本发明涉及糖尿病合并痛风治疗药物
技术领域：
，尤其是一种外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物。
背景技术：
：糖尿病（diabetesmellitus）是胰岛素分泌绝对或相对不足，以及机体靶组织或靶器官对胰岛素敏感性降低引起的以血糖升高为特征的代谢性疾病。痛风(gout)是长期嘌呤代谢障碍、血尿酸升高引起组织损伤的一组异质性疾病。糖尿病和痛风均为代谢性疾病，随着人们生活水平提高，饮食结构改变，其发病率在逐年增高，2002年上海调查432例2型糖尿病患者，其中合并高尿酸血症者占25.2%，2型糖尿病合并高尿酸血症者占有相当的比例。糖尿病合并痛风的影响因素如下：①遗传因素：二者均有家族遗传倾向，且大多数属于多基因遗传，均是在遗传易感性基础上，受饮食或环境因素影响而发病。②饮食因素：生活水平提高，饮食结构改变，总热量、蛋白质摄取及饮酒量增加，活动量减少。由于饮食结构改变，而其尿酸排泄能力没有相应增加，而导致糖尿病合并痛风的发生率增加。③肥胖、高血压、高血脂:糖尿病和痛风均为代谢疾病，常与肥胖、高血压、高血脂相伴随。这些因素对尿酸、糖代谢均有影响。肥胖者能量摄入较多，嘌呤合成加速可致血尿酸增高;同时肥胖患者胰岛素不敏感，需分泌更多胰岛素，最终导致β细胞功能衰竭而发生糖尿病。患者长期高血压可导致肾小球动脉硬化，肾小管因缺氧而导致乳酸生成增加，而乳酸对尿酸的排泄有竞争抑制作用，使尿酸排出减少，造成尿酸储留，进而引起高尿酸血症。有研究发现高尿酸血症比尿酸正常者患高血压、高血脂、高血糖的检出率明显升高。可见糖尿病合并痛风与肥胖、高血压、高血脂有明显的相关性。④胰岛素抵抗(ir)是指正常浓度的胰岛素的生理效应低于正常，主要表现为胰岛素抑制肝释放葡萄糖的能力及促进周围组织(主要在骨骼肌)利用葡萄糖的能力下降，为了调节血糖在正常水平，机体代偿性分泌过多胰岛素，即高胰岛素血症，从而导致机体一系列病理变化。有学者对2型糖尿病合并痛风患者、无痛风的2型糖尿病患者进行空腹血糖、胰岛素、餐后2h血糖、胰岛素、血尿酸等测定，并计算胰岛素敏感性指数，2型糖尿病合并痛风患者较无痛风的糖尿病患者伴有明显的高胰岛素血症，证实了糖尿病合并痛风较无痛风的糖尿病患者存在明显高胰岛素血症和胰岛素抵抗。由此可见，糖尿病可导致高尿酸血症，而高尿酸血症是痛风的重要生化指标，痛风是2型糖尿病的危险因素，可诱发糖尿病，两病并存，可相互影响。糖尿病合并痛风的患者日益增多，其危害主要是引起动脉粥样硬化，心脑血管疾病发生率增加。钱荣立也认为尿酸是t2dm大血管病变的一个非常重要的独立危险因素。在中医学中并无糖尿病合并痛风这个病名，就其症状而言将其归属为“痹证”、“消渴”、“历节”等范畴。糖尿病合并痛风主要是由于嗜食膏粱厚味、甘美滋腻之品，损伤脾胃，使脾失健运，聚湿成痰所致助湿生痰化浊，浸润于肌肤及四肢关节，流注于经络与血脉之中，从而阻碍气机，致血行不畅，形成瘀血。痰浊瘀血相互搏结，可化浊化毒，伤及血脉筋骨，损害脏腑，动脉硬化血管变化等多种慢性并发症的发生。多数人将其辨证分为两端，实者多为湿热痰浊内蕴，或血瘀夹湿;虚者多为气虚、脾肾或肝肾不足。糖尿病合并痛风的基本病机较复杂，现多认为其根本病机在于本虚标实，肾气虚不能通调水道而致脾肾功能失调，脾运失健，助湿生痰，气血壅结，气滞血瘀，痰湿内停，致痰湿瘀浊内蕴，使实愈实、虚愈虚、虚实交错，最终形成本虚标实之证。辨证论治是中医的基本思想，目前糖尿病合并痛风的辨证分型还没有统一的标准，王冬云等将血尿酸水平在2型糖尿病患者进行辨证，分为阴虚热盛、气阴两虚及阴阳两虚型，发现2型糖尿病以及合并高尿酸血症阴虚热盛、阴阳两虚组在血尿酸水平上明显高于气阴两虚组。但医家多根据自己的临床经验进行辨证，多以“瘀、痰、浊、毒”为主，各有侧重。常用以下治法：①补肾健脾、祛瘀泄浊法：曾英选择本院门诊及住院患者，共57例。按随机数字表法分为两组，其中中药组32例，对照组25例，两组病例性别、年龄、病程及血糖、血脂水平差异均无显著性意义，具有可比性(p>0.05)。中药组给予补肾健脾、祛瘀泄浊中药复方（熟地黄、山茱萸、丹参各15g，黄芪、党参各20g，白术、泽泻、茯苓、桂枝、单薢、桃仁、红花、熟大黄各10g），对照组给予别嘌醇治疗，每次0.1g，每日3次。