作为氟尿嘧啶市售可得。施用5-氟尿嘧啶引起胸苷酸合成抑制且掺入rna和dna。所述结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶适宜作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸盐。
阿糖孢苷(cytarabine)，即4-氨基-1-β-d-阿拉伯呋喃糖基-2(1h)-嘧啶酮，作为
巯基嘌呤，即1,7-二氢-6h-嘌呤-6-硫酮一水合物，作为
硫鸟嘌呤，即2-氨基-1,7-二氢-6h-嘌呤-6-硫酮，作为
吉西他滨(gemcitabine)，即2’-脱氧-2’,2’-二氟胞嘧啶单盐酸盐(β-异构体)，作为
氨甲蝶呤，即n-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰]-l-谷氨酸，作为甲氨蝶呤钠市售可得。通过抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需的二氢叶酸还原酶，氨甲蝶呤抑制dna合成、修复和/或复制从而在s期显示细胞周期特异性。氨甲蝶呤适宜作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌、头部癌、颈部癌、卵巢癌和膀胱癌。
拓扑异构酶i抑制剂：喜树碱(包括喜树碱和喜树碱衍生物)是现成的或作为拓扑异构酶i抑制剂正在开发中。认为喜树碱细胞毒性与其拓扑异构酶i抑制活性相关。喜树碱的示例包括但不限于伊立替康、拓扑替康和不同光学形式的下述7-(4-甲基哌嗪-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱。
盐酸伊立替康(irinotecanhcl)，即(4s)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰氧基]-1h-吡喃并[3’,4’,6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4h,12h)-二酮盐酸盐，作为注射液
盐酸拓扑替康(topotecanhcl)，即(s)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1h-吡喃并[3’,4’,6,7]氮茚并[1,2-b]-喹啉-3-14(4h,12h)-二酮单盐酸盐，作为注射液
激素和激素类似物：激素和激素类似物是治疗癌症的有用化合物，其中激素与肿瘤生长和/或不生长之间存在关联。用于癌症治疗的激素和激素类似物示例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如强的松和泼尼松龙，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦，用于治疗肾上腺皮质癌和含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕酮如醋酸甲地孕酮，用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素，雄激素和抗雄激素如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙氯地孕酮以及5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬以及选择性雌激素受体调节剂(serms)如美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716所述的那些，用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易感性癌症；促性腺激素释放激素(gnrh)和其类似物，其刺激黄体化激素(lh)和/或促滤泡激素(fsh)释放以治疗前列腺癌，例如lhrh激动剂和拮抗剂如醋酸戈舍瑞林和亮脯利特。
信号转导通路抑制剂：信号转导通路抑制剂是阻断或抑制引起胞内变化的化学过程的抑制剂。如本文所用，此变化是细胞增殖或分化。用于本发明的信号转导抑制剂包括以下的抑制剂：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、sh2/sh3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、肌醇信号传递和ras癌基因。
数种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长调节所涉及的多种蛋白中特定酪氨酰残基的磷酸化。这些蛋白酪氨酸激酶能大致分成受体激酶或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，具有胞外配体结合域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域。受体酪氨酸激酶参与细胞生长调节且一般称为生长因子受体。许多这些激酶的活化不恰当或不受控，即异常激酶生长因子受体活性，例如过表达或突变，显示导致不受控的细胞生长。因此，所述激酶的异常活性与恶性组织生长相关。因而，这类激酶的抑制剂能提供癌症治疗方法。