本发明涉及一种药物制剂的制备方法，具体的，涉及奥硝唑制剂的制备方法。
背景技术：
：奥硝唑，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；s-奥硝唑，化学名为s-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类广谱抗厌氧菌及抗原虫药物，具有疗效好、耐受性好、半衰期长、体内分布广等特点，是预防和治疗厌氧菌感染的首选药。奥硝唑注射液是奥硝唑药物的主要剂型，临床应用广泛，但是奥硝唑水溶性不好，在酸性条件下溶解度增加，现有工艺是用盐酸调ph值至1.8～2.3，但注射液酸性太强导致临床患者使用中血管刺激性较强，病人耐受性较差。此外，奥硝唑易受光、热、碱性条件的影响发生水解，生成环氧化物再进一步生成二醇，在临床使用过程中存在安全隐患。cn102743332a优化了奥硝唑注射液灭菌工艺，但也没有完全解决奥硝唑注射液灭菌时易降解、产生有关物质等问题。所以，急需一种稳定性好且能够实现终端灭菌的奥硝唑注射液。技术实现要素：有鉴于此，提出本发明。本发明提供一种奥硝唑注射制剂的制备方法，所述奥硝唑注射制剂含有氯化钠、ph调节剂、奥硝唑，制备所述注射制剂时，投料顺序为ph调节剂、氯化钠、奥硝唑。优选的，以重量份计，所述奥硝唑注射制剂中，含有氯化钠6-10份，ph调节剂0.5-0.8份，奥硝唑2-4份。优选的，所述奥硝唑注射制剂为注射液，所述注射液溶剂为注射用水，每1000ml注射液中，含氯化钠6-10g，ph调节剂0.5-0.8g，奥硝唑2-4g。更优选的，每1000ml注射液中，含氯化钠8.25g，ph调节剂0.65g，奥硝唑2.5g。优选的，所述奥硝唑注射制剂为冻干粉针，所述冻干粉针制剂中还含有赋形剂，以重量份计，所述冻干粉针制剂中含有氯化钠6-10份，ph调节剂0.5-0.8份，奥硝唑2-4份，赋形剂0.1-0.8份。优选的，所述赋形剂选自右旋糖酐、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、环糊精、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、苯甲酸、山梨醇、枸椽酸或水解蛋白中的一种或几种。优选的，所述ph调节剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、磷酸、枸橼酸、苯甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、乳酸中的一种或几种。具体的，所述奥硝唑注射制剂的制备方法包括如下步骤：(1)称取处方量的主药及辅料；(2)量取注射用水至全量的80-95％，冷却至45℃-95℃，加入处方量的ph调节剂，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至45℃-70℃；(4)加入处方量的奥硝唑及其余辅料；(5)将0.01-0.1％(w/v)的活性炭加入上述溶液，药液经搅拌并循环10-30min后过滤；(6)取样检测中间体是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤70℃；(8)灭菌，灌装或冻干。具体的，所述奥硝唑注射制剂为冻干粉针，其制备方法包括如下步骤：(1)称取处方量的主药及辅料；(2)量取注射用水至全量的80-95％，冷却至45℃-95℃，加入处方量的ph调节剂，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至45℃-70℃；(4)加入处方量的奥硝唑及处方量的赋形剂；(5)将0.01-0.1％(w/v)的活性炭，加入上述溶液，药液经过滤，搅拌并循环10-30min；(6)取样检测中间体是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤70℃；(8)过滤除菌，轧盖，冻干。具体的，所述奥硝唑注射制剂为注射液，其制备方法包括如下步骤：(1)称取处方量的主药及辅料；(2)量取注射用水至全量的80-95％，冷却至45℃-95℃，加入处方量的ph调节剂，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至45℃-70℃；(4)加入处方量的奥硝唑；(5)将0.01-0.1％(w/v)的活性炭，加入上述溶液，药液经过滤，搅拌并循环10-30min；(6)取样检测中间体是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤70℃；(8)过滤除菌，轧盖，灭菌，灌装。优选的，步骤(2)中，注射用水冷却至45-55℃、或55-65℃、或65-75℃、或75-85℃、或85-95℃。优选的，步骤(3)中，温度降至45-50℃、或50-55℃、或55-60℃、或60-65℃、或65-70℃。优选的，步骤(5)中，加入0.05-0.09％(w/v)的活性炭。更优选的，所述活性炭为针用活性炭。优选的，步骤(5)中，将活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，并补入注射用水至全量。优选的，步骤(5)中，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环10-30min。