用于治疗亨廷顿氏病的化合物的制作方法

本文的一个方面涉及化合物、其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物用于治疗或减轻亨廷顿氏病(huntington’sdisease)的方法。具体地说，本文的另一方面涉及取代的单环杂芳基化合物、其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物治疗或减轻亨廷顿氏病的方法。

背景技术：

亨廷顿氏病(hd)是一种脑部进行性、常染色体显性的神经退行性疾病，其症状以不自主运动、认知缺损和精神衰退为特征。通常由肺炎或冠状动脉疾病引起的死亡，常在症状发作后13至15年发生。在西欧后裔人群中，hd的患病率为每100,000人3至7个个体。在北美，估计有30,000人患有hd，而另有200,000人有从受影响的父母那里遗传该疾病的风险。该疾病是由“突变”亨廷顿(htt)基因中不间断的三核苷酸cag重复的扩张引起的，其导致产生具有扩张的聚谷氨酰胺(聚q(polyq))片段(也称为“cag重复”序列)的htt(htt蛋白质)。目前尚无靶向该疾病的潜在原因的小分子疗法，这使得对可用于治疗或减轻hd的药物存在很大的需求。因此，仍然需要鉴别和提供用于治疗或减轻hd的小分子化合物。

本文提到的所有其它文献均通过引用并入本申请中，如同在本文中完全陈述的那样。

技术实现要素：

本文的一个方面包括化合物，该化合物包含式(i)或式(ii)的化合物：

或其形式，其中x、b、r4和n如本文所定义。

本文的一个方面包括用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括使用式(i)或式(ii)的化合物或其形式或组合物用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式或组合物。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，该用途包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制造用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的药物中的用途，该用途包括向受试者施用有效量的药物。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，该用途包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式与有效量的一种或多种试剂的组合。

具体实施方式

本文的一个方面涉及化合物，该化合物包括式(i)或式(ii)的化合物：

或其形式，其中：

x是chr1a、c＝o、o、nr1b或键；

r1a是氢、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基或羟基-c1-4烷基；

r1b是氢、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基或羟基-c1-4烷基；

b是杂环基，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代；

r2独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-6烷基)2-氨基、卤代-c1-4烷基-氨基、(卤代-c1-6烷基)2-氨基、羟基-c1-4烷基-氨基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基、氨基-c1-4烷基、c1-4烷基-氨基-c1-4烷基、(c1-4烷基-氨基)2-c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、羟基-c1-4烷氧基、c1-4烷基-c1-4烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-氨基、c3-10环烷基-氨基-c1-4烷基、杂芳基-c1-4烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-c1-4烷基-氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、杂环基-氨基、杂环基-氨基-c1-4烷基、杂环基-c1-4烷氧基、杂环基-氨基-c3-10环烷基、苯基和苯基-c1-4烷氧基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的3-7元单环或6-10元二环环系，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，

其中c3-10环烷基是饱和或部分不饱和的3-7元单环环系，并且

其中苯基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r3的取代基取代；

r3独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷氧基和卤代-c1-4烷氧基；

n是0、1或2；

r4独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-4烷基)2-氨基、c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个选自n、o和s的杂原子环成员的饱和3-6元单环或9-10元二环环系，

其中杂环基是具有1个、2个或3个选自n、o和s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-6元单环或9-10元二环环系，并且

其中苯基、杂芳基或杂环基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r5的取代基取代；

r5独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-4烷基)2-氨基、氨基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、c1-4烷基-羰基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代-c1-4烷氧基和c3-10环烷基；

其中化合物的形式选自由所述化合物的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式组成的组。

本文的方面

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物：

或其形式，其中：

x是chr1a、c＝o、o、nr1b或键；

r1a是氢、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基或羟基-c1-4烷基；

r1b是氢、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基或羟基-c1-4烷基；

b是杂环基，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代；

r2独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-6烷基)2-氨基、卤代-c1-4烷基-氨基、(卤代-c1-6烷基)2-氨基、羟基-c1-4烷基-氨基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基、氨基-c1-4烷基、c1-4烷基-氨基-c1-4烷基、(c1-4烷基-氨基)2-c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、羟基-c1-4烷氧基、c1-4烷基-c1-4烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-氨基、c3-10环烷基-氨基-c1-4烷基、杂芳基-c1-4烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-c1-4烷基-氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、杂环基-氨基、杂环基-氨基-c1-4烷基、杂环基-c1-4烷氧基、杂环基-氨基-c3-10环烷基、苯基和苯基-c1-4烷氧基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的3-7元单环或6-10元二环环系，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，

其中c3-10环烷基是饱和或部分不饱和的3-7元单环环系，并且

其中苯基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r3的取代基取代；

r3独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷氧基和卤代-c1-4烷氧基；

n是0、1或2；

r4独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-4烷基)2-氨基、c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的3-7元单环或6-10元二环环系，

其中杂环基是具有1个、2个或3个选自n、o和s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-6元单环或9-10元二环环系，并且

其中苯基、杂芳基或杂环基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r5的取代基取代；

r5独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-6烷基-氨基、(c1-6烷基)2-氨基、氨基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、c1-4烷基-羰基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代-c1-4烷氧基和c3-10环烷基。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中x选自chr1a、c＝o、o、nr1b和键。

另一方面包括式(i)的化合物，其中x是chr1a。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中x是c＝o。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中x是o。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中x是nr1b。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中x是键。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基和羟基-c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a选自氢、氰基、c1-4烷基和氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a是氢。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a是氰基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基的c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1a是氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1b选自氢和c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1b是氢。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1b是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基的c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r1b是甲基。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是杂环基，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是选自以下项的杂环基：氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,2-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢环戊并吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、八氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4ar,7ar)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4as,7as)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2h)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、六氢-1h-环丁[1.2-c:1,4-c']二吡咯-(3h)-基、(8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2h)-基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、(1r,5s)-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、1,4-二氮杂二环[3.1.1]庚基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、1,7,-二氮杂螺[4.4]壬基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.5]庚基、2,8-二氮杂螺[4.5]庚基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]庚基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基和7-氮杂二螺[5.1.5⁸.3⁶]十六烷基，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是选自以下项的杂环基：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢环戊并吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、八氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2h)-基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、1,7,-二氮杂螺[4.4]壬基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.5]庚基、2,8-二氮杂螺[4.5]庚基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]庚基和2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是选自以下项的杂环基：吡咯烷基、哌啶基和2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是选自以下项的杂环基：氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、六氢环戊并吡咯-2(1h)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5(1h)-基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、八氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4ar,7ar)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4as,7as)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2h)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、六氢-1h-环丁[1.2-c:1,4-c']二吡咯-2(3h)-基、(8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2h)-基、5-氮杂螺[2.4]庚-5-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、(1r,5s)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、1,4-二氮杂二环[3.1.1]庚-4-基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1,4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、(1r,5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基、氮杂螺[3.3]庚-2-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基、1,7,-二氮杂螺[4.4]壬-1-基、1,7,-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基和7-氮杂二螺[5.1.5⁸.3⁶]十六烷-15-基，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是选自以下项的杂环基：吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、六氢环戊并吡咯-2(1h)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、八氢-2h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2h)-基、5-氮杂螺[2.4]庚-5-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基、1,7,-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基和2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中b是选自以下项的杂环基：吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基和2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基，各自任选地经1个、2个、3个、4个或5个各自选自r2的取代基取代。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-6烷基)2-氨基、卤代-c1-4烷基-氨基、(卤代-c1-6烷基)2-氨基、羟基-c1-4烷基-氨基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基、氨基-c1-4烷基、c1-4烷基-氨基-c1-4烷基、(c1-4烷基-氨基)2-c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、羟基-c1-4烷氧基、c1-4烷基-c1-4烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-氨基、c3-10环烷基-氨基-c1-4烷基、杂芳基-c1-4烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-c1-4烷基-氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、杂环基-氨基、杂环基-氨基-c1-4烷基、杂环基-c1-4烷氧基、杂环基-氨基-c3-10环烷基、苯基和苯基-c1-4烷氧基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，

其中c3-10环烷基是饱和或部分不饱和的3-7元单环环系，并且

其中苯基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r3的取代基取代。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2选自卤素、羟基、c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-6烷基)2-氨基、卤代-c1-4烷基-氨基、羟基-c1-4烷基-氨基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基、c1-4烷基-氨基-c1-4烷基、(c1-4烷基-氨基)2-c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-10环烷基-氨基、c3-10环烷基-氨基-c1-4烷基、杂芳基-c1-4烷基-氨基、杂环基-氨基、杂环基-氨基-c1-4烷基和杂环基-氨基-c3-10环烷基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的3-7元单环或6-10元二环环系，

其中杂环基是具有1个、2个或3个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环环系，

其中c3-10环烷基是饱和或部分不饱和的3-7元单环环系，并且

其中杂芳基、杂环基或c3-10环烷基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r3的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是选自溴、氯、氟和碘的卤素。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是氟。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是羟基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是选自甲基或乙基的c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是乙基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c1-6烷基-氨基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基和3-甲基戊基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c1-6烷基-氨基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丁基和3-甲基戊基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是甲基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是乙基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是异丙基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是叔丁基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是2-甲基丁基-2-氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是3-甲基戊基-3-氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是(c1-6烷基)2-氨基，其中c1-4烷基各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丁基和3-甲基戊基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是(c1-6烷基)2-氨基，其中c1-4烷基是甲基或乙基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是二甲基氨基或二乙基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是二甲基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是二乙基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是卤代-c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其在可用化学价允许的情况下经一个或多个卤素原子部分或完全取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是卤代-c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷基选自异丙基和叔丁基，其在可用化学价允许的情况下经一个或多个卤素原子部分或完全取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是1-氟-2-甲基丙-2-氨基或1-氟丙-2-氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是羟基-c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其在可用化学价允许的情况下经一个或多个羟基部分或完全取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是羟基-c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷基选自乙基和丙基，其在可用化学价允许的情况下经一个或多个羟基部分或完全取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是2-羟基乙基氨基或3-羟基丙基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，并且c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷氧基是甲氧基并且c1-4烷基选自丙基、异丙基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是1-甲氧基丙-2-氨基或1-甲氧基-2-甲基丙-2-氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c1-4烷基-氨基-c1-4烷基，其中每个c1-4烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c1-4烷基-氨基-c1-4烷基，其中每个c1-4烷基独立地选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是甲基氨基甲基、丙-2-基-氨基甲基、丙-2-基-氨基乙基或叔丁基氨基甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是(c1-4烷基-氨基)2-c1-4烷基，其中每个c1-4烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是(c1-4烷基-氨基)2-c1-4烷基，其中每个c1-4烷基均为甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是二甲基氨基甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基的c1-4烷氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是甲氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c3-10环烷基-氨基，其中c3-10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]己基和金刚烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c3-10环烷基-氨基，其中c3-10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、二环[2.2.1]己基和金刚烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c3-10环烷基-氨基-c1-4烷基，其中c3-10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]己基和金刚烷基，并且c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是c3-10环烷基-氨基-c1-4烷基，其中c3-10环烷基选自环丙基、环丁基和环戊基，并且c1-4烷基是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是环丙基氨基甲基、环丁基氨基甲基或环戊基氨基甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂芳基-c1-4烷基-氨基，其中杂芳基选自噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、1,3-噻唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1h-吲哚基、1h-吲唑基、2h-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1h-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,2,3-苯并三唑基、9h-嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，并且c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂芳基-c1-4烷基-氨基，其中杂芳基是吡啶基，并且c1-4烷基是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是吡啶-2-基-甲基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂环基-氨基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基和8-氧杂二环[3.2.1]辛基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂环基-氨基，其中杂环基选自氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是氧杂环丁烷基氨基或四氢吡喃基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂环基-氨基-c1-4烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氧杂环己烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基和8-氧杂二环[3.2.1]辛基，并且c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂环基-氨基-c1-4烷基，其中杂环基选自四氢呋喃基、氧杂环己烷基和8-氧杂二环[3.2.1]辛基，并且c1-4烷基是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是氧杂环己烷基氨基甲基、四氢呋喃基氨基甲基和8-氧杂二环[3.2.1]辛基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂环基-氨基-c3-10环烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氧杂环己烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基和8-氧杂二环[3.2.1]辛基，并且c3-10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是杂环基-氨基-c3-10环烷基，其中杂环基是氧杂环己烷基，并且c3-10环烷基是环丙基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r2是氧杂环己烷基氨基环丙基。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r3是卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷氧基和卤代-c1-4烷氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r3是卤素和c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r3是选自溴、氯、氟和碘的卤素。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r3是氟。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r3是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r3是甲基。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4选自卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-4烷基)2-氨基、c1-4烷氧基、卤代-c1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的3-7元单环或6-10元二环环系，其中杂环基是1个、2个或3个选自n、o和s的杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-6元单环或9-10元二环环系，并且