两组均治4周。中药组痊愈率和总有效率分别为25.0%、87.5%，对照组则为16.0%、80.0%，对2型糖尿病高尿酸血症患者有较好的疗效。②健脾化浊消瘀法：刘承琴等入选病例为2型糖尿病伴高尿酸血症的患者，共52例，按2:1比例随机分为治疗组（健脾化浊消瘀方组）35例，对照组（别嘌呤醇组）17例，健脾化浊消瘀方组采用的复方为：黄芪10g、苍术10g、土茯苓15g、生薏苡仁10g、萆薢10g、山慈菇10g、泽兰10g、泽泻10g、车前子15g、丹参10g、生蒲黄10g、大黄3g。分别服药4周，高尿酸血症的治疗作用，治疗组总有效率83.0%，对照组总有效率82.0%，作用相当，两组比较无显著性差异。降低fbg、2hpbg、hba1c的总有效率，治疗组分别是80.00%、85.71%、74.29%；对照组分别是52.94%、58.82%、52.94%；降低胆固醇和三酰甘油的作用，治疗组作用明显，对照组治疗作用不明显，健脾化浊消瘀方对2型糖尿病高尿酸血症患者有较好的疗效。③祛湿化瘀通络：玉山江·艾克木等选择糖尿病及高尿酸血症的患者共60例，按随机数字表分为治疗组和对照组30例。治疗组在糖适平基础上加用祛湿化瘀通络方，祛湿化瘀通络方组成为：薏苡仁30g、土茯苓15g、鸡血藤15g、泽泻10g、秦皮10g、牛膝10g；治疗组总有效率为93.3%；对照组总有效率为23.33%，祛湿化瘀通络法辨证治疗糖尿病合并高尿酸血症疗效确切。单验方研究：①二降汤：于清华等选择2型糖尿病合并高尿酸血症患者30例，服自拟方二降汤，二降汤组成：生地20g、知母20g、黄连10g、人参10g、丹参10g、枸杞子30g、秦艽10g、土茯苓100g、车前子10g、甘草5g；辨证加减，总有效率为93.3%。二降汤辨证治疗糖尿病合并高尿酸血症疗效确切。②加味四物汤：呼永河等选择符合糖尿病及无症状性高尿酸血症诊断标准的患者76例，随机分为对照组38例，治疗组38例，对照组予科素亚50mg，每天1次；治疗组予加味四物汤（组成:当归12g、熟地黄15g、白芍10g、川芎12g、陈皮10g、白茯苓10g、人参6g、黄柏10g、桃仁6g、知母4g、萆薢10g、川牛膝10g、威灵仙10g），每天1次，疗程3月。观察治疗前后血糖、胰岛素、血压、血胆固醇、甘油三酯、体重指数、血尿酸(sua)及血肌酐、尿尿酸(uua)及尿肌酐、尿ph值，尿微量白蛋白(u-malb)，计算尿酸清除率、肌酐清除率、尿酸清除分数等，治疗组总有效率为81.58%，对照组为60.53%，比较差异有显著性意义(p<0.01)；治疗组sua、尿ph值、uua、24h尿量等优于对照组；对照组u－malb、舒张压性优于治疗组。加味四物汤对糖尿病无症状性高尿酸血症有显著疗效。③痛风定：郭莹辉等将60例患者随机分为治疗组35例，对照组25例，治疗组予痛风定胶囊。观察服药前及服药后4周、8周、12周查血尿酸、肝肾功能、血脂谱(tc、tg、hdl-c)，两组患者治疗后血尿酸及血脂谱变化示加服痛风定的治疗组12周后与对照组比较，痛风定能明显降低血尿酸，治疗组治疗前后tc、tg均下降，hdl-c上升，证实痛风定对2型糖尿病高尿酸血症患者有较好的疗效。糖尿病合并痛风其并发症不仅给患者带来了躯体上的痛苦，而且还给患者家庭以及社会造成了很大的负担，那么预防和治疗糖尿病合并痛风就显得至关重要。目前中医学对糖尿病合并痛风已经有了一定的认识，但因无统一的诊断、证型、疗效标准，在临床科研设计上缺乏随机、单盲或双盲对照、多样本或大量前瞻多中心大样本双盲对照研究，疗效缺乏一定的可信性和说服力。因此，有关糖尿病合并痛风中医理论的建立还需要医学工作者的继续努力。糖尿病和痛风均为代谢疾病，常与肥胖、高血压、高血脂相伴随，在治疗上有些降压药可使血糖、血脂升高，调脂药可升高血糖，且这些药副作用很大，可引起多脏器的损伤。中药不良反应相对较小，所以我们应利用中医药的优势，探索中医药或中西医结合治疗糖尿病合并痛风，将中医整体观念和辨证论治原则有机结合起来，使中医药治疗糖尿病合并痛风取得更大进展。技术实现要素：本发明公开了一种外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，具有简、便、廉、验的特点，患者依从性好，且本方用作外敷，非内服，对肝肾功能无影响，安全性可控。