【技术领域】
本发明涉及透明质酸凝胶及其制备方法。
背景技术：
透明质酸是β－d－n－乙酰葡糖胺和β－d－葡萄糖醛酸相互结合的直链状高分子多糖。透明质酸分布在哺乳动物的结合组织，还可以用隔离提取鸡冠，脐带等组织或使用链球菌进行发酵的方法制备透明质酸。
另外，透明质酸分布在人体具有优越的生体适应性。如，保湿作用为例发挥很多药效，所以作为天然材料受到医疗和美容领域的注目。还有，透明质酸凝胶具有优越的操作性，对医疗和美容领域非常有用的材料。
通常，对透明质酸进行化学修饰制备交联结构的透明质酸凝胶。被化学修饰的交联结构的透明质酸不是天然透明质酸。另外，还有利用酸制备透明质酸凝胶的方法(专利文献4、5)，但其制备工艺复杂不适合制备医疗和美容领域所需要的薄膜状凝胶。还有，这些难溶性凝胶不能充分溶在水中，因此不适合用于给皮肤润泽和弹性的美容领域。
近年，给皮肤加温可得抗皱效果的结果在科学界收到注目。已知的增高皮肤温度的化妆品有甘油等多元醇。这些物质可以与水进行发热反应，能增高皮肤温度(专利文献6、7)。但是，使用时需要混合多元醇和水进行反应，然后涂布在皮肤表面，因此操作变得非常复杂。
让皮肤吸收二氧化碳改善血液循环的化妆品也被广为人知(专利文献8)。但是，使用这些化妆品的时候需要加入碳酸盐和酸性成分生成二氧化碳，所以其使用方法也非常繁琐。
【先行技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】专利3094074号公报
【专利文献2】特开平8－143604号公报
【专利文献3】国际公开第2006/051950号公报
【专利文献4】特开平5－58881号公报
【专利文献5】国际公开第2001/57093号公报
【专利文献6】特开2002－338423号公报
【专利文献7】特开2006－306843号公报
【专利文献8】特开2002－338423号公报
【发明概要】
【本发明要解决的课题】
本发明要解决的课题是，解决上述问题，提供一种制备方法简单、发挥透明质酸本有的优越特点、具有作为化妆品必备的柔软性，弹性以及伸展性的透明质酸凝胶和适当地紧贴于皮肤表面并给皮肤滋润效果的透明质酸凝胶作为材料的化妆品。而且，该凝胶还具有以下特征，即把上述透明质酸凝胶化妆品适用于皮肤之后滴下适量的水进行按摩的话凝胶迅速溶解，包含在透明质酸和化妆品中的有效成分将被吸收到皮肤中。提供以上化妆品是本发明要解决的课题。
另外，本发明要解决的课题是提供适用皮肤之后呈现高抗皱效果和美容效果的化妆品。
【解决课题的手段】
为了解决上述课题，本发明中透明质酸凝胶特点是含有透明质酸、多聚羧酸或羟基羧酸和多元醇等成分的凝胶。
本发明中的透明质酸凝胶能够迅速溶解在适量的水或化妆水中。迅速溶解的原因是因为含有上述添加成分。
配制含有透明质酸、多聚羧酸或羟基羧酸和多元醇的水溶液，然后进行干燥制得具有上述目标特征的透明质酸凝胶。
在100重量分的透明质酸中，添加多聚羧酸或羟基羧酸10～400重量分为宜，最佳范围是10～100重量比。添加多元醇的量是，对100重量分的透明质酸添加10～8000重量分为宜。也可添加化妆品有效成分。
本发明中的透明质酸凝胶特点是，与大量的水接触时凝胶的结构受到破坏而溶在水中，并且可逆性的从凝胶状变为可溶性胶体。所以，把凝胶状的透明质酸贴付到皮肤之后滴下适量的水进行按摩时，从凝胶状变为可溶性胶体，能提高透明质酸和有效成分的吸收。
本发明中的水溶性透明质酸凝胶的特点是，适用于皮肤之后在凝胶中含有的多元醇与水分或水进行反应发热并能感受到微微的温感，达到护理皮肤的目的。
透明质酸凝胶作为化妆品，可以制备脸部用薄膜或者眼底用薄膜等各种适当的形状。薄膜的厚度范围在30μm～1mm为宜。如果，薄膜厚度薄于30μm的话强度降低，不方便使用薄膜和用于皮肤时温感不足的现象。但，厚度在1mm以上时薄膜过硬，不易使用。
