本发明涉及药学领域，具体涉及n-苯取代-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗结核分枝杆菌感染及吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染中的医药用途。
背景技术：
结核分枝杆菌感染引起的相关疾病如肺结核、淋巴结核、肠结核等，在全球流行广泛。吡嗪酰胺(pza)作为抗结核分枝杆菌感染的一线药物，与其它一线药物如乙胺丁醇、利福平、异烟肼联用时，能有效缩短治疗周期。但随着pza耐药问题的加重，人们对于新型抗结核分枝杆菌感染的药物需求日益急迫。2011年science研究成果提出，pza在体内经吡嗪酰胺酶(pzase)水解为吡嗪酸(poa)后，抑制了结核分枝杆菌的核糖体蛋白s1(rpsa)，进而阻止了结核分枝杆菌的反式翻译过程，达到抗结核分枝杆菌感染的目的。
此外，rpsa可作为抗结核分枝杆菌感染，尤其是抗吡嗪酰胺耐药结核分枝杆菌感染的理想靶标。一方面，根据临床统计结果，在吡嗪酰胺耐药的部分结核分枝杆菌菌株中，rpsa会发生438号丙氨酸缺失突变，进而poa无法抑制rpsa而失去药效；另一方面，结核分枝杆菌的rpsa与人及其它哺乳动物的蛋白同源性很低，其抑制剂将对结核分枝杆菌具有特异性。
荧光猝灭滴定是用于验证蛋白-配体相互作用的常用实验。配体与蛋白发生的特异的相互作用，使得蛋白中产生荧光的氨基酸发生静态猝灭。同时，在一定蛋白浓度下，荧光静态猝灭的程度依赖于配体浓度，进而根据hill方程，可以拟合出配体与蛋白的解离常数。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供n-苯取代-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗结核分枝杆菌感染及吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染中的医药用途。
首先，本发明提供的n-苯取代-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物具有如下结构通式，为n-苯取代-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，或其前体药物或其前体药物的药学上可接受的盐；
r1、r2、r3表示卤素、-h、-or4、-ocor4，其中r4表示c1-c10的链状或环状烃基；
进一步的，所述n-苯取代-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗结核分枝杆菌感染中的新医药用途，为其通过作用于野生型或突变型rpsa，可用于制备抗结核分枝杆菌感染——尤其是吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染的药品；
更进一步的，所述的抗结核分枝杆菌感染和抗吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染的药品，含有n-苯取代-2-次黄嘌呤硫基乙酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其前体药物的药学上可接受的盐以及其它药学上可接受的载体；
更进一步的，所述的抗结核分枝杆菌感染和抗吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染的药品，其剂型为：固体剂型、液体剂型、气体剂型以及半固体剂型。
更进一步的，所述的抗结核分枝杆菌感染和抗吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染的药品，含有的其它药学上可接受的载体是指：稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂或吸附载体。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域相关人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例：通过荧光猝灭滴定实验拟合化合物与野生型rpsa[mtrpsa(285-476)]及突变型rpsa[mtrpsa(285-476)d438a]的解离常数，并通过核磁滴定实验进一步验证相互作用。
化合物与试剂：
化合物：
主要试剂：mtrpsa(285-476)、mtrpsa(285-476)d438a、15n标记的mtrpsa(285-438)的pbs6.0溶液、dmso、药品的100％dmso储液、poa的100％储液。
主要仪器：f-7000荧光分光光度计(日本日立公司)、avanceiii850mhz核磁共振谱仪(bruker)。
化合物与蛋白的猝灭类型判定与解离常数(kd)测定
实验过程：采用200μl测试溶液体系，为含20μm蛋白、17％dmso的pbs6.0溶液。其中pxyc5、pxyc6、pxyc7、pxyc11、poa采用的浓度梯度为0μm、5μm、10μm、20μm、40μm、80μm、160μm、250μm、350μm、500μm。分别扫描各化合物各浓度梯度的荧光发射光谱，平行扫描三次，采集参数为：exwl：279.0nm，emstartwl：290.0nm，emendwl：450.0nm，scanspeed：1200nm/min，delay：0.0s，exslit：5.0nm，emslit：5.0nm，pmtvoltage：700v，response：0.002s。而后在330nm取得荧光强度值，取三次平行测定的平均值用于后续方程的拟合。
猝灭类型判定：首先以stern-volmer方程(如下)拟合得到猝灭常数，
f0/f＝1+kqτ0[q]
其中，f0和f表示未加猝灭剂和加猝灭剂的荧光强度，[q]为猝灭剂的摩尔浓度，kq为静态猝灭常数，τ0为荧光寿命，蛋白分子一般为10-8s。若kq＞2.0×1010(mol·l-1)-1·s-1，则表明荧光猝灭为静态猝灭。
kd测定：以hill方程(如下)拟合kd，
lg[(f0-f)/f]＝lg(1/kd)+nlg[q]
其中，f0和f表示未加猝灭剂和加猝灭剂的荧光强度，[q]为猝灭剂的摩尔浓度，kd为解离常数，n为结合位点数。
结果：4例pxyc系列化合物与两例蛋白的kq均大于2.0×1010(mol·l-1)-1·s-1，表明荧光猝灭为静态猝灭。poa及13例pxyc系列化合物与mtrpsa(285-476)、mtrpsa(285-476)d438a复合物的kd如下表，
pxyc系列化合物与野生型rpsa[mtrpsa(285-476)]的相互作用与poa相当甚至更强，更为重要的是，pxyc系列化合物与突变型rpsa[mtrpsa(285-476)d438a]也具有较强的相互作用。