其中苯基、杂芳基或杂环基中的每个实例任选地经1个或2个各自选自r5的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4选自卤素、c1-4烷氧基、杂芳基和苯基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是选自溴、氯、氟和碘的卤素。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是氟。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基的c1-4烷氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是甲氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是杂芳基，

其中杂芳基是具有1个、2个、3个或4个独立地选自n、o或s的杂原子环成员的3-7元单环或6-10元二环环系，其任选地经1个或2个各自选自r5的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是选自以下项的杂芳基：噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、1,3-噻唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、吡啶基、吡啶-2(1h)-酮-基、嘧啶基、嘧啶-4(3h)-酮-基、哒嗪基、哒嗪-3(2h)-酮-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1h-吲哚基、1h-吲唑基、2h-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1h-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,2,3-苯并三唑基、9h-嘌呤基、氟[3,2-b]吡啶基、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶-基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-b]吡嗪基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、2h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-基、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，其任选地经1个或2个选自r5的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是选自以下项的杂芳基：噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、1,3-噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基、2h-四唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶-4(3h)-酮-基、哒嗪基、哒嗪-3(2h)-酮-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1h-吲唑基、1h-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,2,3-苯并三唑基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-b]吡嗪基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基和喹啉基，其任选地经1个或2个选自r5的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是选自以下项的杂芳基：噻吩-2-基、噻吩-3-基、1h-吡唑-1-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、1h-咪唑-1-基、1h-咪唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1h-1,2,3-三唑-1-基、1h-1,2,3-三唑-4-基、1h-1,2,3-三唑-5-基、2h-1,2,3-三唑-2-基、2h-1,2,3-三唑-4-基、1h-1,2,4-三唑-1-基、1h-1,2,4-三唑-3-基、1h-1,2,4-三唑-5-基、1h-四唑-1-基、1h-四唑-5-基、2h-四唑-2-基、2h-四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2(1h)-酮-4-基、吡啶-2(1h)-酮-5-基、吡啶-2(1h)-酮-6-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4(3h)-酮-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3(2h)-酮-5-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1h-吲哚-3-基、1h-吲哚-4-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1h-吲唑-5-基、2h-吲唑-5-基、吲嗪-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、1h-苯并咪唑-2-基、1h-苯并咪唑-5-基、1h-苯并咪唑-6-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3-苯并三唑-5-基、9h-嘌呤-8-基、氟[3,2-b]吡啶-2-基、氟[3,2-c]吡啶-2-基、氟[2,3-c]吡啶-2-基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、吡咯并[1,2-a]嘧啶-7-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1h-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基、2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-7-基、喹啉-6-基、异喹啉-6-基和喹喔啉-2-基，其任选地经1个或2个各自选自r5的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是选自以下项的杂芳基：噻吩-2-基、1h-吡唑-1-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-咪唑-1-基、1h-咪唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1h-1,2,3-三唑-4-基、2h-1,2,3-三唑-2-基、2h-1,2,3-三唑-4-基、1h-1,2,4-三唑-1-基、2h-四唑-2-基、2h-四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4(3h)-酮-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3(2h)-酮-5-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1h-吲唑-5-基、1h-苯并咪唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3-苯并三唑-5-基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基、1h-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-7-基、喹啉-6-基和异喹啉-6-基，其任选地经1个或2个各自选自r5的取代基取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r4是苯基，1个或2个取代基各自选自r5。

一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、(c1-4烷基)2-氨基、氨基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、c1-4烷基-羰基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代-c1-4烷氧基和c3-10环烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-4烷基、氘-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基-氨基、氨基-c1-4烷基、羟基-c1-4烷基、c1-4烷基-羰基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基和c3-10环烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是选自溴、氯、氟和碘的卤素。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是选自溴、氯和氟的卤素。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氯。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氟。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是羟基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氰基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是硝基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的c1-4烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氘-c1-4烷基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其在可用化学价允许的情况下经一个或多个氘原子部分或完全取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是(²h3)甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是c1-6烷基-氨基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基和3-甲基戊基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是c1-4烷基-氨基，其中c1-4烷基是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是甲基氨基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氨基-c1-4烷基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氨基-c1-4烷基，其中c1-4烷基是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是氨基甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是羟基-c1-4烷基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其在可用化学价允许的情况下经一个或多个羟基部分或完全取代。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是羟基-c1-4烷基，其中c1-4烷基是经一个羟基取代的甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是羟基甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是c1-4烷基-羰基，其中c1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是c1-4烷基-羰基，其中c1-4烷基是甲基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是ch3c(o)-。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基的c1-4烷氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是甲氧基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基和叔丁硫基的c1-4烷硫基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5甲硫基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]己基和金刚烷基的c3-10环烷基。

另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物，其中r5是环丙基。

式(i)或式(ii)的化合物的另一方面包括式(i)化合物：

或其形式。

式(i)或式(ii)的化合物的另一方面包括式(ii)化合物：

或其形式。

式(i)或式(ii)的化合物或其形式的一个方面包括选自由以下项组成的组的化合物：

其中化合物的形式选自由所述化合物的盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式组成的组。

式(i)或式(ii)的化合物或其形式(其中化合物编号(#¹)指示盐形式被分离)的一个方面包括选自由以下项组成的组的化合物：

其中化合物的形式选自由以下项组成的组：其盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。

式(i)或式(ii)的化合物或其形式的另一方面为选自由以下项组成的组的化合物盐：

其中化合物的形式选自由以下项组成的组：其盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式。

本文的一个方面包括用于预防、治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的另一方面包括用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式。

本文的一个方面包括使用式(i)或式(ii)的化合物或其形式或组合物用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式或组合物。

本文的另一方面包括使用式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式或组合物用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，该用途包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，该用途包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制造用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的药物中的用途，该用途包括向受试者施用有效量的药物。

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式在制造用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的药物中的用途，该用途包括向受试者施用有效量的药物。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，该用途包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式与有效量的一种或多种试剂的组合。

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，该用途包括向受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式与有效量的一种或多种试剂的组合。

化学定义

除非另有明确定义，否则本领域普通技术人员应理解以上和本文整个描述中使用的化学术语具有以下指示的含义。

如本文所用的术语“c1-44烷基”通常是指在直链或支链构型中具有1至4个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基(也被称为丙基或丙烷基)、异丙基、正丁基(也被称为丁基或丁烷基)、异丁基、仲丁基、叔丁基等。c1-44烷基在可用化学价允许的情况下任选地经如本文所述的取代基种类取代。

如本文所用的术语“c2-4烯基”通常是指，在直链或支链构型中具有的2至4个碳原子且在其中具有一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙烯基(ethenyl)(也被称为乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基等。c2-4烯基在可用化学价允许的情况下任选地经如本文所述的取代基种类取代。

如本文所用的术语“c2-8炔基”通常是指，在直链或支链构型中具有的2至8个碳原子且在其中具有一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。在某些方面，c2-8炔基包括但不限于c2-6炔基、c2-4炔基等。c2-8炔基在可用化学价允许的情况下任选地经如本文所述的取代基种类取代。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基”通常是指，式-o-c1-4烷基的，在直链或支链构型中具有的1至4个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在可用化学价允许的情况下，c1-44烷氧基任选地经如本文所述的取代基种类取代。

如本文所用的术语“c3-10环烷基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、二环或多环烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等。在可用化学价允许的情况下，c3-10环烷基任选地经如本文所述的取代基种类取代。

如本文所用的术语“芳基”通常是指单环、二环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、薁基(azulenyl)、菲基等。在可用化学价允许的情况下，芳基任选地经如本文所述的取代基种类取代。

如本文所用的术语“杂芳基”通常是指单环、二环或多环芳族碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已在结构稳定性允许的情况下被一个或多个诸如o、s或n原子的杂原子替代，所述碳原子环结构基团包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-二嗪基、1,2-二嗪基、1,2-二唑基、1,4-二氮杂萘基、吖啶基、氟[3,2-b]吡啶基、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、6h-噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基等。在可用化学价允许的情况下，杂芳基在碳或氮原子环成员上任选地经如本文所述的取代基种类取代。

在某些方面，杂芳基的命名法可不同，诸如在非限制性示例中，其中呋喃基(furanyl)还可被称为呋喃基(furyl)，噻吩基(thienyl)还可被称为噻吩基(thiophenyl)，吡啶基(pyridinyl)还可被称为吡啶基(pyridyl)，苯并噻吩基(benzothienyl)还可被称为苯并噻吩基(benzothiophenyl)并且1,3-苯并噁唑基(1,3-benzoxazolyl)还可被称为1,3-苯并噁唑基(1,3-benzooxazolyl)。

在某些其它方面，用于杂芳基的术语还可包括其它位置异构体，诸如在非限制性示例中，其中术语吡咯基还可包括2h-吡咯基、3h-吡咯基等，术语吡唑基还可包括1h-吡唑基等，术语咪唑基还可包括1h-咪唑基等，术语三唑基还可包括1h-1,2,3-三唑基等，术语噁二唑基还可包括1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等，术语四唑基还可包括1h-四唑基、2h-四唑基等，术语吲哚基还可包括1h-吲哚基等，术语吲唑基还可包括1h-吲唑基、2h-吲唑基等，术语苯并咪唑基还可包括1h-苯并咪唑基并且术语嘌呤基还可包括9h-嘌呤基等。

