一种用于保护胃粘膜的组合物及其制剂和制备方法与流程

本发明属于医药健康领域，涉及一种对胃粘膜有辅助保护功能的组合物。
背景技术：
：胃粘膜为胃腔最内层的粘膜，由上皮、固有层及粘膜肌层3层组成，包含全部胃腺，发挥着分泌胃液、胃黏膜屏障等至关重要的胃消化功能作用；于此相对的，胃粘膜炎症、损伤也是最主要、最常见的胃部病症。胃粘膜损伤多见于慢性浅表性胃炎患者，是一种临床常见病，其临床常表现为上腹部疼痛、烧心、反酸、食欲减退、胃胀、嗳气、恶心、纳差等症状。属中医学的胃痛、痞满、吐酸、呃逆、嘈杂等范畴。为了便于更好的指导临床和科研，中华中医药学会脾胃病分会将慢性浅表性胃炎分为以下两类：以餐后饱胀不适为主症者，属于中医痞满的范畴，可命名为胃痞；以上腹痛为主症者，应属于中医胃痛范畴，可命名为胃痛。饮食不节、烈酒、辛辣之品等损伤脾胃，运化失职，湿浊内生，阻滞气机，或郁久化热伤胃，胃失和降致痞满、胃痛、呕吐等症；或脾胃禀赋不足，或长期饮食不节，或年高体衰，脾胃虚弱，运化失司，无以运转气机、水湿，致气滞、湿阻、血瘀，胃失和降，故作痞满、疼痛。该病病位在胃，与肝、脾两脏关系密切。中医认为胃溃疡有多方面原因，主要在于脾气郁结，运化失常，胃阴不足等。随着社会发展和生活水平的不断提高，有虚症(表现为面白唇淡、神疲体倦、心悸气短、自汗盗汗、大便溏泻、小便频数、舌嫩无苔、脉细弱无力等症状)证候人群逐渐减少，其中以阴虚、阳虚体质倾向人群减少最为明显，然而因不良的生活习惯依然成为诱发脾胃失调的气虚人群不降反升，根据国家中医药管理局“治未病”健康工程公布的数据显示，气虚质人群占比达12.71％，仅次于平和质的32.75％，高居偏颇体质首位。而从证候角度而言，中医认为不论是何种病因，其最终导致的均为脾胃失和的虚症，又以“脾主运化”，因此慢性浅表性胃炎常以脾胃气虚的中医临床证候为主。技术实现要素：本发明以中医药学为基础，提供一种对胃粘膜损伤有辅助保护作用的组合物，可作为保健品使用，主要适用于有胃粘膜损伤的人群。第一个方面，本发明提供一种用于保护胃粘膜的组合物，包括按质量份计的以下成分：党参1～12份、茯苓1～12份、白术1～12份、甘草0.5～4份和白及0.5～4份。优选地，所述组合物包括按质量份计的以下成分：党参2～6份、茯苓2～6份、白术2～6份、甘草1～2份和白及1～2份。进一步优选地，所述组合物包括按质量份计的以下成分：党参3份，茯苓3份，白术3份，甘草1份，白及1份。在另一方面，本发明的组合物中，党参、茯苓、白术和甘草为由各所述质量份材料提取的提取物；优选地，为水浸提取物，如干膏。所述组合物中，党参、茯苓、白术和甘草为由各所述质量份材料提取的提取物的含义是：组合物含有由上述限定质量份的党参、茯苓、白术和甘草各份材料提取的提取物。如，组合物包含党参1～12份、茯苓1～12份、白术1～12份、甘草0.5～4份，其实质上包含由这些质量份材料经提取后的提取物。从所述药物材料中获得提取物的方法是本领域公知的。水浸提取和制备干膏均是本领域常规的提取方法。水浸提取的出膏率约为42％。优选地，所述组合物包括按质量份计的以下成分：党参提取物0.42～5.04份，茯苓提取物0.42～5.04份，白术提取物0.42～5.04份，甘草提取物0.21～1.68份，白及0.5～4份。