更优选的，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环15-25min。优选的，步骤(6)中，检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量中的一种或多种指标。更优选的，ph值为3.00-3.50，最优选的，ph值为3.10-3.30。优选的，步骤(7)中，控制药液温度≤60℃。更优选的，步骤(7)中，控制药液温度≤50℃。优选的，步骤(8)中，过滤除菌的方法为，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌。优选的，步骤(8)中，灭菌过程中，保证f0大于等于8。更优选的，于121℃下灭菌8min。所述f0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间。优选的，上文所述的奥硝唑为左奥硝唑。本发明的有益效果为：(1)采用本发明方法制备的奥硝唑注射制剂，溶解性好，且ph较高，是患者对注射制剂耐受性提高；(2)采用本发明方法制备的奥硝唑注射制剂，产生的有关物质少，使药效更稳定；(3)采用本发明方法制备的奥硝唑注射制剂，在保存中，稳定性比现有制剂更好。具体实施方式在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。应当理解，尽管在本发明可能采用术语第一、第二、第三等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语。这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本发明范围的情况下，第一信息也可以被称为第二信息，类似地，第二信息也可以被称为第一信息。取决于语境，如在此所使用的词语“如果”可以被解释成为“在……时”或“当……时”或“响应于确定”。以下将通过实施例对本发明进行详细描述。对比例1采用常规方法制备左奥硝唑注射液。制备步骤为：(1)称取2g左奥硝唑、6g氯化钠和0.5g枸橼酸。(2)将主、辅料溶于900ml的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。(3)加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。(4)用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。(5)检测中间体颜色、澄明度、ph值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。(6)灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。对比例2采用常规方法制备左奥硝唑注射液。制备步骤为：(1)称取4g左奥硝唑、10g氯化钠和0.8g盐酸。(2)将主、辅料溶于900ml的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。(3)加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。(4)用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。(5)检测中间体颜色、澄明度、ph值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。(6)灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。对比例3采用常规方法制备左奥硝唑注射液。制备步骤为：(1)称取2.5g左奥硝唑、8.25g氯化钠和0.65g乳酸。(2)将主、辅料溶于900ml的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。(3)加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。(4)用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。(5)检测中间体颜色、澄明度、ph值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。(6)灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。实验例1投料顺序对样品稳定性的影响采用常规方法制备奥硝唑注射液，比较氯化钠、ph调节剂、奥硝唑的投料顺序对产品质量的影响，分别各称取氯化钠0.825g、ph调节剂0.065g、奥硝唑原料0.25g，按不同的投料顺序进行配制，最后定容到100ml，测有关物质和ph。随后，采用常规方法制备左奥硝唑注射液，比较氯化钠、ph调节剂、左奥硝唑的投料顺序对产品质量的影响，分别各称取氯化钠0.825g、ph调节剂0.065g、左奥硝唑原料0.25g，按不同的投料顺序进行配制，最后定容到100ml，测有关物质和ph。常规方法制备奥硝唑注射液制备步骤为：(1)称取2g奥硝唑(左奥硝唑)、6g氯化钠和0.5gph调节剂。(2)将主、辅料溶于900ml的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。