如本文所用的术语“杂环基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、二环或多环碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已在结构稳定性允许的情况下被诸如o、s或n原子的杂原子替代，所述碳原子环结构基团包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2h-吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4ar,7ar)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4as,7as)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2h)-酮、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、(1r,5s)-3-氮杂二环[3.1.0]己基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、(1r,5s)-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基、7-氮杂二螺[5.1.5⁸.3⁶]十六烷基等。杂环基在可用化学价允许的情况下，在碳或氮原子环成员上任选地经如本文所述的取代基种类取代。

在某些方面，杂环基的命名法可不同，诸如在非限制性示例中，其中1,3-苯并间二氧杂环戊烯基还可被称为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；并且2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基还可被称为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷氧基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-o-c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷氧基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基-o-c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“(c1-44烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-44烷基-n(c1-4烷基)(c1-44烷基-o-c1-4烷基)的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-c1-44烷基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷氧基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基-o-c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-o-c1-4烷基)的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-羰基”是指式-c(o)-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-羰基-c2-8苄氧基”是指式-c2-8苄氧基-c(o)-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷氧基-羰基-氨基”是指式-nh-c(o)-o-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-氨基-c2-8苄氧基”是指式-c2-8苄氧基-nh-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基)2-氨基-c2-8苄氧基”是指式-c2-8苄氧基-n(c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-nh-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-氨基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-nh-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-n(c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基-氨基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-nh-c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“[(c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基]2-氨基”是指式-n[c1-4烷基-n(c1-4烷基)2]2的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基-氨基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-nh-c1-4烷基)的基团。

如本文所用的术语“[(c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基](c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)[c1-4烷基-n(c1-4烷基)2]的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-氨基-c2-8炔基”是指式-c2-8炔基-nh-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“(c1-4烷基)2-氨基-c2-8炔基”是指式-c2-8炔基-n(c1-4烷基)2的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-羰基”是指式-c(o)-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-羰基-氨基”是指式-nh-c(o)-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“c1-4烷基-硫代”是指式-s-c1-4烷基的基团。

如本文所用的术语“氨基-c2-8烯基”是指式-c2-8烯基-nh2的基团。

如本文所用的术语“氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-nh2的基团。

如本文所用的术语“氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh2的基团。

如本文所用的术语“氨基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-nh2的基团。

如本文所用的术语“(氨基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-nh2)2的基团。

如本文所用的术语“(氨基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-nh2)的基团。

如本文所用的术语“氨基-c2-8炔基”是指式-c2-8炔基-nh2的基团。

如本文所用的术语“芳基-c1-4烷氧基-羰基”是指式-c(o)-o-c1-4烷基-芳基的基团。

如本文所用的术语“芳基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-芳基的基团。

如本文所用的术语“芳基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-芳基的基团。

如本文所用的术语“(芳基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-芳基)2的基团。

如本文所用的术语“(芳基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-芳基)的基团。

如本文所用的术语“芳基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-芳基的基团。

如本文所用的术语“(芳基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基-芳基)2的基团。

如本文所用的术语“(芳基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-芳基)的基团。

如本文所用的术语“芳基-氨基”是指式-nh-芳基的基团。

如本文所用的术语“芳基-氨基-羰基”是指式-c(o)-nh-芳基的基团。

如本文所用的术语“芳基-磺酰氧基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-o-so2-芳基的基团。

如本文所用的术语“苄氧基-羰基”是指式-c(o)-o-ch2-苯基的基团。

如本文所用的术语“c3-14环烷基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-c3-14环烷基的基团。

如本文所用的术语“c3-14环烷基-氨基”是指式-nh-c3-14环烷基的基团。

如本文所用的术语“c3-14环烷基-氧基”是指式-o-c3-14环烷基的基团。

如本文所用的术语“氘-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-氘的基团，其中c1-4烷基在可用化学价允许的情况下经一个或多个氘原子部分或完全取代。

如本文所用的术语“卤代”或“卤素”通常是指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。

如本文所用的术语“卤代-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-卤代的基团，其中c1-4烷基在可用化学价允许的情况下经一个或多个卤素原子部分或完全取代。

如本文所用的术语“卤代-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-卤代的基团，其中c1-4烷基在可用化学价允许的情况下经一个或多个卤素原子部分或完全取代。

如本文所用的术语“卤代-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-卤代的基团。

如本文所用的术语“(卤代-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-卤代)的基团。

如本文所用的术语“(卤代-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-卤代)2的基团。

如本文所用的术语“杂芳基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-杂芳基的基团。

如本文所用的术语“杂芳基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-杂芳基的基团。

如本文所用的术语“杂芳基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-杂芳基的基团。

如本文所用的术语“(杂芳基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-杂芳基)2的基团。

如本文所用的术语“(杂芳基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-杂芳基)的基团。

如本文所用的术语“杂芳基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-杂芳基的基团。

如本文所用的术语“(杂芳基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基-杂芳基)2的基团。

如本文所用的术语“(杂芳基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-杂芳基)的基团。

如本文所用的术语“杂芳基-氨基”是指式-nh-杂芳基的基团。

如本文所用的术语“杂环基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-杂环基的基团。

如本文所用的术语“杂环基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-杂环基的基团。

如本文所用的术语“杂环基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-杂环基的基团。

如本文所用的术语“(杂环基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-杂环基)2的基团。

如本文所用的术语“(杂环基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-杂环基)的基团。

如本文所用的术语“杂环基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-杂环基的基团。

如本文所用的术语“(杂环基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基-杂环基)2的基团。

如本文所用的术语“(杂环基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-杂环基)的基团。

如本文所用的术语“杂环基-氨基”是指式-nh-杂环基的基团。

如本文所用的术语“(杂环基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(杂环基)的基团。

如本文所用的术语“杂环基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-杂环基的基团。

如本文所用的术语“杂环基-羰基”是指式-c(o)-杂环基的基团。

如本文所用的术语“杂环基-羰基-氧基”是指下式的基团：-o-c(o)-杂环基。

如本文所用的术语“杂环基-氧基”是指下式的基团：-o-杂环基。

如本文所用的术语“羟基”是指式-oh的基团。

如本文所用的术语“羟基-c1-4烷氧基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-o-c1-4烷基-oh的基团。

如本文所用的术语“羟基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-oh的基团，其中c1-4烷基在可用化学价允许的情况下经一个或多个羟基部分或完全取代。

如本文所用的术语“羟基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-oh的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-oh)2的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-oh)的基团。

如本文所用的术语“羟基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-oh的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基-oh)2的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基”是指式-c1-4烷基-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-oh)的基团。

如本文所用的术语“羟基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-oh的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基-oh)2的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷氧基”是指式-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-oh)的基团。

如本文所用的术语“羟基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-nh-c1-4烷基-oh的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基)2-氨基”是指式-n(c1-4烷基-nh-c1-4烷基-oh)2的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-n(c1-4烷基-oh)2的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基-氨基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)(c1-4烷基-nh-c1-4烷基-oh)的基团。

如本文所用的术语“[(羟基-c1-4烷基)2-氨基-c1-4烷基](c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)[c1-4烷基-n(c1-4烷基-oh)2]的基团。

如本文所用的术语“(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基-氨基”是指式-nh-c1-4烷基-n(c1-4烷基，c1-4烷基-oh)的基团。

如本文所用的术语“[(羟基-c1-4烷基)(c1-4烷基)氨基-c1-4烷基]-(c1-4烷基)氨基”是指式-n(c1-4烷基)[c1-4烷基-n(c1-4烷基)-(c1-4烷基-oh)]的基团。

如本文所用的术语“取代基”意指在核心分子原子上的位置变量，该核心分子在指定原子位置处被取代，替代该指定原子上的一个或多个氢，条件是不超过指定原子的正常化学价，并且该取代产生稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许此类组合。本领域普通技术人员应当注意到，具有如本文所述或所示的似乎未得到满足的化学价的任何碳以及杂原子，被假定具有足够数目的氢原子以满足所述或所示的化学价。在某些情况下，在本文中，可在取代基内描述、显示或列出一个或多个具有双键(例如，“氧代”或“＝o”)作为连接点的取代基，其中所述结构可仅显示单键作为与式(i)或式(ii)核心结构的连接点。本领域普通技术人员应理解，虽然仅显示了单键，但双键也旨在用于那些取代基。

对于本文提供的化学术语的定义，如本文所用的术语“等/等等(andthelike)”意指本领域技术人员可预期的化学结构的变化形式，包括但不限于异构体(包括链、支链或位置结构异构体)、环系的水合(包括饱和或部分不饱和的单环、二环或多环结构)以及在可用化学价允许的情况下产生稳定化合物的所有其它变化形式。

出于本文的目的，当式(i)或式(ii)的化合物或其形式的一个或多个取代基变量涵盖并入式(i)或式(ii)的化合物中的官能团时，在所公开的化合物内的任何位置处出现的各官能团均可经独立地选择，并且在适当时，独立和/或任选地经取代。

如本文所用的术语“独立地选择”或“给自选择的”是指取代基列表中的可在式(i)或式(ii)结构上出现超过一次的官能变量，每次出现时的取代模式独立于任何其它出现时的模式。此外，在本文所述化合物的任何式或结构上使用通用取代基变量应理解为，包括通用取代基替代为涵盖在特定属类(generic)内的种类(species)取代基替，例如芳基可被替代为苯基或萘基等，并且所得化合物将包括在本文所述化合物的范围内。

当在诸如“……c3-14环烷基、c3-14环烷基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、杂环基和杂环基-c1-4烷基”等短语之前使用时，如本文所用的术语“的每个实例”或“当存在时，在每个实例中”意在指各自单独或作为取代基存在时的c3-14环烷基、芳基、杂芳基和杂环基环系。

如本文所用的术语“任选取代的”意指用特定的取代基变量、基团(group)、原子团(radical)或部分(moiety)的可选取代。

化合物形式

如本文所用的术语“形式”意指式(i)或式(ii)的化合物，其具有选自由以下项组成的组的形式：其游离酸、游离碱、前药、盐、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式。

在本文所述的某些方面，式(i)或式(ii)的化合物的形式为其游离酸、游离碱或盐。

在本文所述的某些方面，式(i)或式(ii)的化合物的形式为其盐。

在本文所述的某些方面，式(i)或式(ii)的化合物的形式为其同位素体(isotopologue)。

在本文所述的某些方面，式(i)或式(ii)的化合物的形式为其立体异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。

在本文所述的某些方面，式(i)或式(ii)的化合物的形式为其互变异构体。

在本文所述的某些方面，式(i)或式(ii)的化合物的形式为药学上可接受的形式。

在本文所述的某些方面，将式(i)或式(ii)的化合物或其形式经分离以供使用。

如本文所用的术语“分离的”意指在根据本文所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种分离或纯化方法(例如，色谱、再结晶等)，以通过本文所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术所表征的足够的纯度从合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合中分离和/或纯化后，式(i)或式(ii)的化合物或其形式的物理状态。