进一步优选地，所述组合物包括按质量份计的以下成分：党参提取物0.84～2.52份，茯苓提取物0.84～2.52份，白术提取物0.84～2.52份，甘草提取物0.42～0.84份，白及1～2份。再进一步优选地，所述组合物包括按质量份计的以下成分：党参提取物1.26份、茯苓提取物1.26份、白术提取物1.26份、甘草提取物0.42份和白及1份。第二个方面，提供一种用于保护胃粘膜的制剂，包括有效成分和辅料，所述有效成分为本发明的组合物。优选地，所述制剂的剂型为粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膏剂、水剂，优选为颗粒剂。优选地，所述制剂为药品、保健品、食品。本领域技术人员可以毫无疑义地根据现有技术制备所述制剂。优选地，所述制剂中，有效成分的质量含量为60～90％，更优选为70％～85％。优选地，所述辅料还包括甜味剂、苦味遮蔽剂、口感改良剂、香味改良剂、溶剂、营养增加剂、填充剂中的一种或多种。这些辅料都是本领域常规材料，本领域技术人员可以根据实际需要进行添加。例如，甜味剂可以是三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷、乳糖、山梨醇等；香味改良剂可以是乙基麦芽酚、麦芽酚、香兰素、红枣香精等；所述填充剂可以是麦芽糊精、羟甲基纤维素、黑麦精、硬脂酸镁、微晶纤维素、二氧化硅、黄原胶、卡拉胶、瓜尔豆胶等。第三个方面，提供制备本发明制剂的方法，包括：提取党参、茯苓、白术和甘草的提取物，制成干粉，与白及和辅料混合，制备成制剂。优选地，所述方法包括：1)将党参、茯苓、白术和甘草加水浸泡，煎煮提取2次，得提取液；2)将提取液浓缩、干燥，得干膏；优选地，所述浓缩为减压浓缩，真空度为-0.06mpa～-0.08mpa，温度为60～65℃；所述干燥为减压干燥，真空度为-0.06mpa～-0.08mpa，温度为60～65℃；3)将干膏粉碎，过筛，得干膏粉；将白及和辅料分别粉碎、过筛，得白及粉和辅料粉；4)混合干膏粉、白及粉和辅料粉，得混合粉，制备成制剂。第四个方面，提供本发明的组合物在制备用于保护胃粘膜的制剂中的应用。本发明中，党参甘温，益气补中为君；白术健脾燥湿，茯苓渗湿健脾，合党参以益气健脾为臣；白及收敛止血，消肿生肌，能使胃溃疡更快愈合。用为佐药。加上甘草甘缓和中为使。四味皆为平和之品，温而不燥，补而不峻，健脾养胃。五者共同发挥健脾益气、和胃除湿、敛疮生肌的功效，且无任何配伍禁忌，共同达到对胃粘膜有辅助保护功能的保健作用。本发明的组合物中，甘草酸、总黄酮和粗多糖的含量丰富，有益于胃粘膜的修护。本发明针对胃粘膜损伤者属于脾气虚弱、湿浊中阻的人群，采用健脾益气、和胃除湿、收敛生肌的方法进行调理，达到保护胃粘膜的效果，可满足保健食品市场的需求。附图说明图1为实施例1中的本发明颗粒制剂的制备流程图。具体实施方式下面将结合具体实施方式说明本发明，但本发明的内容不限于此。以下实施例中所使用的药材、试剂、仪器都可以通过商购的方式获得；所使用的方法等也是本领域常规方法，本领域技术人员根据说明书所述内容，可以毫无疑义地实施所述过程并获得相应结果。本发明是基于中医药保健学，经过申请人多次实验，将五种成分进行合理的配伍，得到本发明的组合物和制剂，其中，党参甘，平。归脾、肺经。《本草正义》记载：“党参力能补脾养胃，润肺生津，腱运中气，本与人参不甚相远。”《本草从新》云：“补中益气，和脾胃，除烦渴。