作为化妆品的透明质酸凝胶特点是，与大量的水接触时凝胶的结构受到破坏并溶在水中，并且可逆性的从凝胶状变为可溶性胶体。所以，把凝胶状的透明质酸贴付到皮肤之后用少量的水进行按摩时，从凝胶状变为可溶性胶体，能提高透明质酸和有效成分的吸收。
还有，用水或含有效成分的化妆水进行按摩时，可以持续给皮肤温热感并且凝胶的构造受到破坏以水溶性透明质酸的形式被溶解。使用含有适量的碳酸盐的水或化妆水，透明质酸凝胶被透明质酸和多元醇变酸性。这时，碳酸盐被氧化在皮肤表面产生二氧化碳。碳酸盐可使用碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾等。产生在皮肤表面的二氧化碳进入皮肤之后促进细胞的新陈代谢和皮肤的活性化，从而提高美容效果。
本发明中的透明质酸原料可以从动物组织中提取或使用发酵法制备。透明质酸可以是钠盐或钾盐等金属盐。
本发明中原料透明质酸的分子量是在5×104～5×106道尔顿为宜，其分子量是粘度平均分子量，也可以是混合上述范围内不同分子量的2种以上的透明质酸。另外，可以使用上述范围内的分子量或更小分子量的透明质酸。低分子透明质酸(分子量小于2×104)，胶原蛋白，乙酰基壳糖胺等低分子水溶性物质可以提高凝胶的溶解性。
本发明中透明质酸的添加量占凝胶中的0.1重量百分比到50重量百分比为宜。如果，少于0.1重量百分比的话凝胶变得过软而不易形成高弹性的凝胶。但是，多于50重量百分比的话凝胶变得过硬，也不易形成高弹性的凝胶，并且降低与皮肤的紧贴性。
本发明中使用的多聚羧酸，只要分子结构中具有2个以上的羧基即可。羟基羧酸是只要分子结构中具有羧基和羟基即可。可使用如柠檬酸，乳酸，酒石酸，草酸等成分，其中最佳成分是柠檬酸和乳酸。另外，可以添加2种以上的多聚羧酸或羟基羧酸。
对100重量分的透明质酸应含有10重量分以上的多聚羧酸或羟基羧酸为宜，最佳范围是20～100重量分。如果，少于100重量分的话不易形成高弹性的凝胶。而多于100重量分的话凝胶的酸性过高，也不易形成高弹性的凝胶。
本发明中使用的多元醇没有特别限制，可使用丙二醇，丙烯乙二醇，聚乙二醇，1,3-丁烯二醇，二丙烯乙二醇，山梨醇等。其中，最佳成分是丙二醇和丙烯乙二醇。
对100重量分的透明质酸应含有100重量分以上的多元醇为宜，最佳范围是200～8000重量分。如果，多元醇少于100重量分的话不易形成高弹性的凝胶。但是，多元醇的量高于8000重量分也不易形成高弹性的凝胶。
本发明中可以添加羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羰甲基纤维素，聚丙烯酸以及聚乙二醇中选择的至少1种以上化合物。这时，添加上述水溶性高分子可以提高透明质酸凝胶的机械强度和水溶液粘度，能稳定地制备透明质酸凝胶。
在本发明中，根据需要在透明质酸凝胶中添加适当的水可以调节硬度。
本发明中的透明质酸凝胶和凝胶薄膜中可以添加不影响本发明目的和效果的，在化妆品和医药品中可使用的有效成分。特别有利于化妆品，药用化妆品的应用。可以添加的有效成分有，如美白成分，抗皱成分，抗炎成分，促进血液循环的成分，抗菌成分，抗瘙痒成分，各种维生素和其衍生物，抗氧化成分，色素，香料等。
所述美白成分没有特别限制，可使用抗坏血酸磷酸盐镁盐，抗坏血酸配糖物及其盐类和酰化衍生物，乙基抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸等维生素c衍生物，α－熊果酚甙，β－熊果酚甙，曲子酸，胎盘提取物，半胱氨酸，谷胱甘肽，鞣花酸，4-n-正丁基间苯二酚，传明酸，黄芩素，腺苷及其磷酸钠盐，虾青素，鹿角灵芝，油溶性甘草，薰衣草，姜属植物，地榆，白藜芦醇，灵芝及其提取物，酊剂或被包含的成分等。