为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，主要由以下重量份的中药原料组成：蒲公英5~30份、山银花5~30份、连翘5~30份、薏苡仁10~35份、地龙5~30份、三棱5~30份、水蛭5~30份、黄连5~30份、紫花地丁5~30份。优选的，以上所述的外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，主要由以下重量份的中药原料组成：蒲公英10份、山银花10份、连翘10份、薏苡仁20份、地龙10份、三棱10份、水蛭10份、黄连10份、紫花地丁10份。本发明进一步提供了以上所述的外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物的优选制备方法，包括以下步骤：s1.按重量份称取蒲公英、山银花、连翘、薏苡仁、地龙、三棱、水蛭、黄连和紫花地丁，加入8~15倍重量的水，浸泡，煎煮30~120min，得中药提取液；s2.将敷贴材料浸于中药提取液中，取出，制得外敷药制剂。以上所述的外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，包括蒲公英、山银花、连翘、薏苡仁、地龙、三棱、水蛭、黄连和紫花地丁九种中药原料，其功效各为：蒲公英：性味甘，微苦，寒。归肝、胃经；有利尿、缓泻、退黄疸、利胆等功效；治热毒、痈肿、疮疡、内痈、目赤肿痛、湿热、黄疸、小便淋沥涩痛、疔疮肿毒、乳痈、牙痛、目赤、咽痛、肺痈、肠痈、湿热黄疸、热淋涩痛。山银花：清热解毒，疏散风热。用于痈肿疗疮，喉痹，丹毒，热毒血痢，风热感冒，温热发病。连翘：性甘，寒。性味苦，凉。清热，解毒，散结，消肿。治温热，丹毒，斑疹，痈疡肿毒，瘰疬，小便淋闭。临床上有将其应用于治疗急性肾炎。薏苡仁：性味甘、淡，性凉。有利水渗湿、健脾止泻、除痹、排脓、解毒散结的作用。地龙：具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。三棱：性辛、苦，平。具有破血行气，消积止痛的功效。用于症瘕痞块，痛经，瘀血经闭，胸痹心痛，食积胀痛。水蛭：具有治疗中风、高血压、清瘀、闭经、跌打损伤等功效。黄连：清热燥湿，泻火解毒。用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。紫花地丁：味苦、辛、寒。归心、肝经。具有清热解毒，凉血消肿，清热利湿的作用，主治疔疮，痈肿，瘰疬，黄疸，痢疾，腹泻，目赤，喉痹，毒蛇咬伤。本发明以中医经典名方“五味消毒饮”为底方，重用薏苡仁，加强利水渗湿、除痹散结之功，添加三棱和水蛭以活血化瘀，添加黄连加强清热解毒之力。本方配伍合理精妙，利用其清热解毒、消散疔疮之作用，达到治疗急性痛风的目的。运用中药制剂治疗糖尿病合并急性痛风的方法，具有简、便、廉、验的特点，患者依从性好，且本方用作外敷，非内服，对肝肾功能无影响，安全性可控。同时，很多疾病在不同的阶段都有湿热蕴结的表现，推广说，所有湿热内蕴的病症都可以本发明的外敷治疗，安全、有效、无副作用的治疗方法值得临床推广。具体实施方式以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。实施例1一种外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，组成：蒲公英10g、山银花10g、连翘10g、薏苡仁20g、地龙10g、三棱10g、水蛭10g、黄连10g、紫花地丁10g。外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：s1.按重量份称取蒲公英、山银花、连翘、薏苡仁、地龙、三棱、水蛭、黄连和紫花地丁，加入1000g的水，浸泡30min，煎煮60min，得中药提取液；s2.将纱布浸于中药提取液中，取出，制得外敷药制剂。实施例2一种外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，组成：蒲公英15g、山银花15g、连翘15g、薏苡仁20g、地龙5g、三棱10g、水蛭5g、黄连20g、紫花地丁20g。