中气微虚，用以调补，甚为平妥。”凡中气不足的体虚倦怠，食少便溏等症，常常选用，有良好的益气补中之功。效力平和，用作君药。茯苓甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。利水渗湿，健运脾胃。《药性论》：“开胃，止呕逆，善安心神。”白术苦、甘，温。归脾、胃经。健脾益气，燥湿利水。《日华子本草》谓其：“止反胃呕逆，及筋骨弱软，痃癖气块，妇人冷症瘕，温疾，山岚瘴气，除烦长肌。”《医学启源》云其：“除湿，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，和胃，生津液。”向来被誉为“脾脏补气健脾第一要药”。与茯苓相伍，健脾益气，祛除湿浊。用作臣药。白及苦、甘、涩，微寒。归肺、肝、胃经。《神农本草经》载其：“主痈肿恶疮败疽，伤阴死肌，胃中邪气。”有收敛止血，消肿生肌之功，对胃粘膜损伤有明显保护作用。用作佐药。甘草甘、平。归心、肺、脾、胃经。《本草汇言》载其为“和中、益气、补虚、解毒之药也”。《本草正》谓其：“味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性……助参芪成气虚之功”。既能协助党参、白术、茯苓增强补脾益气之功；又能清热解毒，缓急止痛；还能调和诸药，用作佐使药。方中党参为君，补中益气、生津和胃；臣以苓术相配，用白术之苦温健脾燥湿，用茯苓之甘淡健脾渗湿，益气祛湿以助运化之功；巧用白及为佐，调和肝胃，抑胃中邪气(《神农本草经》)，亦可消肿生肌、收敛止血。使以甘草，益气和中，调和诸药。诸药配伍，协入脾、胃、肝三经，共奏中焦补中益气、祛湿健脾、和胃生津、止血生肌之功，即调虚症之本，治胃脘之标，平抑肝胃损伤，从而对脾胃虚弱而致胃粘膜损伤达到标本同治，体病同调，防治结合的作用。实施例1：颗粒制剂的制备如图1所示的流程，取党参3kg、茯苓3kg、白术3kg、甘草1kg，加10倍药材质量的水(即，100kg)，浸泡1小时，煎煮1.5小时，取提取液；再加80kg水，煎煮1.5小时，取提取液。合并两次提取液。在-0.06mpa～-0.08mpa的真空度、60～65℃温度下浓缩，得稠膏；继续在-0.06mpa～-0.08mpa的真空度、60～65℃温度下干燥，得干膏，粉碎，过80目筛，得干膏粉。出膏率为42％，即，包含党参干膏粉1.26kg、茯苓干膏粉1.26kg、白术干膏粉1.26kg、甘草干膏粉0.42kg。另取白及1kg，辅料三氯蔗糖15g、黄原胶96g、麦芽糊精2.689kg，粉碎，过80目筛，得白及粉和辅料粉，与干膏粉混合，得混合粉。将混合粉制粒、干燥和整粒，得到颗粒剂。再经袋装和检验，得到最终成品。实施例2：咀嚼片的制备取党参3kg、茯苓3kg、白术3kg、甘草1kg，加10倍药材质量的水(即，100kg)，浸泡1小时，煎煮1.5小时，取提取液；再加80kg水，煎煮1.5小时，取提取液。合并两次提取液。在-0.06mpa～-0.08mpa的真空度、60～65℃温度下浓缩，得稠膏；继续在-0.06mpa～-0.08mpa的真空度、60～65℃温度下干燥，得干膏，出膏率为42％，粉碎，过80目筛，得干膏粉4.2kg，即，包含党参干膏粉1.26kg、茯苓干膏粉1.26kg、白术干膏粉1.26kg、甘草干膏粉0.42kg。