所述保湿成分，如乳酸，尿素，山梨醇，氨基酸，乙酰氨基葡萄糖等。
所述抗皱成分没有特定限制，可使用如视黄醇，视黄酸，醋酸视黄醇，棕榈酸视黄醇等维生素a，柠檬酸，水果酸，乙醇酸，乳酸等α－羟基酸，α-羟基酸胆固醇，芦丁糖衍生物，n－甲基丝氨酸，弹性蛋白，胶原蛋白，丝胶，积雪草提取物，黄金提取物等。
所述抗炎成分没有特定限制，可使用如甘草次酸，甘草次酸2k，尿囊素，ε-氨基己酸，甘菊环，紫草醌，传明酸和黄莲，甘草，诃子属，蓍，紫草，聚合草，芦荟，假叶树，欧洲七叶树，桃叶，枇杷叶以及提取物，酊剂或被包含的成分等。
所述促进血液循环的成分没有特定限制，可使用如维生素e类，尼古丁酸，尼克酰胺，烟酸苄酯，烟酸环己醇酯，咖啡因，辣椒素，诺香草胺，生姜酚，姜辣素等成分。
所述抗菌成分没有特定限制，可使用如异丙基甲基苯酚，三氯生，三氯卡班，三氯羟基苯酚，卤烃，氯化苯扎氯铵，苄索氯铵等阳离子表面活性剂，感光素，氧化锌，氧化钛，壳多糖，壳聚糖，丝柏硫醇以及茴芹等成分。
所述抗瘙痒成分没有特定限制，可使用如盐酸苯海拉明，马来酸氯苯那敏，克罗米通，甘草甜素酸类，薄荷醇，莰酮，迷迭香油，辣椒素，壬烷酸香草基酰胺，辛可卡因等成分。
所述维生素类没有特定限制，可使用如属于油溶性维生素的维生素a有，鱼肝油，醋酸视黄醇，棕榈酸视黄醇，视黄醇，去氢视黄醇，维生素a3，视黄酸，维生素d，维生素d2(钙化醇)，卫生毒d3(胆骨化醇)，维生素衍生物，维生素e(生育酚)，醋酸dl－α－生育酚，dl－α－生育酚，丁酸生育酚，烟酸生育酚，烟酸苄酯，天然维生素e，维生素k，维生素u等成分。还有属于水溶性维生素类有，维生素b1(硫胺)，维生素b2(核黄素丁酸酯)，维生素b6(二辛酸吡哆醇酯，二棕榈酸吡哆醇酯等脂肪酸酯)，维生素b12(钴胺素)，维生素b13，维生素b15(潘氨酸)，叶酸，肉碱，硫辛酸，泛酰醇，泛醇乙醚，泛酸，尼古丁酸，烟酰胺，胆碱，肌醇，维生素c(抗坏血酸)，抗坏血酸硬脂酸酯，抗坏血酸泛酸酯，抗坏血酸二棕榈酸酯，维生素h(生物素)，维生素p(橘皮苷)，维生素c衍生物等成分。
所述抗氧化成分没有特定限制，可使用如花青素，儿茶酸，绿茶多酚，苹果多酚等多酚类，抗坏血酸，抗坏血酸钠，抗坏血酸硫酸钠，β-胡萝卜素，虾青素等类胡萝卜素，生育酚类，醋酸生育酚，天然维生素e，生育单烯醇，生育三烯酸，姜黄色素等β－二酮，芝麻素，芝麻酚林等木酚素，丁香油酚等苯酚成分。
所述抗过敏成分没有特定限制，可使用如甘草次酸，甘草次酸2k等甘草次酸衍生物，甘草，小球藻，紫草，牡丹皮，菩提树，延命草，鼠尾草，紫苏，艾草以及提取物，酊剂或被包含的成分。
本发明的化妆水中可以添加不影响本发明目的和效果的，在化妆品和医药品中可使用的有效成分。特别有利于化妆品，药用化妆品的应用。可以添加的有效成分有，如美白成分，抗皱成分，抗炎成分，促进血液循环的成分，抗菌成分，抗瘙痒成分，各种维生素和其衍生物，抗氧化成分，色素，香料等。
本发明中在透明质酸凝胶或凝胶中加入水或化妆水产生二氧化碳，需要添加碳酸钠，碳酸氢钠等碳酸盐，并且调整水或化妆水的ph值在6.5～7.5范围内为宜。把水或化妆水喷洒在透明质酸凝胶薄膜表面进行按摩的话，碳酸盐和透明质酸凝胶薄膜中的酸互相反应产生二氧化碳。碳酸盐在水中或化妆水中的浓度在2～20重量百分比为宜，但最佳范围是3～7重量百分比。如果，浓度低于2重量百分比的话不易产生二氧化碳，但高于20重量百分比的话，碳酸盐不能充分进行反应，并在皮肤表面残留碳酸盐损坏皮肤触感。在本发明中透明质酸凝胶可以是薄膜状。
本发明中制备透明质酸凝胶的方法没有特别限制。把透明质酸、多聚羧酸或羟基羧酸和多元醇等成分均匀溶解在水中，然后进行干燥蒸发至少一部的水分即得透明质酸凝胶。