例如，生长因子受体包括表皮生长因子受体(egfr)、血小板衍生生长因子受体(pdgfr)、erbb2、erbb4、ret、血管内皮生长因子受体(vegfr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(tie-2)、胰岛素生长因子–i(igfi)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、btk、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(fgf)受体、trk受体(trka、trkb和trkc)、肝配蛋白(eph)受体和ret原癌基因。数种生长受体抑制剂正在开发中且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的试剂描述于例如kath,johnc.,exp.opin.ther.patents(2000)10(6):803-818；shawver等ddt第2卷第2期,1997年2月；和lofts,f.j.等,“作为靶标的生长因子受体(growthfactorreceptorsastargets)”,《癌症化疗的新分子靶标》(newmoleculartargetsforcancerchemotherapy),workman,paul和kerr,david编,伦敦的crc出版社(crcpress)1994。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶称为非受体酪氨酸激酶。用于本发明的非受体酪氨酸激酶是抗癌药的靶点或潜在靶点，包括csrc、lck、fyn、yes、jak、cabl、fak(粘着斑激酶)、布鲁顿酪氨酸激酶和bcr-abl。这类抑制非受体酪氨酸激酶功能的非受体激酶和试剂描述于sinh,s.和corey,s.j.,(1999)journalofhematotherapyandstemcellresearch8(5):465–80；和bolen,j.b.,brugge,j.s.,(1997)annualreviewofimmunology.15:371-404。
sh2/sh3结构域阻断剂是破坏多种酶或衔接蛋白中sh2或sh3结构域结合的试剂，所述酶或衔接蛋白包括pi3-kp85亚基、src家族激酶、衔接分子(shc、crk、nck、grb2)和ras-gap。作为抗癌药靶标的sh2/sh3结构域参见smithgall,t.e.(1995),journalofpharmacologicalandtoxicologicalmethods.34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括map激酶级联阻断剂，其包括raf激酶(rafk)、丝裂原或胞外调节激酶(mek)和胞外调节激酶(erk)的阻断剂；蛋白激酶c家族成员阻断剂，包括pkc阻断剂(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)。ikb激酶家族(ikka、ikkb)、pkb家族激酶、akt激酶家族成员和tgfβ受体激酶。这类丝氨酸/苏氨酸激酶和其抑制剂描述于yamamoto,t.,taya,s.,kaibuchi,k.,(1999),journalofbiochemistry.126(5)799-803；brodt,p,samani,a.,和navab,r.(2000),biochemicalpharmacology,60.1101-1107；massague,j.,weis-garcia,f.(1996)cancersurveys.27:41-64；philip,p.a.,和harris,a.l.(1995),cancertreatmentandresearch.78:3-27,lackey,k.等bioorganicandmedicinalchemistryletters,(10),2000,223-226；美国专利号6,268,391；和martinez-iacaci,l.等,int.j.cancer(2000),88(1),44-52。
磷脂酰肌醇3-激酶家族成员的抑制剂也用于本发明，包括pi3-激酶、atm、dna-pk和ku的阻断剂。这些激酶参见abraham,r.t.(1996),currentopinioninimmunology.8(3)412-8；canman,c.e.,lim,d.s.(1998),oncogene17(25)3301-3308；jackson,s.p.(1997),internationaljournalofbiochemistryandcellbiology.29(7):935-8；和zhong,h.等,cancerres,(2000)60(6),1541-1545。
本发明还使用肌醇信号传导抑制剂，如磷脂酶c阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂描述于powis,g.和kozikowskia.,(1994)《癌症化疗的新分子靶标》,paulworkman和davidkerr编,伦敦的crc出版社1994。
另一组信号转导通路抑制剂是ras癌基因抑制剂。这类抑制剂包括法呢基转移酶、香叶酰基-香叶酰基转移酶和caax蛋白酶的抑制剂以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗。这种抑制剂显示在含野生型突变ras的细胞中阻断ras活化，从而用作抗增殖剂。ras癌基因抑制参见scharovsky,o.g.,rozados,v.r.,gervasoni,s.i.matar,p.(2000),journalofbiomedicalscience.7(4)292-8；ashby,m.n.(1998),currentopinioninlipidology.9(2)99–102；和biochim.biophys.acta,(19899)1423(3):19-30。