取白及1kg粉碎，过80目筛，得白及粉；取乳糖1.24kg、山梨醇1.5kg、三氯蔗糖5g，过80目筛，与上述干膏粉和白及粉混合均匀，得混合粉。取上述混合粉加95％乙醇制软材，过20目筛制粒，干燥，经20目筛整粒，得颗粒。取硬脂酸镁55g，过80目筛，与上述颗粒混合均匀，得总混颗粒；将总混颗粒压片1g/片，得素片。取薄膜包衣预混剂用水溶解，对素片包衣，包衣增重2.5％，得包衣片。取上述片剂，装瓶，经检验合格后外包装，即为成品。测试例1：小鼠乙醇性胃粘膜损伤恢复测试取2月龄健康雄性小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)45只，随机分成正常对照组、模型对照组和测试组，每组15只，进行本次实验。取实施例1的颗粒制剂2g，配制成10ml溶液，对测试组小鼠灌胃，正常对照组和模型对照组灌胃10ml生理盐水。30min之后，测试组和模型对照组小鼠再以8ml/kg鼠重的30％乙醇溶液灌胃，正常对照组以8ml/kg鼠重生理盐水灌胃。按上述给药方法每日一次给药各组，连续给药10天。第10天给药结束后，禁食不禁水，24h后处死小鼠，剖腹取胃。1、小鼠胃粘膜损伤面积测试将胃固定于10v/v％的甲醛溶液中，20min后剪开冲洗，置于双自体视显微镜下观察，借助测微尺计数损伤面积(mm2)，结果见表1。表1：小鼠胃粘膜损伤面积统计由表1可见，模型对照组相对于正常对照组，胃粘膜有显著性损伤，说明乙醇建模成功。测试组相对于模型对照组，胃粘膜损伤面积明显降低，损伤抑制率达到48.9％，说明本发明的制剂能够有效保护胃粘膜，修复损伤的胃粘膜。2、小鼠胃组织mda和no含量测定氧自由基可参与多种类型的胃粘膜损伤过程，no的生成和释放异常也可导致胃粘膜损伤，但生理浓度下对调节胃肠道粘膜血流量、维持粘膜的完整性和屏障功能具有重要意义。小鼠胃组织mda和no含量测定方法：小鼠处死后迅速取胃、剪开，用4℃ns冲洗，滤纸吸干称重制备匀浆。取0.3ml匀浆，按硫代巴比妥法测定样品中mda含量。取0.5ml，按green法测定no含量。结果见表2。表2：小鼠胃组织mda和no含量本发明的制剂能够显著减低乙醇性胃粘膜损伤过程中胃组织mda含量的异常增高，使胃组织中减低的no水平明显回升，说明本发明的制剂能够显著改善胃粘膜损伤，对胃粘膜有保护作用。测试例2不同配方对大鼠胃粘膜损伤保护作用比较1、样品制备样品1：依照实施例1制得的颗粒剂，定量混入大鼠喂养饲料；样品2：取党参3g、茯苓3g、白术3g、甘草1g，依照实施例1的制备工艺制成颗粒剂，定量混入大鼠喂养饲料；样品3：取人参3g、茯苓3g、白术3g、甘草1g，依照实施例1的制备工艺制成颗粒剂，定量混入大鼠喂养饲料；样品4：取白及1g，依照实施例1的制备工艺制成颗粒剂，定量混入大鼠喂养饲料；样品5：取白及2g，依照实施例1的制备工艺制成颗粒剂，定量混入大鼠喂养饲料。2、试验方法取健康sd大鼠56只，每组8只，随机分成7组，分别为对照组、模型组以及5个样品组。除对照组之外，采用多因素综合法造胃粘膜损伤模型，包括饮食不节、昼夜颠倒、潮湿和倾斜垫料、夹尾刺激、频繁束缚应激等，持续到试验结束；造模4周后，对照组和模型组继续正常饲料喂养，5个样品组分别由样品1～样品5进行喂养，按照每次8g的剂量，每天喂养3次，再持续喂养4周。