本发明属于医药技术领域，涉及一种药物缓释凝胶，具体为一种用于眼底黄斑治疗的释药型凝胶及其制备方法。
背景技术：
年龄相关性黄斑变性，又称老年黄斑变性(amd)。患眼黄斑部位出现渗出、变性或视网膜下出血。该疾病多发生于中老年，且患病率与年龄呈正相关，是当前造成50岁以上人群失明的主要原因。随着中国人口的老龄化，该病有明显的上升趋势。就临床表现而言，amd分为干性(萎缩型)amd和湿性amd(新生血管型)。其中，干性amd在病变初期并不会引起严重的视力损害，而湿性amd一旦发生新生血管，就会出现明显的视力弱化。血管内皮生长因子(vegf)是新生血管的发生及发展的关键因素，因此通过药物抑制vegf的过度表达成为湿性amd的有效疗法。
目前国内医疗领域应用广泛的抗vegf药物有雷珠单抗和康柏西普两种。两种药物在给药方式上都存在以下缺点：1.需穿刺眼球从而达到玻璃体内注射，操作难度大，对手术医师有极高的资质要求；2.药物价格、手术费高昂，且患者会在治疗过程中产生痛苦；3.容易引发注射部位出血、结膜充血、眼内压增高等不良反应；4.存在感染、虹膜炎、视网膜撕裂等风险。
技术实现要素：
本发明的目的是克服背景技术中存在的缺陷，提供一种用于眼底黄斑治疗的释药型凝胶的制备方法，这种方法制备的凝胶作为抗vegf药物的载体，能够与角膜贴合后实现药物缓释，达到非侵入式给药的目的。
为了达到上述目的，本发明提供了一种用于眼底黄斑治疗的释药型凝胶的制备方法，所述的释药型凝胶包含：抗血管生成的药物、用于提高所述药物渗透作用的诱导化合物、及用于与角膜贴合并作为所述药物的载体的凝胶；所述抗血管生成的药物选择雷珠单抗或康柏西普；所述诱导化合物选择地塞米松、泼尼松、可的松中的任意一种或两种以上的组合；
所述的制备方法包含以下步骤：
s1，配制含有抗血管生成的药物、诱导化合物及聚合物的混合溶液；所述的聚合物选择聚乙烯醇或聚乙二醇；
s2，配制含有聚多巴胺和甲基丙烯酸化明胶的溶液，向该溶液中加入交联剂n，n-亚甲基双丙烯酰胺和引发剂过氧二硫酸钾后固模成型，得到不含药物的凝胶；
s3，将步骤s2获得的凝胶浸入步骤s1的混合溶液中，得到所述的释药型凝胶。
较佳地，步骤s1中具体包含以下步骤：
步骤(1)，配置含诱导化合物质量分数为0.1％～0.3％的溶液；
步骤(2)，将8-12mg/ml的抗血管生成的药物等体积加入到步骤(1)的溶液中；
步骤(3)，配置聚合物质量分数为0.1％～0.5％的溶液；
步骤(4)，将步骤(3)中的溶液与步骤(2)中加入抗血管生成的药物后的溶液以体积比(1:2)～(1:4)混合均匀。
较佳地，上述步骤(1)中，将所述的诱导化合物溶于以体积比1:(1～1.2)混合的纯水和二甲基亚砜的混合溶液中，以配置成质量分数为0.1％～0.3％的溶液。
较佳地，步骤s2中，按质量计，加入的聚多巴胺的份数为0.27～0.42份；加入的甲基丙烯酸化明胶的份数为2.56～2.88份；加入的n，n-亚甲基双丙烯酰胺的份数为0.416～0.682份；加入的过氧二硫酸钾的份数为0.045～0.07份。
较佳地，步骤s2中，固模成型的条件为50～70℃环境下静置6～12小时。
较佳地，步骤s3中，所述的凝胶浸入所述的混合溶液的时间不少于4.5h。
较佳地，所述的释药型凝胶呈隐形眼镜形状。
本发明还提供了上述的制备方法制备得到的用于眼底黄斑治疗的释药型凝胶。
和现有技术相比，本发明可具有以下有益效果：
(1)本发明采取非侵入式给药，凝胶与角膜贴合后实现药物缓释，利用诱导药物的渗透性使抗vegf药物作用于玻璃体内。
(2)本发明采用的给药方式副作用小、安全性高。