如上所述，与受体激酶配体结合的抗体拮抗剂还可担任信号转导抑制剂。该组信号转导通路抑制剂包括使用受体酪氨酸激酶胞外配体结合域的人源化抗体。例如，imclonec225egfr特异性抗体(参见green,m.c.等,《实体瘤的单克隆抗体疗法》(monoclonalantibodytherapyforsolidtumors),cancertreat.rev.,(2000),26(4),269-286)；
抗血管生成剂：还可使用抗血管生成剂，包括非受体mek血管生成抑制剂。抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[avastintm])和通过其它机制作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂、内皮抑素和血管抑素)；
免疫治疗剂：用于免疫治疗方案的试剂还可与式(i)化合物联用。免疫治疗方法包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体或体内方法，如使用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减少t细胞无能的方法，使用经转染免疫细胞如细胞因子转染树突细胞的方法，使用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法。
促凋亡剂：用于促凋亡方案的试剂(如bcl-2反义寡核苷酸)还可用于本发明组合。
细胞周期信号传导抑制剂：细胞周期信号传导抑制剂可抑制参与细胞周期控制的分子。被称为周期素依赖性蛋白激酶(cdk)的蛋白激酶家族和其与被称为周期素的蛋白家族的相互作用可控制前进通过真核细胞周期。不同周期素/cdk复合物的配位活化和失活对正常通过细胞周期是必须的。数种细胞周期信号传导抑制剂正在开发中。例如，包括cdk2、cdk4和cdk6在内的周期素依赖性激酶和其抑制剂的示例描述于例如rosania等,exp.opin.ther.patents(2000)10(2):215-230。此外，p21waf1/cip1被描述为周期素依赖性激酶(cdk)的有效和通用抑制剂(ball等,progressincellcycleres.,3:125(1997))。已知诱导p21waf1/cip1表达的化合物参与抑制细胞增殖，具有肿瘤抑制活性(richon等,proc.natacad.sci.u.s.a.97(18):10014-10019(2000))，并被纳入作为细胞周期信号传导抑制剂。组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂参与p21waf1/cip1的转录活化(vigushin等,anticancerdrugs,13(1):1-13(jan2002))，是用于本文组合的合适细胞周期信号传导抑制剂。
这类hdac抑制剂示例包括：
1.伏立诺他(vorinostat)，包括其药学上可接受盐。marks等,naturebiotechnology25,84to90(2007)；stenger,communityoncology4,384-386(2007).
伏立诺他具有以下化学结构和名称：
n-羟基-n'-苯基-辛二酰胺
2.罗米地辛(romidepsin)，包括其药学上可接受盐。
vinodhkumar等,biomedicine&pharmacotherapy62(2008)85-93.
罗米地辛具有以下化学结构和名称：
(1s,4s,7z,10s,16e,21r)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮
3.帕比司他(panobinostat)，包括其药学上可接受盐。drugsofthefuture32(4):315-322(2007).
帕比司他具有以下化学结构和名称：
(2e)-n-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺
4.丙戊酸，包括其药学上可接受盐。gottlicher等,emboj.20(24):6969-6978(2001).
丙戊酸具有以下化学结构和名称：
5.mocetinostat(mgcd0103)，包括其药学上可接受盐。balasubramanian等,cancerletters280:211-221(2009).
mocetinostat具有以下化学结构和名称：
n-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺
这类hdac抑制剂的其他示例被包括在bertrandeuropeanjournalofmedicinalchemistry45,(2010)2095-2116，尤其是其中表3的化合物，如下所述。
蛋白酶体抑制剂是阻断蛋白酶体作用的药物，蛋白酶体是分解蛋白如p53蛋白的细胞复合体。数种蛋白酶体抑制剂市售可得或正研究用于治疗癌。用于本文组合的合适蛋白酶体抑制剂包括：
1.硼替佐米
硼替佐米具有以下化学结构和名称：
[(1r)-3-甲基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸
2.双硫仑，包括其药学上可接受盐。
bouma等.(1998).j.antimicrob.chemother.42(6):817–20.