外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：s1.按重量份称取蒲公英、山银花、连翘、薏苡仁、地龙、三棱、水蛭、黄连和紫花地丁，加入1100g的水，浸泡30min，煎煮90min，得中药提取液；s2.将纱布浸于中药提取液中，取出，制得外敷药制剂。实施例3一种外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物，组成：蒲公英30g、山银花30g、连翘5g、薏苡仁35g、地龙5g、三棱5g、水蛭5g、黄连5g、紫花地丁5g。外敷治疗糖尿病合并痛风的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：s1.按重量份称取蒲公英、山银花、连翘、薏苡仁、地龙、三棱、水蛭、黄连和紫花地丁，加入1200g的水，浸泡30min，煎煮60min，得中药提取液；s2.将纱布浸于中药提取液中，取出，制得外敷药制剂。实施例4：糖尿病合并痛风的临床治疗效果观察1.病例选择选取桂林市中西医结合医院内二科临床诊断为糖尿病合并急性痛风的患者60人作为研究对象，所有受试者均签署知情同意书，自愿参加本试验。2.诊断标准（1）糖尿病诊断标准参照1999年who专家咨询报告制订的标准：有糖尿病的症状，任何时间的静脉血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/l（200mg/dl）；或空腹静脉血浆葡萄糖浓度≥7.0mmol/l（126mg/dl）；或在口服糖耐量试验（ogtt）服75g葡萄糖后2小时静脉血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/l。（2）痛风采用1977年美国风湿病协会提出的标准：关节液中有特异的尿酸盐结晶体，或有痛风石，用化学方法（murexide试验）或偏振光显微镜观察证实含有尿酸盐结晶。上述三项符合一项者即可确诊。具备下列临床、实验室检查和x线征象等12条中的6条者，可确诊为痛风；①1次以上的急性关节炎发作；②炎症表现在1日内达到高峰；③单关节炎发作；④观察到关节发红；⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；⑥单侧发作累及第一跖趾关节；⑦单侧发作累及跗骨关节；⑧可疑的痛风石；⑨高尿酸血症；⑩x线检查关节内非对称性肿大；⑪x线检查不伴骨质腐蚀的骨皮质下囊肿；⑫关节炎症发作期间，关节液微生物培养阴性。（3）中医辨证分型标准：经中医辨证为湿热内蕴的糖尿病患者，参考《中药新药治疗消渴的临床研究指导原则》（试行2002）中有关糖尿病的中医诊断辨证标准。根据蒲丁方的组方配伍原则，中医辨证属湿热蕴结证的患者列为观察对象。主症：关节疼痛，肿胀，晨僵，屈伸不利，口渴多饮，多食善饥，尿频尿多；次症：关节局部触之发热，皮色发红，全身发热(体温≤38.5℃)，有沉重感，口渴不欲饮，烦闷不安。舌脉：舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数。以上主症具备2项，次症中3项，参照舌脉即可确诊。3.病例纳入标准符合西医糖尿病诊断标准，痛风诊断标准和中医证候诊断标准者；1）年龄在20-70岁之间，性别不限；2）一周内未接受针对该病的针灸、药物治疗；3）认知功能完整，同意并配合治疗。4.病例排除标准1）年龄＞70岁者或年龄＜20岁者；2）妊娠及哺乳期妇女；3）不能按时按要求服药、记录者；记录不全或患者自动终止治疗者；4）对所用药物过敏者。5.剔除和脱落病例标准①未按规定治疗，无法判断疗效者。②资料不全者影响疗效或安全性判断者。③治疗过程中发生意外事件而不能坚持治疗者。④治疗过程中患者不配合治疗者。6.试验设计：本试验采用随机、平行对照的设计方案，将研究对象分为试验组和对安慰剂组。随机方法：选择符合纳入标准的病例共60例，将全部入选患者按就诊顺序编号，采用spss软件进行随机化分配，依次装入随机信件分组，并作登记。在分组时保证各组患者年龄、性别、病程等的均衡性。