本发明中制备透明质酸凝胶的方法，其特征在于，具有溶解透明质酸、多聚羧酸或羟基羧酸和多元醇于水中形成水溶液的工艺过程和在薄膜上涂布使成厚度均匀的膜，然后进行干燥形成薄膜状透明质酸凝胶的工艺过程。
例如，透明质酸、多聚羧酸或羟基羧酸、多元醇的水溶液是使用螺旋桨式回转型搅拌器制备。混合均匀的水溶液按一定厚度涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上，并使用温风进行干燥即得透明、厚度均匀的薄膜状透明质酸凝胶。实际使用时，裁断凝胶薄膜制成圆形，椭圆形，月牙形，全脸型的薄膜状化妆品面膜使用为宜。
【发明效果】
本发明中的透明质酸凝胶发挥透明质酸本身的优越特点。没有化学交联结构的透明质酸凝胶具有水溶性，泛用于美容领域。适用于皮肤之后用少量的水或化妆水进行按摩的话，透明质酸和有效成分将渗入皮肤中。之后，即使用大量的水洗净皮肤也可持续透明质酸和有效成分的效果，给皮肤滋润、光滑感。况且，还给皮肤温热感和舒适的感觉。
加入含有碳酸盐的水或者化妆水进行按摩的话，透明质酸的酸性成分把碳酸离子变为二氧化碳，并被皮肤吸收。之后，即使用大量的水洗净皮肤也可持续透明质酸和有效成分和二氧化碳的效果，给皮肤滋润、光滑、柔和感。
【具体实施方式】
其次，举以下实施例说明本发明，但本发明原本不只限于以下实施例。
(制备透明质酸凝胶薄膜)
实施例1～29以及比较例1～9中的透明质酸凝胶薄膜是根据表1和表2(重量比)制备而成。在表1和表2中透明质酸记载栏的下方标有分子量，是购买时表记在包装表面的数据。h200的分子量是约200万(ha－lqh、kewpieco.,ltd.产)，h80的分子量是约80万(fch－80，kikkomanbiochemifarco.产)，h10的分子量是约5～10万(fch－su，kikkomanbiochemifarco.产)，h1的分子量是约1万(hialo-origo、kewpiecorporation产)，h0.2的分子量是约2000(fch，kikkomanbiochemifarco.产)。
另外，还使用甘油(concentratedglycerin,miyoshioil&fatco.,ltd.)，柠檬酸(nacalaitesqueco.,ltd产)，维生素c衍生物(apps,showadenkokk产)，生育酚(nacalaitesqueco.,ltd产)，腺苷(nacalaitesqueco.,ltd产)，聚乙二醇(polyethyleneglycol400、wakopurechemical产)等。其他的有效成分都使用化妆品原料标准等级的产品。
【表1】
【表2】
透明质酸、多元醇、多聚羧酸或羟基羧酸的水溶液是使用螺旋桨式回转型搅拌器制备。实施例15，16中的生育酚和腺苷是溶解在少量的乙醇之后添加到水溶液中。混合均匀的水溶液按一定厚度涂布在26μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(diafoil#130－26：mitsubishiplasticsco.,ltd.产)上，在80℃的烘干箱中干燥30分钟即得厚度约200μm的透明质酸凝胶薄膜或未凝胶化的粘稠物。
(透明质酸凝胶薄膜的性状比较)
对记载在实施例1～29以及比较例1～9中的透明质酸凝胶按以下3种观点进行评价。评价结果如表3所示。
1.观察性状试验结果
用肉眼观察和触感，评价柔软性、弹性、伸展强度。
2.皮肤紧贴性试验结果
把透明质酸凝胶薄膜(2cm×2cm)贴付在受试者的前腕内侧，评价皮肤紧贴性。
3.溶解性试验
在受试者的前腕贴付透明质酸薄膜(2cm×2cm)之后滴下10ml的水按摩3分钟，并观察透明质酸凝胶的溶解性。
【表3】
表3中的每个记号有以下解释。
在性状观察中a表示柔软性，弹性以及伸展性均充分，b表示柔软性和弹性不够充分，但伸展性充分，c表示柔软性和弹性充分，但伸展性不够充分，d表示作为液体无法评价柔软性，弹性以及伸展性。