(3)本发明采取非侵入式给药，可为患者规避手术带来的痛苦，并节省手术费等额外的医疗开支。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
本发明制备的释药型凝胶用于治疗年龄相关性黄斑变性，凝胶外形类似隐形眼镜，药物选择目前国内医疗领域应用广泛的雷珠单抗或康柏西普，这两种均为抗血管生成的药物，能够抑制vegf的过度表达，以抑制新生血管的形成导致的视力弱化。
由于本发明为非侵入式给药，为提高上述抗vegf的药物的渗透效果，将抗vegf的药物与能够促进药物渗透的诱导化合物混合，诱导化合物选择药学上可接受的地塞米松、泼尼松、可的松中的任意一种或几种的组合。
本发明通过聚多巴胺(pda)、甲基丙烯酸化明胶(gelma)、及作为交联剂的n，n-亚甲基双丙烯酰胺(mba)和作为引发剂的过氧二硫酸钾(kps)的溶液固模成型，得到不含药物的凝胶，作为雷珠单抗或康柏西普的载体。pda购于瑞禧生物，其余所用试剂均购与sigma。
本发明采用的pda、gelma经证实具备良好的生物相容性以及低毒性。在设计过程中发明人以隐形眼镜为灵感，将释药型复合凝胶制成可与角膜贴合的形状，以保证药物制剂的利用率。
实施例一
步骤1：将诱导化合物地塞米松溶于纯水和二甲基亚砜的混合液中，纯水和二甲基亚砜的体积比为1:1，配置成地塞米松质量分数为0.1％～0.3％的溶液。
步骤2：将1ml抗vegf的药物(抗血管生成的药物)康柏西普(10mg/ml)溶于1ml步骤1得到的溶液。
步骤3：将聚乙烯醇1788溶于纯水，配制成聚乙烯醇1788质量分数为0.1％～0.5％的溶液，此步骤中也可用聚乙二醇替换聚乙烯醇。聚乙烯醇和聚乙二醇为滴眼液的常用成分，目前，聚乙烯醇可作为润滑剂预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状，聚乙二醇主要用于暂时缓解由于眼睛干涩引起的灼热和刺痛症状。
步骤4：将步骤3得到的溶液与步骤2得到的溶液以体积比1:3混合。
步骤5：凝胶的制备；
(1)：将聚多巴胺(0.34g)和甲基丙烯酸化明胶(2.88g)溶解在pbs中(10.0ml)，超声处理并用氮气吹扫30分钟。
(2)：在步骤(1)得到的溶液中加入交联剂n，n-亚甲基双丙烯酰胺(0.616g)和引发剂过氧二硫酸钾(0.064g)以形成均匀溶液，将其超声处理并用氮气吹扫溶液10分钟。氮气吹扫目的是在加速干燥的同时，防止水和氧气氧化(1)、(2)所得的聚合物。
(3)：采用铸模成形工艺将步骤(2)的混合溶液注入并密封在隐形眼镜模具中，60℃环境下静置10小时固模成型。
步骤6：将步骤(3)得到固体凝胶脱模后，浸入步骤4得到的组合制剂中，30℃环境下缓慢搅拌，利用其微观形态下的互穿网络结构实现对药物的充分吸收。4.5h后取出，获得具有缓释功能的类隐形眼镜复合凝胶，可直接佩戴。
上述用于眼底黄斑治疗的释药型凝胶，经医生指导后患者可自行佩戴，与角膜贴合后可实现药物缓释，通过渗透作用使药物作用于患者病灶部位，6h后药物释放完全。该凝胶为可重复利用产品，待药物释放完全将凝胶置于隐形眼镜护理液中进行消毒和除蛋白，再重新浸入步骤4得到的组合制剂后可重复使用。患者每天佩戴6h，一个月后获得良好的视敏度改善的效果。
实施例二
将实施例一的步骤1中的诱导化合物替换为质量比为1:1的地塞米松/可的松，将实施例一的步骤2中的康柏西普(10mg/ml)替换为雷珠单抗(10mg/ml)，其余步骤与实施一相同，得到的眼底黄斑治疗的释药型凝胶，与角膜贴合后可实现药物缓释，通过渗透使药物作用于患者病灶部位，可获得视敏度改善的效果。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。