(3)加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。(4)用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。(5)检测中间体颜色、澄明度、ph值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。(6)灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。所述ph调节剂选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、磷酸、枸橼酸、苯甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、乳酸。ph调节剂为盐酸的结果见表1。表1投料顺序结果统计注：未检出：表示样品的单一杂质小于0.01％，低于忽略限。ph调节剂为酒石酸的结果见表2。表2投料顺序结果统计注：未检出：表示样品的单一杂质小于0.01％，低于忽略限。ph调节剂为枸橼酸的结果见表3。表3投料顺序结果统计注：未检出：表示样品的单一杂质小于0.01％，低于忽略限。ph调节剂为乳酸的结果见表4。表4投料顺序结果统计注：未检出：表示样品的单一杂质小于0.01％，低于忽略限。ph调节剂为磷酸的结果见表5。表5投料顺序结果统计注：未检出：表示样品的单一杂质小于0.01％，低于忽略限。综合分析上述数据，可以得出：(1)ph调节剂放在最后投入，过程中产生的奥硝唑(左奥硝唑)的降解产物有关物质最多，ph调节剂放在最先投入，过程中产生的降解产物有关物质低于忽略限，奥硝唑(左奥硝唑)在最后投入时，过程中产生的奥硝唑(左奥硝唑)的降解产物有关物质低于忽略限；(2)奥硝唑(左奥硝唑)溶解度较低，且仅在奥硝唑(左奥硝唑)、氯化钠、ph调节剂，ph调节剂、氯化钠、奥硝唑(左奥硝唑)这两组实验中完全溶解，综合有关物质的产生量，投料顺序优选为：ph调节剂、氯化钠、奥硝唑(左奥硝唑)；(3)在ph调节剂、奥硝唑(左奥硝唑)、氯化钠一起溶解方案中，ph明显降低，使患者对注射液的耐受性降低；(4)奥硝唑(左奥硝唑)注射液组分在分开投料时，最终产品ph值会有一定的提高；但有关物质的产生量并无规律可循，其中两个方案甚至比各组分同时溶解时产生更多的有关物质；由于奥硝唑(左奥硝唑)溶解度较低，因此不同投料方案中奥硝唑(左奥硝唑)溶解状态也不同，发明人意外的发现，当投料顺序为：ph调节剂、氯化钠、奥硝唑(左奥硝唑)时，所配置的注射液同时具有ph较高、有关物质未检出、奥硝唑(左奥硝唑)完全溶解等效果。实验例2配液温度对本品质量的影响研究将处方量的ph调节剂、氯化钠、左奥硝唑分别置于50℃、60℃、70℃和80℃的90％处方量的灭菌注射用水中溶解完全，定容至100ml，于0h、2h、4h、8h取样测定ph值、渗透压和有关物质，考察配液温度对本品质量的影响，试验结果见表6。表6配液温度对本品质量影响的研究结果样品名称ph值渗透压/m0sm/kg总杂/％50℃-0h3.172760.01550℃-2h3.162780.01450℃-4h3.172770.01450℃-8h3.152770.01760℃-0h3.152740.01460℃-2h3.152750.01660℃-4h3.162740.01660℃-8h3.162770.02970℃-0h3.182770.01670℃-2h3.202770.02970℃-4h3.172780.04070℃-8h3.202790.06380℃-0h3.192770.01680℃-2h3.192770.05980℃-4h3.182770.09380℃-8h3.202800.162试验结果表明：50℃条件下放置8h有关物质无显著变化(0.015％～0.017％)，60℃条件下放置8h有关物质从0.014％增加到0.029％,但仍小于0.05％；70℃条件下放置8h有关物质升高，从0.016％增加到0.063％，超过0.05％；80℃条件下放置8h有关物质升高明显，从0.016％增加到0.162％，说明药液在较低温度下(小于60℃，或小于50℃)溶解和放置8h稳定。实验例3对本发明中配制温度进行试验。具体的，制备方法为：(1)称取处方量的左奥硝唑及辅料；(2)量取注射用水至全量的80％，冷却至t1℃，加入处方量的ph调节剂，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至t2℃；(4)加入105％处方量的左奥硝唑及其余辅料；(5)将0.02％(w/v)的活性炭加入上述溶液，药液经过滤，搅拌并循环10min；(6)取样检测中间体是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤70℃；(8)110℃45分钟灭菌，灌装。结果见表9-表10。表9不同t1温度结果对比表10不同t2温度结果对比根据表9-10的结果可知，t1温度低于45℃，高于95℃时，左奥硝唑注射液杂质含量显著上升(p＜0.01)；t2温度低于45℃，高于70℃时，左奥硝唑注射液杂质含量显著上升(p＜0.01)。因此，本发明中，t1温度控制在45℃-95℃，t2温度控制在45℃-70℃。