如本文所用的术语“受保护的”意指式(i)或式(ii)的化合物或其形式中的官能团呈经修饰的形式，以防止当化合物在进行反应时，受保护的位点处发生不期望的副反应。适合的保护基团将为本领域普通技术人员所认识，也可参考标准教科书，例如t.w.greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基团)(1991),wiley,newyork。此类官能团包括羟基、苯酚、氨基和羧酸。羟基或苯酚的适合的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、经取代的苄基、甲基、甲氧基甲醇等。用于氨基、脒基和胍基的适合的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。羧酸的适合的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。在某些实例中，保护基团还可以是聚合物树脂，诸如王氏树脂(wangresin)或2-氯三苯甲基氯树脂。保护基团可根据本领域技术人员众所周知并如本文所述的标准技术来添加或去除。本领域技术人员还应了解，虽然本文所述化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可施用于受试者并且随后在体内经代谢以形成本文所述的具有药理活性的化合物。因此可将此类衍生物描述为“前药”。本文所述化合物的所有前药均包括在本文所述用途的范围内。

如本文所用的术语“前药”意指本发明化合物的一种形式(例如，药物前体)，该形式在体内经转化，产生具有活性的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。转化可通过各种机制(例如，通过代谢和/或非代谢的化学过程)，例如通过血液、肝脏和/或其它器官和组织中的水解和/或代谢发生。以下文献提供了关于前药用途的讨论：t.higuchi和w.stella,“pro-drugsasnoveldeliverysystems(作为新递送系统的前药)”，a.c.s.symposiumseries，第14卷；和，bioreversiblecarriersindrugdesign(药物设计中的生物可逆性载体),edwardb.roche编辑，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress(美国药学协会和培格曼出版社),1987。

在一个实例中，当式(i)或式(ii)的化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可包括通过将酸性基团的氢原子替换成诸如烷基等官能团而形成的酯。在另一实例中，当式(i)或式(ii)的化合物或其形式含有羟基官能团时，前药形式可通过将羟基的氢原子替换成诸如烷基、烷基羰基或膦酸酯等另一官能团来制备。在另一实例中，当式(i)或式(ii)的化合物或其形式含有胺官能团时，前药形式可通过将一个或多个胺氢原子替换成诸如烷基或经取代羰基的官能团来制备。式(i)或式(ii)的化合物或其形式的药学上可接受的前药包括，在适当情况下，经以下基团中的一种或多种取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯，和单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或烷基取代基。如本文所述，本领域普通技术人员理解，一种或多种此类取代基可用于提供作为前药的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文所述的一种或多种化合物可与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，并且本文的描述意在涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式两者。

如本文所用的术语“溶剂化物”意指本文所述的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些实例中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。如本文所用，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。适合的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。

如本文所用的术语“水合物”意指溶剂分子为水的溶剂化物。

式(i)或式(ii)的化合物可形成意图包括在本文的范围内的盐。除非另外指明，否则在本文中对式(i)或式(ii)的化合物或其形式的提及应理解为包括对其盐形式的提及。如本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(i)或式(ii)的化合物或其形式含有碱性部分(诸如但不限于胺部分)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在如本文所用的术语“盐”内。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文所述化合物的、在哺乳动物中使用安全且有效(即，无毒的、生理上可接受的)，并且具有生物活性的那些盐，但也可使用其它盐。式(i)或式(ii)的化合物的盐可例如通过以下方式形成：使式(i)或式(ii)的化合物或其形式与一定量，诸如等同量的酸或碱，在介质(诸如盐于其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。

药学上可接受的盐包括存在于本文所述化合物中的酸性或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的特定方面包括且不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、谷氨酸盐、碘化物、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖质酸盐(saccharate)、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也被称为甲苯磺酸盐(tosylate))、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些特定方面包括氯化物或二氯化物。

另外，通常被认为适于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸由例如以下文献讨论：p.stahl等人，camilleg.(编辑)handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse(药用盐手册：性质、选择和应用).(2002)zurich:wiley-vch；s.berge等人，journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould,internationalj.ofpharmaceutics(1986)33,201-217；anderson等人，thepracticeofmedicinalchemistry(实用药物化学)(1996),学术出版社(academicpress),纽约(newyork)；和theorangebook(桔皮书)(food&drugadministration(食品药品监督管理局),washington,d.c.(华盛顿)见其网页)。这些公开内容通过引用并入本文。

适合的碱性盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。

所有此类酸盐和碱盐均意图包括在如本文所述的药学上可接受的盐的范围内。另外，出于本文的目的，所有此类酸盐和碱盐均被认为等同于相应化合物的游离形式。

式(i)或式(ii)的化合物和其形式可进一步以互变异构体形式存在。所有此类互变异构体形式均被涵盖并且意图包括在如本文所述的式(i)或式(ii)的化合物或其形式的范围内。

式(i)或式(ii)的化合物或其形式可含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。本文意在包括式(i)或式(ii)的化合物的所有立体异构体形式以及其混合物，包括外消旋混合物。

本文所述的化合物可包括一个或多个手性中心，因此可作为外消旋混合物(r/s)或作为基本上纯的对映异构体和非对映异构体存在。所述化合物(当存在一个手性中心时)还可作为基本上纯的(r)或(s)对映异构体存在。在一个特定方面，本文所述的化合物为(s)异构体，并且可作为基本上仅包含(s)异构体的对映异构体纯的组合物存在。在另一特定方面，本文所述的化合物为(r)异构体并且可作为基本上仅包含(r)异构体的对映异构体纯的组合物存在。如本领域技术人员将认识到的，当存在超过一个手性中心时，如iupac命名规则(iupacnomenclaturerecommendations)所定义的，本文所述的化合物还可以(r,r)、(r,s)、(s,r)或(s,s)异构体存在。

如本文所用的术语“基本上纯的”是指基本上由大于或等于90％的量、大于或等于92％的量、大于或等于95％的量、大于或等于98％的量、大于或等于99％的量或等于100％的单一异构体的量的单一异构体组成的化合物。

在所述描述的一个方面，式(i)或式(ii)的化合物或其形式为基本上纯的(s)对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在。

在所述描述的一个方面，式(i)或式(ii)的化合物或其形式为基本上纯的(r)对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在。

如本文所用，“外消旋体”为非“对映异构体纯的”等距形式(isometricform)的任何混合物，包括诸如但不限于约50/50、约60/40、约70/30或约80/20的比率的混合物。

另外，本文涵盖所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(i)或式(ii)的化合物或其形式并入双键或稠环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物均涵盖在所述描述的范围内。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶来分离成其单个非对映异构体。可通过使用手性hplc柱或本领域技术人员已知的其它色谱方法来分离对映异构体。还可通过与适当的旋光活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(mosher’sacidchloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，而分离对映异构体。此外，一些式(i)或式(ii)的化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳)并且被视为本文的一部分。

在本文的范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些)，诸如由于各个取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，如位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。本文所述化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可存在于外消旋混合物中，如上文所述。

术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或同位素体的盐、溶剂化物、酯和前药。

术语“同位素体”是指本文所述的经同位素富集的化合物，所述化合物除了以下事实之外，与本文所述的化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本文所述化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、³⁵cl和³⁶cl，其每一个也在本文的范围内。

本文所述的某些同位素富集的化合物(例如，用³h和¹⁴c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即，³h)和碳-14(即，¹⁴c)同位素由于其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘(即，²h)的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)，并且因此在一些情况下可能是优选的。

式(i)或式(ii)的化合物的多晶型结晶和无定形形式以及式(i)或式(ii)的化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药进一步意图包括在本文中。

化合物用途

根据本文的预期范围，本文的各方面包括已被鉴别并且已被证实可用于选择性地预防、治疗或减轻hd并且已被提供用于预防、治疗或减轻hd的化合物。

本文的一个方面包括用于预防、治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括用于预防有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括用于治疗有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括用于减轻有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的另一方面包括用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式。

本文的一个方面包括使用式(i)或式(ii)的化合物或其形式或组合物用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式或组合物。

本文的另一方面包括使用式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式或组合物用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制造用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的药物中的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的所述药物。

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式在制造用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的药物中的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的所述药物。

本文的一个方面包括对hd具有活性的式(i)或式(ii)的化合物或其形式的体外或体内用途。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在组合疗法中提供相加或协同活性从而使得能够开发用于治疗或减轻hd的组合产品的用途。

本文的另一方面包括包含本文所述化合物与一种或多种已知药物的组合的组合疗法，或者一种或多种已知疗法可用于治疗hd，而不管hd是否对已知药物有响应。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式与有效量的一种或多种试剂的组合。

本文的另一方面包括式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物盐或其形式与有效量的一种或多种试剂的组合。

在本文提供的用途或方法的一个方面，与一种或多种另外的试剂组合使用的式(i)或式(ii)的化合物或其形式可在施用于受试者或患者或使受试者或患者的细胞与另外的试剂接触之前、同时或之后，施用于所述受试者或与所述细胞接触。可将式(i)或式(ii)的化合物或其形式和另外的试剂以单一组合物或不同组合物施用于受试者或与细胞接触。在一个具体方面，将式(i)或式(ii)的化合物或其形式与基因疗法组合使用以抑制htt表达(使用例如病毒递送载体)，或与另一小分子htt抑制剂的施用组合使用。在另一具体方面，将式(i)或式(ii)的化合物或其形式与使用分化的非突变htt干细胞的细胞替代组合使用。在另一具体方面，将式(i)或式(ii)的化合物或其形式与使用分化的htt干细胞的细胞替代组合使用。

在一个方面，本文提供式(i)或式(ii)的化合物或其形式与支持性标准护理疗法(包括姑息性(palliative)护理)的组合的用途。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制备用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(i)或式(ii)的化合物或其形式以及关于施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式的说明书。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制备用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(i)或式(ii)的化合物或其形式以及关于以下的说明书：施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式；以及任选地，向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式与有效量的一种或多种治疗剂的组合产品。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制备用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(i)或式(ii)的化合物或其形式以及关于以下的说明书：施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式；以及任选地，向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式与有效量的一种或多种治疗剂的组合产品；以及任选地，在与标准护理支持性疗法的组合疗法中向所述受试者施用有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式与有效量的一种或多种治疗剂的组合产品，其中所述标准护理支持性疗法是姑息性护理。

在一个方面，对于每个这样的方面，受试者是首次接受治疗(treatmentnaive)。在另一方面，对于每个这样的方面，受试者并非首次接受治疗。

如本文所用的术语“预防”是指预防疾病、病症或病状在受试者中发生，该受试者可能易患所述疾病、病症和/或病状，但尚未诊断为患有所述疾病、病症和/或病状。

如本文所用的术语“治疗”是指抑制已经表现出疾病、病症和/或病状的症状的受试者的该疾病、病症或病状的进展，即阻止已经影响该受试者的疾病、病症和/或病状的发展。

如本文所用的术语“减轻”是指缓解已经表现出疾病、病症和/或病状的症状的受试者的该疾病、病症或病状的该症状，即引起已经影响该受试者的该疾病、病症和/或病状消退。

如本文所用的术语“受试者”是指具有感觉能力和自主运动能力并且需要氧和有机食物的动物或任何活生物体。非限制性示例包括人、灵长类、马、猪、牛、小鼠、大鼠(rattus)、犬和猫物种的成员。在某些方面，受试者为哺乳动物或温血脊椎动物。在其它方面，受试者为人。如本文所用的术语“患者”可与“受试者”和“人”互换使用。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”意指式(i)或式(ii)的化合物或其形式、组合物或药物的量，该量实现在治疗或减轻如上文所述的hd方面有效的目标血浆浓度并且因此在有需要的受试者中产生期望的治疗、减轻、抑制或预防作用。在一个方面，有效量可以是治疗受试者或患者或更具体地人的hd所需的量。