紧贴性试验中，a表示紧紧贴付，b表示紧紧贴付，但有一部分浮起现象，c表示完全浮起，没有贴付在皮肤表面。在性状观察试验中结果为c和d的样品没有进行紧贴性试验。
溶解性试验中，a表示完全溶解，b表示部分溶解，a＊表示30秒之内完全溶解。在性状观察试验中结果为c和d的样品没有进行溶解性试验。
(评价透明质酸凝胶薄膜贴付试验中的保湿效果)
5名受试者的前腕部使用以下4种试验样品，早晚2次，共7天。使用结束1天后(开始使用8天后)用cutometer(mpa580)测定肌肤水分量。测定结果表示为静电容量(单位；a.u.)。另外，作为比较测定使用前的肌肤水分量。表4是使用前后所增加的静电容量(＝水分增加量)，是5名受试者的平均值和标准偏差(sd)。
【表4】
试验样品说明和使用方法如下。
试验例1：把实施例4中的透明质酸凝胶薄膜(2cm×2cm)贴付在前腕部30分钟后，在凝胶表面渐渐滴下10ml的纯净水并按摩3分钟左右使凝胶溶解。最后用纯净水洗净前腕部，进行自然干燥。
试验例2：把实施例17中的透明质酸凝胶薄膜(2cm×2cm)贴付在前腕部30分钟，然后凝胶表面渐渐滴下10ml的纯净水并按摩3分钟左右使凝胶溶解。最后，用纯净水洗净前腕部，进行自然干燥。
试验例3：前腕部(面积约2cm×2cm)涂布制备实施例17中凝胶前的水溶液1ml。30分钟之后进行按摩3分钟左右，然后用纯净水洗净前腕部，进行自然干燥。
试验例4：根据wo01/57093实施例6中所记载的方法制备各含有0.5％的透明质酸(ha－lqh：kewpieco.,ltd.产)和透明质酸(hialo-origo:kewpiecorporation产)的水溶液。使用本溶液制备的透明质酸凝胶薄膜(2cm×2cm)贴付在前腕部，30分钟之后凝胶表面渐渐滴下10ml的纯净水按摩10分钟左右使凝胶溶解。最后，用纯净水洗净前腕部，进行自然干燥。
本发明中的透明质酸凝胶薄膜和wo01/57093实施例6进行比较时，确认本发明中的透明质酸凝胶薄膜显著提高了肌肤水分量。另外，实施例4和17中的透明质酸凝胶薄膜与实施例17中制备凝胶前的水溶液同样提高了肌肤水分量。况且，5名受试者的感官评价中，把实施例4和17中的透明质酸凝胶薄膜贴付到皮肤时的操作性，贴付到皮肤之后的使用感等都优越于实施例17中的透明质酸水溶液。
(贴付透明质酸凝胶薄膜之后评价有无温热感和二氧化碳的生成)
根据处方表5(重量比)制备实施例30～36中的透明质酸凝胶薄膜。每个成分的水溶液是使用螺旋桨式回转型搅拌器制备。混合均匀的水溶液按一定厚度涂布在26μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(diafoil#130－26：mitsubishiplasticsco.,ltd.产)表面，在80℃的烘干箱中干燥30分钟即得厚度约200μm的透明质酸凝胶薄膜。然后按直径20cm的大小进行切断，并在眼睛和嘴相对应的部位开个口即可完成面膜。
根据表5(重量比)制备比较例10、11中的透明质酸凝胶薄膜和面膜。透明质酸凝胶在薄膜表面的厚度各为15μm和25μm。
【表5】
试验用化妆水中含有下表6中所记载的成分(重量比)。制备方法是使用螺旋桨式回转型搅拌器均匀混合每个成分的水溶液即可。
【表6】
把面膜覆盖在仰卧躺下的受试者脸部，评价受试部位有无温热感。测定受试部位和非受试部位的温度，算出温度差。测定仪器使用电子温度计(gt－07)。
下一步把试验用化妆水0.5ml喷在整个面膜，评价二氧化碳的产生情况。本试验实施例30～35以及比较例10、11中使用化妆水a，实施例36中使用化妆水b。
表7是评价结果。按摩3分钟左右使面膜溶解，然后用清水洗净，在空气中干燥皮肤。
【表7】