实验例4灭菌条件研究采用本发明方法制备左奥硝唑注射液，具体步骤为：(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、枸橼酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至75℃，加入处方量的枸橼酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至55℃；(4)加入2g的奥硝唑；(5)将0.01％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环10min；(6)取样检测中间体体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤70℃；(8)灌装。考察主药左奥硝唑对热的稳定性，我们分别采用115℃30分钟、110℃45分钟以及121℃15分钟三种热压灭菌方式进行比较，以选择出最适宜于左奥硝唑氯化钠注射液的灭菌条件，结果详见表11。表11为不同灭菌条件结果对比。表11不同灭菌条件结果对比注：[1]表示0天的平均值。[2]表示第一次进行121-15min灭菌的样品。试验结果表明，灭菌前后、不同的灭菌条件及其影响因素10天，ph值、含量、渗透压均符合要求，有关物质随灭菌温度升高而增加明显，根据欧盟决策树的要求，f0值应不小于12，优先选择终端过度灭菌121℃灭菌15min，但是本品对热较敏感，该灭菌条件样品于60℃高温放置10天，二醇高于1.0％的限度要求。根据2015版《中国药典》四部通则1421灭菌法，热不稳定性物品的f0值一般不低于8分钟，虽然110℃45min和115℃30min的灭菌条件杂质增长均满足要求，但是优先考虑采用121℃的灭菌温度，降低灭菌时间，进一步研究灭菌条件。若121℃8min无法满足杂质增加水平的要求，则考虑采用115℃30min的灭菌条件。(2)灭菌条件的进一步筛选对相同温度下(121℃)不同的灭菌时间对左奥硝唑氯化钠注射液的含量和有关物质进行对比，选择最优条件，详细结果见表12。表12不同灭菌条件结果对比注：[1]表示0天的平均值[2]表示121℃-15min灭菌得到的新样品。试验结果表明，3种灭菌条件及其影响因素试验中ph值、渗透压、含量均符合要求。高温60℃对有关物质的影响较大，不同灭菌条件的样品变化的情况不一致，随着灭菌时间的延长，杂质增加，121℃-10min和121℃-15min的60℃放置10d样品的二醇杂质超标(不得过1.0％)，与灭菌工艺110℃-45min相比，121℃-8min灭菌样品的影响因素高温60℃10天的杂质水平略高，但根据欧盟灭菌决策树，优先选择过度灭菌法，其次是残存概率法，保证f0大于8，而采用过度湿热灭菌121℃恒温15min，杂质含量较高，所以灭菌条件为121℃灭菌8min的残存概率法为优选的技术方案。确定灭菌条件后，我们将左奥硝唑氯化钠注射液低温灭菌工艺三批(对比例1-3)(110℃热压灭菌45分钟)、生产中试三批(121℃灭菌8min)、工艺验证三批(121℃灭菌8min)以及市售左奥硝唑氯化钠注射液进行了质量对比，具体见表13。表13制剂特性对比由结果可知，采用本发明工艺制备的中试3批和工艺验证3批，在二醇杂质和总杂水平均比市售品和采用低温灭菌工艺的中试3批样品的杂质水平低(p＜0.01)，且6批无显著差异，说明本发明的工艺稳定，适合工业化生产。此外，在实验中发现，灭菌消毒过程中，料液体积会有所减小，且体积变化与灭菌条件(温度、时间)相关，在最优灭菌条件下(121℃、8min)下，料液体积减小约6％，而这对注射液的渗透压有明显影响，同时发现：将注射液的组分中氯化钠控制在6.9-7.8g/1000ml，可保持渗透压的稳定，减小副反应。实施例1(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、盐酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至45℃，加入处方量的盐酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至60℃；(4)加入2g的左奥硝唑；(5)将0.01％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环10min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。实施例2(1)称取左奥硝唑4.4g、氯化钠10g、盐酸0.8g；(2)量取注射用水950ml，冷却至80℃，加入处方量的盐酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至55℃；(4)加入4.4g左奥硝唑；(5)将0.3％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环30min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤60℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。