在另一方面，关于式(i)或式(ii)的化合物或其形式观察到的浓度-生物效应关系指示以下范围的目标血浆浓度：大约0.001μg/ml至大约50μg/ml、大约0.01μg/ml至大约20μg/ml、大约0.05μg/ml至大约10μg/ml或大约0.1μg/ml至大约5μg/ml。为了实现此类血浆浓度，本文所述的化合物可以以变化的剂量(诸如例如但不限于1.0ng至10,000mg)施用。

在一个方面，经施用以实现有效目标血浆浓度的剂量可基于受试者或患者特异性因素来施用，其中基于重量施用的剂量可在以下范围内：约0.001mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天或约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天。

用于给定受试者的有效量可通过常规实验，根据与受试者相关的因素来确定，该常规实验在临床医生或本领域从业技术人员的技能和判断范围内。可调整剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持期望的效果。可考虑的因素包括遗传筛选、疾病状态的严重性、疾病进展状况、受试者的一般健康状况、种族、年龄、重量、性别、饮食、施用的时刻(timeofday)和频率、药物组合、反应敏感性、对其它疗法的经历以及对疗法的耐受性/响应。

经施用以实现有效目标血浆浓度的剂量可每天口服施用一次(在大约24小时时段内一次；即，“每天一次(q.d.)”)、两次(在大约12小时时段内一次；即，“每天两次(b.i.d.)”或“每12小时一次(q.12h)”)、三次(在大约8小时时段内一次；即，“每天三次(t.i.d.)”或“每8小时一次(q.8h)”)或四次(在大约6小时时段内一次；即，“每天四次(q.d.s.)”、“一天四次(q.i.d.)”或“每6小时一次(q.6h)”)。

在某些方面，对于重量在约40至约200kg范围内的患者或受试者，经施用以实现有效目标血浆浓度的剂量还可以单次剂量、分次剂量或连续剂量施用(该剂量可针对高于或低于该范围的患者或受试者、特别是40kg以下的儿童加以调整)。预期典型的成年受试者的中值重量在约70kg的范围内。取决于特定配制物的半衰期和清除率，长效药物组合物可每2天、3天或4天施用一次、每周施用一次或每两周施用一次。

本文所述的化合物和组合物可经本领域已知的任何药物递送途径施用于受试者。非限制性实例包括口服、眼部、直肠、颊、局部、鼻、舌下、透皮、皮下、肌内、静脉内(推注和输注)、脑内和肺部施用途径。

在另一方面，所施用的剂量可基于本文所述的剂型经调整经配制用于以约0.02mg/天、0.025mg/天、0.03mg/天、0.05mg/天、0.06mg/天、0.075mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.10mg/天、0.20mg/天、0.25mg/天、0.30mg/天、0.50mg/天、0.60mg/天、0.75mg/天、0.80mg/天、0.90mg/天、1.0mg/天、1.10mg/天、1.20mg/天、1.25mg/天、1.50mg/天、1.75mg/天、2.0mg/天、3.0mg/天、5.0mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、1000mg/天、1500mg/天、2000mg/天、2500mg/天、3000mg/天或4000mg/天递送。

对于任何化合物，可最初在细胞培养测定中或在相关动物模型(诸如小鼠、豚鼠、黑猩猩、绒猴或小绢猴动物模型)中估计有效量。相关动物模型还可用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后可将此类信息用于确定在人中的有用剂量和施用途径。治疗功效和毒性可通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序(例如ed50(在50％群体中治疗有效的剂量)和ld50(对50％群体致死的剂量))来确定。治疗效应和毒性效应之间的剂量比是治疗指数，并且可表示为比率ld50/ed50。在某些方面，有效量使得实现大治疗指数。在其它特定方面，所述剂量在循环浓度范围内，所述循环浓度包括具有很少毒性或无毒性的ed50。剂量可取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径在该范围内变化。

在一个方面，本文提供用于调节htt(享延顿蛋白质)的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供用于调节htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与调节htt表达的式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人中。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人的体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人的体内，其中hd由htt基因中的cag重复引起，导致htt表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有hd的人。在另一方面，人细胞在患有hd的人中。在一个方面，所述化合物为式(i)或式(ii)的化合物的形式。

在一个具体方面，本文提供用于增强对从htt基因转录的突变htt的抑制的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人中。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内，其中hd由htt基因中的cag重复引起，导致野生型“正常”htt表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有hd的人。在另一方面，人细胞在患有hd的人体内。在一个方面，所述化合物为式(i)或式(ii)的化合物的形式。

在另一方面，本文提供用于调节对从htt基因转录的突变htt的抑制的方法，所述方法包括向hd非人动物模型施用式(i)或式(ii)的化合物或其形式。在一个具体方面，本文提供用于调节从htt基因转录的突变htt的抑制的方法，所述方法包括向hd非人动物模型施用式(i)或式(ii)的化合物或其形式。在一个具体方面，所述化合物为式(i)或式(ii)的化合物的形式。

在另一方面，本文提供用于降低突变htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供用于降低突变htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)或式(ii)的化合物接触，所述式(i)或式(ii)的化合物抑制从htt基因转录突变htt(享延顿mrna)。在另一具体方面，本文提供用于降低htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)或式(ii)的化合物接触，所述式(i)或式(ii)的化合物抑制从htt基因转录的突变htt的表达。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(i)或式(ii)的化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人中，所述hd由htt基因中的cag重复引起，导致htt表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有hd的人。在另一方面，人细胞在患有hd的人体内。在一个方面，所述化合物为式(i)或式(ii)的化合物的形式。

在某些方面，用式(i)或式(ii)的化合物或其形式(单独或与另外的试剂组合)治疗或减轻hd具有治疗效果和/或有益效果。在一个具体方面，用式(i)或式(ii)的化合物或其形式(单独或与另外的试剂组合)治疗hd产生以下效果中的一种、两种或更多种：(i)降低或减轻hd的严重性；(ii)延迟hd的发作；(iii)抑制hd的进展；(iv)减少受试者的住院治疗；(v)减少受试者的住院时间；(vi)增加受试者的存活；(vii)提高受试者的生活质量；(viii)减少与hd相关的症状的数量；(ix)降低或减轻与hd相关的症状的严重性；(x)减少与hd相关的症状的持续时间；(xi)防止与hd相关的症状的复发；(xii)抑制hd症状的发展或发作；和/或，(xiii)抑制与hd相关的症状的进展。

代谢物

在另一方面，在本文的范围内包括本文所述化合物在体内的代谢产物的用途。此类产物可例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要归因于酶促过程。因此，本文包括通过包括以下过程所产生的化合物的用途，该过程包括：使本文所述的化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。

此类产物通常通过以下方式鉴别：制备本文所述化合物的经放射性标记的同位素体(例如，¹⁴c或³h)，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、猴或人等哺乳动物施用经放射性标记的化合物，经过足以发生代谢的时间(通常为约30秒至约30小时)，并从尿液、胆汁、血液或其它生物样品中鉴别出代谢转化产物。转化产物容易分离，因为它们由于同位素富集而被“放射性标记”(其它产物通过使用能够结合代谢物中残存的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如，通过ms或nmr分析来确定。一般来说，可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式，进行代谢物的分析。转化产物，只要它们不以其它方式在体内发现，就可用于本文所述化合物的治疗性给药的诊断测定中，即使它们不具有其自身的生物活性。

药物组合物

根据本文的预期范围，本文的各方面包括已被鉴别并且已被证实可用于选择性地预防、治疗或减轻hd并且已被提供用作用于预防、治疗或减轻hd的一或多种药物组合物的化合物。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式在制备用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的药物组合物中的用途，所述用途包括向所述受试者施用与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。

本文的一个方面包括式(i)或式(ii)的化合物或其形式的药物组合物在制备用于治疗或减轻有需要的受试者的hd的试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(i)或式(ii)的化合物或其形式的药物组合物以及关于施用所述药物组合物的说明书。

如本文所用的术语“组合物”意指包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。

药物组合物可经配制，以实现约ph3至约ph11范围的生理相容性ph。在某些方面，药物组合物可经配制，以实现约ph3至约ph7的ph。在其它方面，药物组合物经配制，以实现约ph5至约ph8的ph。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于施用药物(诸如本文所述的化合物)的赋形剂。该术语是指可在无过度毒性的情况下施用的任何药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可部分地通过施用的特定组合物，和通过特定施用模式和/或剂型来确定。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等。因此，存在用于本文所述的本发明化合物的众多种适合的药物组合物制剂(参见，例如，remington’spharmaceuticalsciences(雷明顿药学))。

适合的赋形剂可以是载体分子，其包括大型缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性抗体。其它示例性赋形剂包括抗氧化剂，诸如抗坏血酸；螯合剂，诸如edta；碳水化合物，诸如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素(例如，羟基丙基甲基纤维素，也称为hpmc)、硬脂酸；液体，诸如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；ph缓冲物质；等等。脂质体也涵盖在药学上可接受的赋形剂的定义内。

本文所述的药物组合物可以适于本文所述的预期用途的任何形式配制。用于口服施用的适合制剂包括固体、液体溶液、乳液和悬浮液，而用于肺部施用的适合的可吸入配制物包括液体和粉末。替代性配制物包括糖浆、乳膏、软膏、片剂和冻干固体，其中冻干固体可在施用之前用生理相容溶剂重构。

当意图用于例如口服使用时，可制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、非水溶液、可分散粉末或颗粒(包括微粉化粒子或纳米粒子)、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据药物组合物制造领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。

适用于与片剂结合使用的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(povidone)、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未经包被或可通过包括微囊化在内的已知技术包被，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在更长时期内提供持续的作用。例如，诸如时间延迟材料单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独或与蜡一起采用。

用于口服使用的配制物还可呈现为硬明胶胶囊或软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中，将活性成分与惰性固体稀释剂，例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合；在软明胶胶囊中，将活性成分与非水性或油性介质，诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

在其它方面，本文所述的药物组合物可配制成悬浮液，所述悬浮液包含与适于制造悬浮液的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的式(i)或式(ii)的化合物或其形式。在其它方面，可将本文所述的药物组合物可配制为可分散粉末和颗粒，其适于通过添加一种或多种赋形剂来制备悬浮液。

适用于结合悬浮液使用的赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶，分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基乙醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)；以及稠化剂，诸如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

本文所述的药物组合物还可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，诸如山梨糖醇酐单油酸酯；以及这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类配制物还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