双硫仑具有以下化学结构和名称：
1,1',1”,1”'-[二硫二基双(硫羰基次氮基)]四乙烷
3.表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)，包括其药学上可接受盐。williamson等,(2006年12月),thejournalofallergyandclinicalimmunology118(6):1369–74.
表没食子儿茶素没食子酸酯具有以下化学结构和名称：
[(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯
4.salinosporamidea，包括其药学上可接受盐。feling等,(2003),angew.chem.int.ed.engl.42(3):355–7.
salinosporamidea具有以下化学结构和名称：
(4r,5s)-4-(2-氯乙基)-1-((1s)-环己-2-烯(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环3.2.0庚烷-3,7-二酮
5.卡非佐米(carfilzomib)，包括其药学上可接受盐。kuhndj等,blood,2007,110:3281-3290.
卡非佐米具有以下化学结构和名称：
(s)-4-甲基-n-((s)-1-(((s)-4-甲基-1-((r)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧-3-苯基丙-2-基)-2-((s)-2-(2-吗啉代乙酰胺)-4-苯基丁酰胺)戊酰胺
70千道尔顿热激蛋白(hsp70)和90千道尔顿热激蛋白(hsp90)是广泛表达的热激蛋白家族。hsp70和hsp90是过表达的某些癌类型。数种hsp70和hsp90抑制剂在癌症治疗中研究。用于本文组合的合适hsp70和hsp90抑制剂包括：
1.17-aag(格尔德霉素)，包括其药学上可接受盐。jiaw等.blood.2003年9月1日；102(5):1824-32.
17-aag(格尔德霉素)具有以下化学结构和名称：
17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格尔德霉素
2.根赤壳菌素，包括其药学上可接受盐。(lee等,molcellendocrinol.2002,188,47-54)
根赤壳菌素具有以下化学结构和名称：
(1ar,2z,4e,14r,15ar)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1ah-苯并[c]环氧并[2,3-k][1]氧杂环十四烷-6,12(7h,14h)-二酮
癌代谢的抑制剂-许多肿瘤细胞显示明显不同于正常组织的代谢。例如，将葡萄糖转变成丙酮酸的代谢过程糖酵解速度增加，所产生的丙酮酸还原成乳酸，而不是在线粒体中经三羧酸(tca)循环进一步氧化。此效果在好氧条件下是常见的且称为瓦伯格效应。
乳酸脱氢酶a(ldh-a)是肌肉细胞中表达的乳酸脱氢酶同种型，在肿瘤细胞代谢中通过执行丙酮酸向乳酸的还原起到关键作用，乳酸随后能运送出细胞外。所述酶显示在许多肿瘤类型中上调。瓦伯格效应中所述的葡萄糖代谢改变对癌细胞生长和增殖关键，用rna-i敲减ldh-a显示导致异种移植模型中的细胞增殖和肿瘤生长减少。
d.a.tennant等,naturereviews,2010,267.
p.leder等,cancercell,2006,9,425.