实施例3(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、枸橼酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至60℃，加入处方量的枸橼酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至55℃；(4)加入2g的左奥硝唑；(5)将0.08％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环20min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌15min，灌装。实施例4(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、枸橼酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至80℃，加入处方量的枸橼酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至70℃；(4)加入2g的左奥硝唑；(5)将0.06％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环18min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。实施例5(1)称取左奥硝唑4.4g、氯化钠10g、乳酸0.8g；(2)量取注射用水800ml，冷却至50℃，加入处方量的乳酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至70℃；(4)加入2g的奥硝唑；(5)将0.02％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环15min；(6)取样检测中间体体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌10min，灌装。实施例6(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、乳酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至65℃，加入处方量的乳酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至65℃；(4)加入2g的奥硝唑；(5)将0.10％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环16min；(6)取样检测中间体体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。实施例7(1)左奥硝唑2.725g、氯化钠8.25g、磷酸0.65g；(2)量取注射用水800ml，冷却至55℃，加入处方量的磷酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至50℃；(4)加入2g的奥硝唑；(5)将0.06％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环12min；(6)取样检测中间体体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌12min，灌装。实施例8(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、磷酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至65℃，加入处方量的磷酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至60℃；(4)加入2g的奥硝唑；(5)将0.05％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环10min；(6)取样检测中间体体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。实施例9对实施例1-8制备的左奥硝唑氯化钠注射液进行检测。检测结果如表14所示。表14实施例1-8检测结果根据表14的结果可知，采用本发明制备方法(实施例1-8)制备的左旋奥硝唑氯化钠注射液，溶解完全，ph较市售品更高，适宜注射入人体，且杂质含量更低。实施例1010.1制备左奥硝唑注射液，批号设为17001(1)称取左奥硝唑2g、氯化钠6g、枸橼酸0.5g；(2)量取注射用水800ml，冷却至45℃，加入处方量的枸橼酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至45℃；(4)加入2g的奥硝唑；(5)将0.01％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环10min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。10.2制备左奥硝唑注射液，批号设为17002(1)称取左奥硝唑4.4g、氯化钠10g、枸橼酸0.8g；(2)量取注射用水950ml，冷却至95℃，加入处方量的枸橼酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至70℃；(4)加入4.4g奥硝唑；(5)将0.1％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环30min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤70℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。