另外，本文所述的药物组合物可呈无菌可注射制剂，诸如无菌可注射水性乳液或油性悬浮液的形式。此类乳液或悬浮液可根据已知技术，使用上文已提到的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如，1,2-丙二醇中的溶液。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸，诸如油酸，同样可用于制备可注射剂。

本文所述的化合物可基本上不溶于水中，且微溶于大多数药学上可接受的质子溶剂和植物油中，但通常可溶于中链脂肪酸(例如，辛酸和癸酸)或甘油三酯中，且可溶于中链脂肪酸的丙二醇酯中。因此，在本文中涵盖已通过化学或生物化学部分的取代或添加而修饰的化合物，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化(pegylation)等进行修饰，使所述化合物更适于递送(例如，增加溶解度、生物活性、可口性，减少不良反应等)。

在某些方面，本文所述的化合物经配制，以适于低溶解度化合物的脂基组合物口服施用。脂基配制物通常可增强此类化合物的口服生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可包含有效量的式(i)或式(ii)的化合物或其形式，连同选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸诸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)的至少一种药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的表面活性剂，诸如聚山梨糖醇酯20或80(也分别称为20或80)或聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)。

在其它方面，低溶解度化合物的生物利用度可使用粒径优化技术来增强，包括使用本领域技术人员已知的技术制备纳米粒子或纳米悬浮液。存在于此类制剂中的化合物形式包括无定形形式、部分无定形形式、部分结晶形式或结晶形式。

在替代方面，药物组合物可进一步包含一种或多种水性溶解度增强剂，诸如环糊精。环糊精的非限制性实例包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟基丙基衍生物、羟乙基衍生物、葡糖基衍生物、麦芽糖基衍生物和麦芽三糖基衍生物，以及羟基丙基-β-环糊精(hpbc)。在某些方面，药物组合物进一步包含约0.1％至约20％、约1％至约15％或约2.5％至约10％范围内的hpbc。所采用的溶解度增强剂的量可取决于化合物在组合物中的量。

化合物的制备

一般合成方法

如本文所公开的，用于制备如本文所述的式(i)或式(ii)的化合物或其形式的一般方法可经由标准的、众所周知的合成方法获得。许多起始材料是可商购的，或者当不可获得时，可使用本领域技术人员已知的技术，使用下述途径制备。本文所提供的合成方案包括多个反应步骤，每个步骤均意在独立进行，并且可在有或没有任何在前或在后步骤的情况下进行。换句话说，涵盖本文单独提供的合成方案的每个单个的反应步骤。

方案a

式(i)化合物(其中b是杂环基，x是o、nh或nr1b，其中r1b是c1-4烷基)可以如以下方案a中所描述的制备。

通过在适合的碱(诸如et3n等)存在下，在适合的溶剂(诸如dmf等)中，用伯胺或仲胺或醇(bxh)进行亲核取代，将化合物a1(其中w1是溴、氯等)转化为化合物a2。或者，经由在适合的催化剂(诸如ruphospdg2等)和碱(诸如叔丁醇钠等)存在下，在适当的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与伯胺或仲胺交叉偶合，将化合物a1转化为化合物a2。在适当的溶剂(诸如甲醇等)中，用适当的试剂(诸如溴等)处理后，通过卤化将化合物a2转化为化合物a3。通过在催化剂(诸如pd(dppf)cl2等)和碱(诸如k2co3水溶液等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)的铃木偶合(suzukicoupling)，将化合物a3转化为化合物a4。或者，通过在催化剂(诸如pd2(dba)3等)、配体(诸如x-phos等)和碱(诸如csf等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基锡烷或杂芳基锡烷的施蒂勒偶合(stillecoupling)，将化合物a3转化为化合物a4。可在适合的溶剂(诸如二噁烷等)中，用适合的试剂(诸如对于boc保护基团，于二噁烷中的hcl等)处理后去除任何保护基团。

方案b

式(i)化合物(其中(r4)n是氢、卤素、羟基或c1-4烷氧基，n是0或1，r4是杂环基、杂芳基或苯基，b是杂环基；x是o、nh或nr1b，并且r1b是c1-4烷基)可如以下方案b中所描述的制备。

通过在催化剂(诸如pd(dppf)cl2等)和碱(诸如k2co3水溶液等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)b2(其中w2是溴、氯等；(r4)n是氢、卤素、羟基或c1-4烷氧基，并且pg是保护基团，诸如mom等)的铃木偶合，将化合物b1(其中w1是溴、氯等)转化为化合物b3。通过在适合的溶剂(诸如二氯甲烷等)中用氧化剂(诸如mcpba或过硫酸氢钾制剂(oxone)等)处理，将化合物b3转化为化合物b4。通过在适合的碱(诸如et3n等)存在下，在适合的溶剂(诸如dmf等)中，用伯胺或仲胺或醇(bxh，其中x是o、nh或nr1b，其中r1b是c1-4烷基)进行亲核取代，将化合物b4转化为化合物b5。通过在催化剂(诸如pd(dppf)cl2等)和碱(诸如k2co3水溶液等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)的铃木偶合，将化合物b5转化为化合物b6。或者，通过在催化剂(诸如pd2(dba)3等)、配体(诸如x-phos等)和碱(诸如csf等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基锡烷或杂芳基锡烷的施蒂勒偶合，将化合物b5转化为化合物b6。或者，通过在催化剂(诸如pd(dppf)cl2等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，用频哪醇基二硼和碱(诸如koac等)处理，之后添加芳基卤或杂芳基卤，将化合物b5转化为化合物b6。或者，通过在催化剂(诸如pd2(dba)3等)、配体(诸如tbux-phos等)和碱(诸如k3po4等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与杂芳基或胺的布赫瓦尔德-哈特维希偶合(buchwald-hartwigcoupling)，将化合物b5转化为化合物b6。在适合的溶剂(诸如二噁烷等)中，用适于去除保护基团的条件(诸如对于mom保护基团，于二噁烷中的hcl)处理后，将化合物b6转化为化合物b7。

方案c

按照方案b中所述的一般条件，但是改变步骤2和4的顺序，可将化合物c1转化为化合物c7。

方案d

式(ii)化合物(其中(r4)n是氢、卤素、羟基或c1-4烷氧基，n是0或1，r4是杂环基、杂芳基或苯基，b是杂环基；x是o、nh或nr1b，并且r1b是c1-4烷基)可如以下方案d中所描述的制备。

通过在适合的溶剂(诸如乙醇等)中，在肼存在下依序进行缩合/环化将化合物d1(其中w1是溴、氯等；(r4)n是氢、卤素、羟基或c1-4烷氧基；pg是保护基团，诸如mom等)转化为化合物d2。通过用脱水卤化剂(诸如pocl3等)处理，之后用氧化剂(诸如二氧化锰等)处理，将化合物d2转化为化合物d3。通过在适合的碱(诸如et3n等)存在下，在适合的溶剂(诸如dmf等)中，用伯胺或仲胺或醇(bxh，其中x是o、nh或nr1b，其中r1b是c1-4烷基)进行亲核取代，将化合物d3转化为化合物d4。或者，经由在适合的催化剂(诸如ruphospdg2等)和碱(诸如叔丁醇钠等)存在下，在适当的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与伯胺或仲胺或醇交叉偶合，将化合物d3转化为化合物d4。通过在催化剂(诸如pd(dppf)cl2等)和碱(诸如k2co3水溶液等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基硼酸或杂芳基硼酸(或频哪醇硼酸酯)的铃木偶合，将化合物d4转化为化合物d5。或者，通过在催化剂(诸如pd2(dba)3等)、配体(诸如x-phos等)和碱(诸如csf等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与芳基锡烷或杂芳基锡烷的施蒂勒偶合，将化合物d4转化为化合物d5。或者，通过在催化剂(诸如pd(dppf)cl2等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，用频哪醇基二硼和碱(诸如koac等)处理，之后添加芳基卤或杂芳基卤，将化合物d4转化为化合物d5。或者，通过在催化剂(诸如pd2(dba)3等)、配体(诸如tbux-phos等)和碱(诸如k3po4等)存在下，在适合的溶剂(诸如1,4-二噁烷等)中，与杂芳基或胺的布赫瓦尔德-哈特维希偶合，将化合物d4转化为化合物d5。在适合的溶剂(诸如二噁烷等)中，用适于去除保护基团的条件(诸如对于mom保护基团，于二噁烷中的hcl)处理后，将化合物d5转化为化合物d6。

特定合成实施例

为了更详细地描述并有助于理解，提供以下非限制性实施例以更充分地说明本文所述化合物的范围，并且不应解释为明确地限制其范围。可在现在已知或稍后开发的本文所述化合物的此类变化形式(其将在本领域技术人员确定的范围内)被认为落在如本文所述和下文要求保护的化合物的范围内。这些实施例说明某些化合物的制备。本领域技术人员将理解，这些实施例中所述的技术代表了如本领域普通技术人员所描述的在合成实践中很好地起作用的技术，并且因此构成了用于其实践的优选模式。然而，应当了解，本领域技术人员根据本公开应当了解，可在不脱离本文精神和范围的情况下对所公开的具体方法作出许多改变，并且仍然获得相同或类似的结果。

除了在所具体化的化合物的以下实施例中，除非相反地指出，否则在说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件、实验数据等的所有数字均应理解为被术语“约”修饰。因此，所有此类数字均代表近似值，其可根据通过反应或作为可变实验条件的结果寻求获得的期望性质而变化。因此，在实验再现性的预期范围内，术语“约”在所得数据的背景下是指所提供的可根据与平均值的标准偏差而变化的数据范围。同样，对于所提供的实验结果，所得数据可向上或向下舍入以一致地呈现数据，而不会丢失有效数字。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数值参数应当根据有效数字的数目和本领域技术人员所用的舍入技术来解释。

虽然陈述本文的宽范围的数值范围和参数是近似值，但在以下所述的实施例中所述的数值被尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地含有某些误差，这些误差必然是由在它们各自的测试测量中发现的标准偏差引起的。

在所提供的实施例中使用的起始材料是可商购的，或者可根据本领域技术人员已知的方法制备，或者可通过本文所公开的程序制备。

化合物实施例

如上文及整个本文中所用，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：

起始材料的制备：4-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑

步骤1：在0℃下将2-溴-5-碘苯酚(54.9g,184mmol)溶解于dmf(240ml)中。逐滴添加叔戊醇钠(2.5m，于thf中，90ml,230mmol)。在添加完成后，将其在0℃下搅拌15分钟。经30分钟逐滴添加氯甲基甲基醚(18ml,225mmol)。将混合物升温至环境温度并搅拌16小时。用1.5lh2o将混合物稀释并萃取至2×400mletoac中。将合并的有机层用300mlh2o洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用己烷中的0-10％ch2cl2通过二氧化硅塞冲洗残余物，得到呈澄清液体的1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(61g,97％)。

¹hnmr(丙酮-d6):δ7.56(d,j＝2hz,1h),7.38(d,j＝8hz,1h),7.33(dd,j＝8hz,2hz,1h),5.35(s,2h),3.50(s,3h)。