在癌前病变中发现高水平脂肪酸合酶(fas)。药理学抑制fas可影响参与癌发展和维持的关键癌基因的表达。
alli等.oncogene(2005)24,39–46.doi:10.1038
包括ldh-a抑制剂和脂肪酸生物合成抑制剂(或fas抑制剂)的癌代谢的抑制剂适合与本发明化合物联用。
在一个实施方式中，本发明组合包括化合物a和化合物b以及至少一种选自以下的抗肿瘤剂：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸mek血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。
在一个实施方式中，本发明组合包括化合物a和化合物b以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是选自双萜类和长春花生物碱的抗微管剂。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是双萜类。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是长春花生物碱。
在一个实施方式中，本发明组合包括化合物a和化合物b以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是铂配位络合物。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是卡铂。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是长春瑞滨。
在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇。
在一个实施方式中，本发明组合包括式i化合物和其盐或溶剂化物以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是信号转导通路抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是生长因子受体激酶vegfr2、tie2、pdgfr、btk、erbb2、egfr、igfr-1、trka、trkb、trkc或c-fms的抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶rafk、akt或pkc-zeta的抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是选自src激酶家族的非受体酪氨酸激酶的抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是c-src的抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是雄激素受体的抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是选自法呢基转移酶和香叶酰基-香叶酰基转移酶抑制剂的ras癌基因抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是选自pi3k的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是双重egfr/erbb2抑制剂，例如n-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(结构如下)：
在一个实施方式中，本发明组合包括式i化合物或其盐或溶剂化物以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是细胞周期信号传导抑制剂。
在一个实施方式中，所述细胞周期信号传导抑制剂是cdk2、cdk4或cdk6的抑制剂。
在一个实施方式中，本发明方法和应用中的哺乳动物是人。
适当地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症中代表各raf、ras、mek和/或pi3k/pten信号通路中个体组分的多种基因或蛋白是野生型或突变体。这包括但不限于有以下癌症的患者：就raf而言是突变体，就ras而言是野生型，就mek而言是野生型，和就pi3k/pten而言是野生型；就raf而言是突变体，就ras而言是突变体，就mek而言是野生型，和就pi3k/pten而言是野生型；就raf而言是突变体，就ras而言是突变体，就mek而言是突变体，和就pi3k/pten而言是野生型；就raf而言是突变体，就ras而言是野生型，就mek而言是突变体，和野生型pi3k/pten。
术语“野生型”在本领域应理解为指在本地人群中出现且无基因修饰的多肽或多核苷酸序列。同样应理解在本领域“突变体”为分别包括与野生型多肽或多核苷酸中所见的对应氨基酸或核酸相比，有至少一种氨基酸或核酸修饰的多肽或多核苷酸序列。术语突变体包括单核苷酸多态性(snp)，其中某一核酸链序列相较最常见(野生型)核酸链存在单碱基对区别。
就raf、ras、mek而言为野生型或突变体，或就pi3k/pten而言为突变体的癌症由已知方法鉴定。例如，野生型或突变肿瘤细胞能通过dna扩增和测序技术、dna和rna检测技术(分别包括但不限于northern和southern印迹)、和/或多种生物芯片和阵列技术鉴定。野生型和突变多肽能通过多种技术检测，包括但不限于免疫诊断技术如elisa、western印迹或免疫细胞化学。适当地，可使用焦磷酸解激活的聚合反应技术(pap)和/或pcr法。liu,q等；humanmutation23:426-436(2004).
用于测定癌扩散程度的最常见系统是4期肿瘤/结/转移系统。有数种不同激素方法用于控制不同期的前列腺癌，包括双侧睾丸切除术、雌激素治疗、促黄体生成激素释放激素激动剂疗法、抗雄激素治疗、雄激素阻断治疗和抗肾上腺治疗。根治性前列腺切除术通常用于身体健康和选择手术干预且肿瘤限于前列腺(i和ii期)的患者。被视作根治性前列腺切除术不良医学候选人且病理确诊为i、ii和iii期的患者是放射治疗的候选。