10.3制备左奥硝唑注射液，批号设为17003(1)称取左奥硝唑2.725g、氯化钠8.25g、枸橼酸0.65g；(2)量取注射用水900ml，冷却至60℃，加入处方量的枸橼酸，并使其溶解；(3)再加入处方量的氯化钠搅拌溶解，温度降至50℃；(4)加入2.725g奥硝唑；(5)将0.05％(w/v)的针用活性炭用注射用水调成糊状加入上述溶液，药液经10μm的钛棒过滤，搅拌并循环15min；(6)取样检测中间体颜色、可见异物、ph值、含量是否合格；(7)检测合格后，控制药液温度≤50℃；(8)用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤除菌，轧盖，于121℃下灭菌8min，灌装。对上述三批左奥硝唑注射液的关键项目进行检测，检测结果如表15所示。表15三批左奥硝唑注射液关键项目检测结果检测结果表明：采用本发明所述的制备方法，制备所得的制剂符合标准，且处方工艺重现性良好，适用于工业化生产。实施例11稳定性实验分别考察采用本发明方法制备的17001-17003三批样品和对比例1-3三批样品的稳定性。检测标准参考表15，具体数据如下：11.1影响因素实验表16为17001批影响因素试验结果-高温(60℃、40℃)；表17为对比例1影响因素试验结果-高温(60℃、40℃)；表18为市售品影响因素试验结果-高温(40℃)。表1617001批影响因素试验结果表17对比例1影响因素试验结果表18市售品影响因素试验结果由表16-表18的结果可知，采用本发明方法制备的左奥硝唑注射液17001批在影响因素60℃、影响因素40℃时，在保存过程中，产生的有关物质均少于对比例1制备的样品；在影响因素40℃时，采用本发明方法制备的左奥硝唑注射液17001批，在保存过程中，产生的有关物质也少于上市药品。这说明采用本发明方法制备的制剂在高温下更为稳定。表19为17001批影响因素试验结果-光照，表20为对比例1影响因素试验结果-光照，表21为市售品影响因素试验结果-光照。表1917001批影响因素试验结果表20对比例1影响因素试验结果表21市售品影响因素试验结果由表19-表21的结果可知，采用本发明方法制备的左奥硝唑注射液17001批在光照条件下，产生的有关物质要少于对比例1制备的样品，也要少于市售品，这说明采用本发明方法制备的制剂在光照下更为稳定。11.2加速试验(40℃、rh75％)表22为17001批加速试验结果，表23为17002批加速试验结果，表24为17003批加速试验结果。表2217001批加速试验结果表2317002批加速试验结果表2417003批加速试验结果表25为对比例1加速试验结果，表26为对比例2加速试验结果，表27为对比例3加速试验结果，具体检测标准参考表15表25对比例1加速试验结果表26对比例2加速试验结果表27对比例3加速试验结果由表22-表27的结果可知，采用本发明方法制备的左奥硝唑注射液17001-17003批在加速试验的条件下，加速1-6月产生的有关物质均要少于对比例1-3制备的样品，同时在加速6月后，左奥硝唑的含量也要更高(p＜0.01)，这说明采用本发明方法制备的制剂在加速试验的条件下更为稳定，储存的期限可以更长。11.3长期试验11.3.1长期试验(25℃、rh60％)表28为17001批长期试验结果，表29为17002批长期试验结果，表30为17003批长期试验结果，具体检测标准参考表15。表2817001批长期试验结果表2917002批长期试验结果表3017003批长期试验结果表31为对比例1长期试验结果。表32为对比例2长期试验结果。表33为对比例3长期试验结果，具体检测标准参考表15。表31对比例1长期试验结果表32对比例2长期试验结果表33对比例3长期试验结果由表28-表33的结果可知，采用本发明方法制备的左奥硝唑注射液17001-17003批在长期试验的条件下，0-24月产生的有关物质均要少于对比例1-3制备的样品，同时在长期24月后，左奥硝唑的含量也要更高(p＜0.01)，这说明采用本发明方法制备的制剂在长期试验的条件下更为稳定，储存的期限可以更长。11.3.2长期试验(阴凉处保存，20℃、rh60％)表34为17001批长期试验结果。表35为17002批长期试验结果。表36为17003批长期试验结果，具体检测标准参考表15。表3417001批长期试验结果表3517002批长期试验结果表3617003批长期试验结果表37为对比例1长期试验结果。表38为对比例2长期试验结果。表39为对比例3长期试验结果，具体检测标准参考表15。表37对比例1长期试验结果表38对比例2长期试验结果表39对比例3长期试验结果由表34-表39的结果可知，采用本发明方法制备的左奥硝唑注射液17001-17003批在长期试验(置于阴凉处)的条件下，0-24月产生的有关物质均要少于对比例1-3制备的样品，同时在长期24月后，左奥硝唑的含量也要更高(p＜0.01)，这说明采用本发明方法制备的制剂在长期试验的条件下更为稳定，储存的期限可以更长。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。当前第1页12