步骤2：将1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(49g,143mmol)、1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(48.4g,174mmol)、pd(dppf)cl2-二氯甲烷加合物(3.1g,3.6mmol)、二噁烷(500ml)和k2co3水溶液(1m,350ml,350mmol)在90℃下加热2小时。然后使反应混合物在h2o和etoac之间分配。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(20％-50％etoac)洗脱)纯化残余物，之后用己烷研磨，得到呈灰白色固体的4-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑(40.4g,77％产率)。

¹hnmr(丙酮-d6):δ8.22(s,1h),7.88(s,1h),7.55(d,j＝8.5hz,1h),7.47(d,j＝2hz,1h),7.23(dd,j＝8.5hz,2hz,1h),5.44(dd,j＝9.5hz,2.5hz,1h),5.38(s,2h),4.01(m,1h),3.72(m,1h),3.51(s,3h),2.1-2.23(m,1h),2.0-2.1(m,2h),1.7-1.8(m,1h),1.6-1.7(m,2h)。

步骤3：将装有乙酸钾(22g,224mmol)的烧瓶在180℃下干燥泵送2小时，然后用氩气填充。添加4-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑(20g,54.5mmol)、pd(dppf)cl2-二氯甲烷加合物(1.22g,1.47mmol)、双(频哪醇基)二硼(20.8g,81.9mmol)和无水甲苯(200ml)。将该混合物在110℃下加热48h。在冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，之后用醚冲洗。将滤液在真空下浓缩，再溶解于醚中，并再次通过硅藻土过滤以去除固体杂质。通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(20％-50％etoac)洗脱)纯化，得到12g粗制标题产物。将粗制材料溶解于100ml醚中并用2×1.5l稀的nahco3水溶液回洗。将醚层用盐水洗涤，经mgso4干燥，并过滤。将滤液浓缩成玻璃状半固体。将该材料用己烷研磨，得到呈白色结晶固体的4-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑(7.05g,32％产率)。

¹hnmr(丙酮-d6):δ8.24(s,1h),7.90(s,1h),7.65(d,j＝8hz,1h),7.33(d,j＝1.5hz,1h),7.29(dd,j＝8hz,1.5hz,1h),5.45(dd,j＝10hz,2.5hz,1h),5.25(s,2h),4.01(m,1h),3.69-3.74(m,1h),3.52(s,3h),2.15-2.2(m,1h),2.0-2.1(m,2h),1.7-1.8(m,1h),1.6-1.68(m,2h),1.35(s,12h)。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下项的那些化合物的化合物：

起始材料的制备：1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-甲基-1h-咪唑

步骤1：将烘干的小瓶装配磁性搅拌棒且装入1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(0.7g,2.0mmol)、4-甲基-1h-咪唑(0.2g,2.4mmol)、氧化铜(i)(0.015g,0.1mmol)、水杨醛肟(0.057g,0.43mmol)和碳酸铯(1.35g,4.1mmol)。用氩气吹扫反应混合物，添加乙腈(6ml)，并将反应物在50℃下搅拌24h。将反应物用水稀释，然后用ch2cl2萃取。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-15％meoh)洗脱)纯化粗制油，得到1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-甲基-1h-咪唑(0.38g,1.28mmol,60％)。msm/z297.1,299.1[m+h]⁺。

步骤2：将烘干的小瓶装配磁性搅拌棒且装入1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-甲基-1h-咪唑(0.19g,0.64mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.25g,0.98mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.06g,0.07mmol)和乙酸钾(0.19g,1.94mmol)并用氩气吹扫。添加二噁烷(5ml)，并将反应物在90℃下搅拌2h。通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-10％meoh)洗脱)纯化粗制混合物，得到1-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-甲基-1h-咪唑(0.11g,0.32mmol,50％)。msm/z345.2[m+h]⁺。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

起始材料的制备：3-[2,3-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-吡唑

步骤1：向25ml圆底烧瓶中装入1,4-二碘-2,3-二甲氧基苯(460mg,1.17mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(180mg,0.87mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(80mg,0.10mmol)、碳酸钾(360mg,2.60mmol)、水(9.4ml)和1,4-二噁烷(9.4ml)并将反应混合物用n2吹扫15分钟。然后将混合物在80℃下加热2小时。将反应物冷却，浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(30％-100％etoac)洗脱)纯化，得到3-(4-碘-2,3-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡唑(104mg,35％产率)。msm/z345.0[m+h]⁺。

步骤2：向螺旋盖管中装入3-(4-碘-2,3-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡唑(48mg,0.14mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.04ml,0.30mmol)、三乙胺(0.05ml,0.40mmol)和1,4-二噁烷(0.3ml)并将顶部空间用n2气体吹扫30分钟。然后添加乙酸钯(ii)(1.80mg,0.008mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(5.2mg,0.02mmol)并将反应物在80℃下搅拌1h。将反应物冷却，浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-100％etoac)洗脱)纯化，得到3-[2,3-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-吡唑(45mg,94％产率)。msm/z345.2[m+h]⁺。

起始材料的制备：4-[3,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑

步骤1：向圆底烧瓶中装入5-溴苯-1,3-二醇(600mg,3.02mmol)、1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.4g,4.8mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(220mg,0.302mmol)、碳酸钾(1.3g,9.4mmol)、1,4-二噁烷(36ml)和水(36ml)并将反应物用n2吹扫15分钟。将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应物冷却，浓缩并通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，得到5-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯-1,3-二醇(600mg,77％产率)。msm/z261.1[m+h]⁺。

步骤2：将5-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯-1,3-二醇(600mg,2.31mmol)于乙腈(4ml)中的溶液冷却至0℃。添加n-碘琥珀酰亚胺(520mg,2.31mmol)并将反应物在0℃下搅拌5分钟。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，浓缩并通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，得到2-碘-5-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯-1,3-二醇(800mg,90％产率)。msm/z387.1[m+h]⁺。

步骤3：向圆底烧瓶中装入2-碘-5-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯-1,3-二醇(400mg,1.04mmol)、碘甲烷(0.14ml,2.2mmol)、碳酸钾(310mg,2.24mmol)和丙酮(3.3ml)并将混合物在50℃下加热12小时。将反应物冷却，浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(30％-100％etoac)洗脱)纯化，得到4-(4-碘-3,5-二甲氧基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(300mg,0.72mmol,70％产率)。msm/z415.1[m+h]⁺。

步骤4：向圆底烧瓶中装入4-(4-碘-3,5-二甲氧基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(50mg,0.12mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.04ml,0.3mmol)、三乙胺(0.05ml,0.4mmol)和1,4-二噁烷(0.3ml)并将反应物用n2吹扫15分钟。然后添加1,4-二噁烷(0.3ml)并将2-(二环己基膦基)联苯(4.5mg,0.013mmol)溶解于1,4-二噁烷(0.3ml)中，并且将反应物在90℃下加热12小时。将混合物冷却，浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-100％etoac)洗脱)纯化，得到4-[3,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(50mg,99％产率)。msm/z415.4[m+h]⁺。

起始材料的制备：2-[4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

步骤1：在0℃下将6-溴-3-氯-2-氟-苯酚(900mg,4.0mmol)溶解于dmf(4.5ml)中。逐滴添加叔戊醇钠(2.5m，于thf中，2ml,5.0mmol)，之后逐滴添加氯甲基甲基醚(405μl,5.34mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和etoac之间分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(30％-100％etoac)洗脱)纯化残余物，得到呈澄清油的1-溴-4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(1.01g,94％产率)。

¹hnmr(丙酮-d6)δ:7.50(d,j＝9hz,1h),7.28(t,j＝8hz,1h),5.26(s,2h),3.62(s,3h)。

步骤2：将无水koac(1.5g,15mmol),双(频哪醇基)二硼(1.02g,4.02mmol)、pd(dppf)cl2-ch2cl2(90mg,0.108mmol)和1-溴-4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(900mg,3.3mmol)于甲苯(12ml)中的溶液的混合物用氩气吹扫15min。将混合物在110℃下加热16h。在完成后，将反应物用etoac稀释并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至5％meoh)洗脱)纯化，得到呈浅橙色油的2-[4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(524mg,47％产率)。

¹hnmr(丙酮-d6)δ:7.49(d,j＝8hz,1h),7.29(t,j＝7hz,1h),5.16(s,2h),3.58(s,3h),1.37(s,12h)。

起始材料的制备：6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(232mg,1.0mmol)、2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(142mg,1.0mmol)、pd(dppf)cl2(150mg,0.20mmol)和k2co3(285mg,2.1mmol)于二噁烷(5ml)和水(1ml)中的混合物用氩气吹扫15min并加热至90℃保持16h。将反应物用水(50ml)稀释，然后用ch2cl2(3×30ml)萃取。将有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(5％至10％meoh)洗脱)纯化残余物，得到6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(85mg,50％产率)。msm/z168.0,170.0[m+h]⁺。

起始材料的制备：6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪和((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

步骤1：将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(232mg,1.0mmol)、氰化锌(150mg,1.2mmol)和pd(pph3)4(240mg,0.2mmol)于无水dmf(4ml)中的溶液在微波中在100℃下加热45min。将反应物浓缩并通过制备型hplc纯化，得到6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(85mg,50％产率)。msm/z178.9,181.1[m+h]⁺。

步骤2：将6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.45mmol)、二碳酸二叔丁酯(147mg,0.67mmol)和ni(16mg)于thf(5ml)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应物过滤并浓缩。通过制备型hplc(10％meoh，于ch2cl2中)纯化残余物，得到((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(36mg,28％产率)。msm/z282.9,284.8[m+h]⁺。

起始材料的制备：6-氯-8-甲氧基-咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(234mg,1.0mmol)和甲醇钠(108mg,1.2mmol)于甲醇(4ml)中的溶液加热至回流保持12h。将反应物冷却至室温，浓缩，然后通过制备型hplc纯化残余物，得到6-氯-8-甲氧基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,54％产率)。msm/z184.0,186.0[m+h]⁺。

起始材料的制备：5-溴-7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

步骤1：向4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(600mg,2.6mmol)于四氢呋喃(5ml)、乙醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加铁(1.5g,27mmol)和氯化铵(1.5g,28mmol)。将混合物加热至回流保持16小时，然后冷却至室温，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至10％meoh)洗脱)纯化粗制产物，得到呈棕色固体的5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(400mg,76％)。msm/z204.8,206.8[m+h]⁺。

步骤2：将5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(400mg,2.0mmol)和甲酸(5ml)的混合物在120℃下搅拌16小时。在冷却后，去除溶剂并使残余物在etoac(200ml)和饱和的nahco3水溶液(50ml)之间分配。将有机相经na2so4干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的粗制5-溴-7-氟-1h-苯并咪唑(400mg,95％)。msm/z215.0,217.0[m+h]⁺。

步骤3：将5-溴-7-氟-1h-苯并咪唑(200mg,0.93mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液冷却至0℃并添加氢化钠(15mg,0.60mmol)。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.08g,0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用冰水淬灭反应，并用etoac萃取水相。将有机相经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至10％meoh)洗脱)纯化残余物，得到5-溴-7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑(210mg,65％)。msm/z345.0,347.0[m+h]⁺。