因此，本发明化合物可与前列腺癌治疗疗法联合，包括根治性前列腺切除术、放射治疗、双侧睾丸切除术、雌激素治疗、促黄体生成激素释放激素激动剂治疗、抗雄激素治疗、雄激素阻断治疗和/或抗肾上腺治疗。
一般，根据已知程序如下述程序测试本发明组合的功效、优势和协同性质。
适当地，根据以下组合细胞增殖试验测试本发明组合的功效、优势和协同性质。细胞以500-5000个细胞/孔接种于96或384孔板的适合各细胞类型的培养基中，补充有10％fbs和1％青霉素/链霉素，并在37℃,5％co2孵育过夜。在96孔板上从左到右用化合物a稀释液(8个稀释液，包括无化合物，根据组合从0.1-30μm开始3倍稀释)以格栅方式处理细胞，还在96孔板从上到下用化合物b(8个稀释液，包括无化合物，根据组合从1-30μm开始3倍稀释)处理，如上再孵育72小时。还可加入任选的额外抗肿瘤剂。一些情况下，化合物以交错方式加入且孵育时间能延长多至7天。用
结果表示为对照(未处理细胞)百分数且各单药剂在不同浓度下的信号减少与处于各单药剂浓度的联合治疗作比较。或者，结果表示为t＝0值的百分数并针对化合物浓度作图。t＝0值标准化到100％，代表化合物添加时存在的细胞数。各化合物和/或化合物组合的细胞反应如下确定：用4或6参数曲线拟合细胞活力与浓度，采用idbsxlfit插件用于microsoftexce软件并测定50％抑制细胞生长所需的浓度(gic50)。通过减去不含细胞的孔的值来作背景校正。对于各药物组合，组合指数(ci)、超过最高单药物的量(eohsa)和超过bliss的量(eobliss)根据已知方法计算，例如chou和talalay(1984)advancesinenzymeregulation,22,37-55；和berenbaum,mc(1981)adv.cancerresearch,35,269-335所述。
由于本发明组合在上述试验中具有活性，其显示治疗癌症的有利治疗效用。
适当地，本发明涉及治疗或减轻前列腺癌严重度的方法。
本发明提供包括以下的组合：(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，以及可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明还提供包括以下的组合：(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)。
本发明还提供包括以下的组合：(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，用于治疗癌症。
本发明还提供包括以下组合的药物组合物：(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)。
本发明还提供包括以下的组合药盒：(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，以及可任选的额外抗肿瘤剂。
本发明还提供组合在生产药物中的应用，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)。
本发明还提供组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)。
本发明还提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的对象施用组合，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，以及可任选的额外抗肿瘤剂。
适当地，本文所用的(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯用化合物a代替。
适当地，本文所用的n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐用化合物b代替。
下列实施例仅用于阐明，而不意在以任何方式限制发明范围。
实施详述
实施例1-胶囊组合物
用于施用本发明组合的口服剂型如下生成：用下表i所示比例的成分填充标准两件式硬胶囊。
表i
实施例2-胶囊组合物
用于施用本发明化合物之一的口服剂型如下生成：用下表ii所示比例的成分填充标准两件式硬胶囊。
表ii
实施例3-胶囊组合物
用于施用本发明化合物之一的口服剂型如下生成：用下表iii所示比例的成分填充标准两件式硬胶囊。
表iii
实施例4-片剂组合物
如下表iv所示，蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物混合并粒化，采用所示比例和10％明胶溶液。筛选湿颗粒，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后筛选并压片。
表iv
实施例5-片剂组合物
如下表v所示，蔗糖、微晶纤维素和本发明化合物之一混合并粒化，采用所示比例和10％明胶溶液。筛选湿颗粒，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后筛选并压片。
表v
实施例6-片剂组合物
如下表vi所示，蔗糖、微晶纤维素和本发明化合物之一混合并粒化，采用所示比例和10％明胶溶液。筛选湿颗粒，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后筛选并压片。
表vi
实施例7-可注射胃肠外组合物
用于施用本发明组合的可注射形式如下生成：在含10％体积丙二醇的水中搅拌1.5％重量的(化合物a)和(化合物b)。
实施例8-可注射胃肠外组合物
用于施用本发明组合的化合物的可注射形式如下生成：在含10％体积丙二醇的水中搅拌1.5％重量的(化合物a)。
实施例9-可注射胃肠外组合物
用于施用本发明组合的化合物的可注射形式如下生成：在含10％体积丙二醇的水中搅拌1.5％重量的(化合物b)。
尽管本发明的优选实施方式如上所述，应理解本发明不限于本文所公开的精确说明且保留下列权利要求书范围内所有修改的权利。