末次试验喂养后，禁食不禁水24小时，而后各组大鼠按1ml/100g灌胃容积灌服营养性半固体糊(含4％乳粉、3％蔗糖、2％玉米淀粉、1％活性炭配制成相应浓度的黑色混悬液)，50分钟后，麻醉大鼠，分别完整取出大鼠胃、肠，分别测定胃排空率、小肠推进率。而后，应用逆转录-聚合酶链反应法(rt-pcr)对各组大鼠胃上皮细胞紧密连接蛋白(ocln)和粘附分子(icam-1)相关基因的表达进行检测。最后，应用蛋白免疫印迹(western-blot)检测胃体组织凋亡相关蛋白caspase-3和caspase-8的表达。3、试验结果(表3)(1)与模型组比较，*p<0.05，提示大鼠胃损伤模型造模成功(2)与模型组比较，◆p<0.05，▲p<0.05，△p<0.05，◇p>0.05(3)与样品2组比较，△p>0.05(4)与样品2组、样品3组，样品4组、样品5比较，◆p<0.054、试验结论(1)样品1组、样品2组、样品3组均表现出对大鼠胃粘膜损伤的保护作用，样品4组、样品5组未发挥保护作用，提示单纯应用2组剂量的白及均无法达到保护胃粘膜的作用；(2)与样品2组相比，样品3组并未表现出更加显著的保护大鼠胃粘膜的效果，提示组合物中人参、党参相互替换对组合物保护胃粘膜效果影响较小或无影响，但党参相对而言价格较低，经济性更强；(3)样品1组在保护大鼠胃粘膜的效果方面，明显优于样品2组、样品3组、样品4组、样品5组，提示白及虽然单独使用无法发挥保护胃粘膜效果，但在本发明组合物中起到了明显增强保护胃粘膜效果的作用，是不可或缺的。测试例3辅助保护胃粘膜效果人体试验在北京、河北地区临床基地门诊征集35～65岁满足以下条件的胃溃疡患者：1、胃溃疡活动期；2、无吸烟、饮酒习惯；3、治疗前1月内未服用过抗生素、铋剂和抑酸剂。共征集受试者126人，随机分为3组，每组42人。上述3组均应用基础治疗，包括(1)经c14呼气试验检测幽门螺杆菌(hp)阳性者，给予口服阿莫西林1.0g(每天2次)、克拉霉素0.5g(每天2次)的1周治疗；(2)服用奥美拉唑胶囊20mg(每天2次)、枸橼酸铋钾胶囊100mg(每天3次)，疗程为4周。3组受试者，对照组仅进行基础治疗；试验1组服用实施例1制备的颗粒剂，8g/袋，1袋/次，3次/天；试验2组服用实施例2制备的咀嚼片，1片/次，3次/天；疗程为4周。疗效判断：(1)主观症状判断参照《中药新药临床研究指导原则》中关于胃脘疼痛的临床症状分级量化标准和疗效评价标准，包括①临床控制：疗程结束后症状消失；②显效：疗程结束后，症状分级减少2级；③有效：疗程结束后，症状分级减少1级；④无效：未达到上述标准。(2)胃镜疗效判定标准，包括①临床痊愈：溃疡及周围验证全部消失；②显效：溃疡消失，仍有炎症③有效：溃疡面缩小50％以上；④无效：溃疡面缩小低于50％。试验结果表4：胃脘疼痛主观症状判断结果(病例数)组别临床控制显效有效无效总有效率对照组121291173.8％实施例1组18137490.5％实施例2组19146392.9％表5：胃脘疼痛胃镜疗效判断结果(病例数)组别临床痊愈显效有效无效总有效率对照组515101271.4％实施例1组11187685.7％实施例2组91612588.1％试验结论：由试验结果可知，相比于对照组，实施例1组、实施例2组在整体疗效趋势方面显示出更加优秀的表现，并在临床控制、临床痊愈和总有效率3个重要指标方面优于对照组(采用x2检验，p<0.05，存在显著性差异)。当前第1页12