技术路线：按照诊断、纳入、排除及中医诊断分型标准，将所有入选后患者纳入观察对象。随机分组→进行相应治疗1个疗程→观察临床疗效及各项观察指标→评定疗效→统计分析。实验方案：两组患者均进行健康教育，低糖、低嘌呤饮食，并给予降血糖治疗，以口服降糖药或皮下注射胰岛素措施。a.受试对象及分组：试验组：a1治疗组：实施例1的中药提取液400ml，分早晚两次用外敷药制剂敷于患处，将中药提取液敷用完毕。a2安慰剂组：灭菌注射用水（规格：500ml/瓶，安徽双鹤药业有限责任公司生产，国药准字h20043055）500ml兑20ml碘伏（规格：100ml/瓶，安徽新和成皖南药业有限公司生产），分早晚两次用纱布湿敷患处。b.疗程：1周为1个疗程，1个疗程后观察结果，评定疗效。c.临床疗效观察指标c1参照中华医学会疼痛学会监制的视觉模拟尺(vas)评分法(即刻度尺法)：以长度为10cm的标尺两端(0-10，每1cm代表1分，o分为无痛，10分为剧痛)，分别代表最好和最差。患者面对无刻度的一面，让患者取在当时最能代表疼痛程度的部位；医生面对有刻度的一面记录疼痛程度，医生读出分数，观察得出的数据。c211点疼痛程度数字等级量表（nrs-11）：0分无疼痛，10分表示能够想象到的最严重疼痛；1-3分表示轻度疼痛，但仍可从事正常活动；4-6分表示中度疼痛，影响工作，但能生活自理；7-9分表示比较7-9分表示比较严重的疼痛，生活不能自理；10分表示剧烈疼痛，无法忍受。d.安全性观察指标检测治疗前后血，尿，便常规，肝肾功测定（谷丙转氨酶，谷草转氨酶，尿素氮，肌酐），心电图。不良反应发生率=不良反应发生例数/总病例数×100%。e、疗效评定标准参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》（zy/t001.1-94）及卫生部1997年制定发布的《中药新药临床研究指导原则》（第三辑）进行评定。临床痊愈：血糖正常，临床症状完全消失，关节功能恢复正常，血尿酸降至正常疼痛消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：血糖正常，临床症状完全消失，关节功能恢复正常，血尿酸降至正常疼痛明显改善，疗效指数≥70%；有效：血糖正常，临床症状好转，关节症状缓解，血尿酸下降10%以上；疼痛好转，疗效指数≥30%；无效：症状无明显改善甚或加重，血尿酸较前无变化，疼痛无明显改善，疗效指数<30%。疗效指数=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%总有效率=[（痊愈病例+显效病例）/总病例数]×100%r、统计方法所有数据资料用excel输入，由spss13.0软件系统进行统计。计量资料采用均数±标准差表示，计数资料用率表示。计量资料中组间比较如符合正态分布和方差齐性则采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对设计t检验；如不符合正态分布和方差齐性则采用非参数检验进行比较。计量资料的比较，采用行×列表资料的x2检验。7.结果7.1疼痛改善情况疼痛改善情况见表1：表1治疗组和安慰剂组疼痛改善情况比较表组别样本量治疗前治疗后治疗组309.20±0.661.67±0.92安慰剂组309.13±0.736.20±1.03注：两组治疗前比较，*p＞0.05；两组治疗后比较，△p＜0.017.2治疗总体情况总有效率情况见表4：表4治疗组和安慰剂组治疗总体情况比较表组别样本量临床痊愈显效有效无效总有效率治疗组303234086.67%安慰剂组300119103.33%注：两组总有效率比较，△p＜0.017.3典型病例治疗病例1：张某某，男，84岁，桂林市黄莺岩人，患痛风病10余年，双足背红肿热痛2天，体温40度，诊断为痛风急性发作，予抗炎、止痛等治，外敷本发明的治疗痛风急性发作的中药，一天两次，连续治疗1周，症状基本消失，血尿酸降至正常。治疗病例2：唐某某，男，73岁，桂林市全州县人，患痛风病10余年，右肘关节肿痛1周，诊断为痛风急性发作，予抗炎、止痛等治，外敷本发明的治疗痛风急性发作的中药，一天两次，连续治疗1周，症状基本消失，血尿酸降至正常。当前第1页12