起始材料的制备：5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑

步骤1：向1,2,3-三氟-4-硝基-苯(1.00g,5.65mmol)和甲胺盐酸盐(409mg,5.94mmol)于乙腈(10.0ml)中的溶液中添加dipea(3.66g,28.2mmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-5％etoac)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的2,3-二氟-n-甲基-6-硝基-苯胺(1.06g,99％产率)。msm/z189.0[m+h]⁺。

步骤2：向2,3-二氟-n-甲基-6-硝基-苯胺(1.48g,7.87mmol)于dmf(50.0ml)中的溶液中添加nbs(1.79g,9.86mmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并用盐水(200ml)淬灭。用etoac(3×50ml)萃取混合物。将有机层经na2so4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-5％etoac)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-溴-2,3-二氟-n-甲基-6-硝基-苯胺(1.75g,83％产率)。msm/z267.0,269.0[m+h]⁺。

步骤3：将4-溴-2,3-二氟-n-甲基-6-硝基-苯胺(1.85g,6.93mmol)于四氢呋喃(50.0ml)和甲醇(50.0ml)中的溶液冷却至0℃。然后，添加兰尼镍(raney-nickel)(500mg)，之后逐滴添加肼(227mg,6.94mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min并过滤。将滤液浓缩，得到呈淡棕色油的粗制4-溴-5,6-二氟-n¹-甲基苯-1,2-二胺(1.58g,96％产率)。msm/z237.0,239.0[m+h]⁺。

步骤4：将5-溴-3,4-二氟-n2-甲基-苯-1,2-二胺(1.58g,6.67mmol)悬浮于甲酸(5ml)中，然后添加原甲酸三甲酯(5.0ml,46mmol)。将混合物在回流下在氮气氛下加热1小时，然后冷却至室温。将混合物浓缩并用饱和的nahco3水溶液将残余物中和至ph8。用etoac(3×50ml)萃取混合物并且将有机层经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-65％etoac)洗脱)纯化，得到呈淡棕色固体的5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑(1.52g,92％产率)。msm/z247.0,249.0[m+h]⁺。

起始材料的制备：外消旋(3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺

步骤1：向烘干的三颈烧瓶中添加2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮(20.0g,129mmol)。在抽真空并用氮气回填3次后，在氮气下添加四氢呋喃(90ml)。将溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加于四氢呋喃(193ml,193mmol,1mol/l)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。在完全反应后，将混合物在-78℃下搅拌30min。在氮气下经20min逐份添加呈固体的n-氟苯磺酰亚胺(42.6g,135mol)。然后将反应物逐渐升温至室温，并将混合物在室温下进一步搅拌16小时。将将反应物过滤以去除固体，然后将混合物浓缩，并通过使用etoac和石油醚(0-10％etoac)作为洗脱剂进行快速色谱加以纯化，得到呈淡黄色固体的3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮(10.0g,45.5％)。msm/z:174.1[m+h]⁺。

步骤2：将3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮(7.2g,41.6mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(6.3g,45.8mmol)溶解于甲醇(40ml)中。然后添加乙酸(6ml,104mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后添加nabh3cn(3.9g,62.4mmol)，并且将混合物再搅拌16小时。在减压下去除溶剂并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(10％-30％etoac)洗脱)纯化残余物，得到c-顺式外消旋(3s,4s)-3-氟-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺(5.0g,40.0％)和c-反式外消旋(3s,4r)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(2.7g,22.0％)。

c-顺式外消旋(3s,4s)-3-氟-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺：msm/z:295.2[m+h]+；¹hnmr(dmso-d6)δ7.23(d,j＝8.4hz,2h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),3.95(dd,j1＝9.6hz,j2＝51.2hz,1h),3.73-3.63(m,5h),3.33(brs,1h),3.03-2.97(m,1h),1.87-1.83(m,2h),1.65(br,1h),1.09-1.04(m,12h)。

c-反式外消旋(3s,4r)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺：msm/z:295.2[m+h]+；¹hnmr(dmso-d6)δ7.25(d,j＝8.4hz,2h),6.86(d,j＝8.4hz,2h),4.33(d,j＝50.8hz,1h),3.72(s,5h),3.33(brs,2h),2.95(dd,j1＝15.6hz,j2＝28.4hz,1h),1.53(dd,j1＝4.0hz,j2＝8.8hz,1h),1.21-1.03(m,13h)。

步骤3：向装有温度计、压降漏斗和氢气球的三颈圆底烧瓶中添加外消旋(3s,4s)-3-氟-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺(10.0g,33.97mmol)、meoh(150ml)、碳载钯(10wt％)(3.0g,2.8mmol)和甲酸(0.20g,4.0mmol)。将烧瓶抽空并用氢气回填两次。将混合物在45℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至100％meoh)洗脱)纯化残余物，得到外消旋(3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺(4.8g,81％)。

msm/z175.2[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:4.91(d,j＝48hz,1h),4.25(dd,j1＝11.6hz,j2＝30hz,1h),2.14-2.00(m,2h).1.62-1.57(m,12h)；3nhs未观测到。

起始材料的制备：(3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺

步骤1：将外消旋(3s,4s)-3-氟-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-胺(5.0g,12.7mmol)溶解于甲醇(80ml)中，然后依序添加二碳酸二叔丁酯(4.1g,19.5mmol)和三乙胺(2.7mmol,19.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-50％etoac)洗脱)纯化残余物，得到呈无色油的期望的((3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g,61.0％)。msm/z:395.2[m+h]⁺。

步骤2：通过手性制备型hplc(sfc-200,thar,waters)，使用whelk50*250mm,10um(daicel)柱，以co2/ipa(0.2％甲醇氨)＝90/10作为流动相，分离总共5g外消旋((3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯，得到((3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,44％产率)和((3r,4r)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,36％)。

步骤3：将((3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,5.6mmol)溶解于乙腈(40ml)中，添加硝酸铈(iv)铵(9.2g,16.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-80％etoac)洗脱)纯化，得到粗制的((3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,98％产率)，其不进一步纯化即用于下一步骤。msm/z:275.2[m+h]⁺。

步骤4：将步骤3中的获得粗制的((3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,0.54mmol)溶解于ch2cl2(20ml)中，然后添加2ml于二噁烷(4mol/l)中的hcl，并且将混合物在室温下搅拌16h。将沉淀物过滤，用5mlch2cl2洗涤并干燥，得到呈白色固体的(3s,4s)-3-氟-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(533mg,hcl盐,47％产率)。

msm/z:175.2[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:4.91(d,j＝48hz,1h),4.25(dd,j＝11.6hz,30hz,1h),2.14-2.00(m,2h).1.62-1.57(m,12h)；3nhs未观测到。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

起始材料的制备：外消旋(3r,4r)-4-氨基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-3-醇二盐酸盐

步骤1：将2,2,6,6-四甲基哌啶-3,4-二酮(2.98g,17.6mmol)溶解于乙醇(15ml)中，之后添加羟胺水溶液(1.2ml,20mmol,50wt％于h2o中)。将反应物密封并加热至70℃保持10分钟，然后冷却至室温并浓缩，提供粗制的(e)-4-(羟基亚氨基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-3-酮(2.1g,63％产率)，其直接用于下一步骤中。msm/z185.3[m+h]⁺。

步骤2：将(e)-4-(羟基亚氨基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-3-酮(2.1g,11mmol)、锌(4.5g,69mmol)和氢氧化钠水溶液(16ml,6.0m)合并并且在70℃下加热30min，然后冷却至室温。将反应物通过玻璃料过滤，用ch2cl2/meoh冲洗。将水层用ch2cl2/meoh(9:1)萃取两次并用chcl3/iproh(7:3)萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到呈橙色油的粗制4-氨基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-3-酮(1.75g,90％)，其不纯化即直接用于下一步骤中。

步骤3：在室温下搅拌4-氨基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-3-酮(1.75g,10.3mmol)、dmf(6ml)和n,n-二异丙基乙胺(2.70ml,15.5mmol)，然后将其冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸苄酯(2.20ml,15.5mmol)。在0℃下持续搅拌25min。然后使反应物etoac和盐水之间分配并分离各层。用etoac将水层萃取两次并用盐水将合并的有机层洗涤三次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用etoac/己烷梯度(0-100％etoac)洗脱)纯化残余物，得到呈橙色固体的n-(2,2,6,6-四甲基-3-氧代-4-哌啶基)氨基甲酸苄酯(1.45g,46％)。

msm/z305.6[m+h]⁺；¹hnmr(dmso-d6)δ:7.55(brd,j＝8.5hz,1h),7.29-7.41(m,5h),5.06(s,2h),4.86-4.96(m,1h),4.69(s,1h),2.13(dd,j＝12.8,8.9hz,1h),1.58(dd,j＝12.8,7.3hz,1h),1.28(d,j＝1.8hz,6h),1.24(s,3h),1.09(s,3h)。

步骤4：将n-(2,2,6,6-四甲基-3-氧代-4-哌啶基)氨基甲酸苄酯(1.20g,3.95mmol)溶解于meoh(5ml)中，之后添加硼氢化钠(247mg,6.54mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，然后缓慢添加丙酮(3ml)并将反应物浓缩。使残余物在etoac和h2o之间分配并分离各层。将水层用etoac萃取四次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的外消旋n-[(3r,4r)-3-羟基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]氨基甲酸苄酯，其直接用于下一步骤中。

msm/z307.5[m+h]⁺；¹hnmr(dmso-d6)δ7.30-7.40(m,6h),5.01(d,j＝5.8hz,2h),4.94-4.95(m,1h),3.91-4.00(m,1h),2.93(brd,j＝7.3hz,1h),1.76(dd,j＝12.2,9.8hz,1h),1.46(brdd,j＝12.8,5.5hz,1h),1.14(s,3h),1.08(s,3h),1.06(s,3h),1.05(s,3h)；1h未观测到(nh)。

步骤5：将来自步骤4的含有外消旋n-[(3r,4r)-3-羟基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]氨基甲酸苄酯的残余物溶解于甲醇(5ml)中，之后添加10％碳载钯(293mg,0.275mmol)。在室温下搅拌反应物，同时使用氢气将溶液吹洗3分钟。在氢气氛下在室温下持续搅拌72h。将反应物通过硅藻土过滤并用甲醇冲洗。将甲醇hcl(5ml,1.25m)添加至滤液中并将滤液浓缩，得到外消旋(3r,4r)-4-氨基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-3-醇二盐酸盐(251mg,26％产率)。

msm/z173.0[m+h]⁺；¹hnmr(1:1氯仿-d:甲醇-d4)δ:3.48(q,j＝7.6hz,1h),2.86(d,j＝7.6hz,1h),2.00(dd,j＝12.8,8.5hz,1h),1.57(dd,j＝12.8,7.3hz,1h),1.30(d,j＝2.1hz,6h),1.23(s,3h),1.23(s,3h)；4hs未观测到(3nhs和oh)。

起始材料的制备：外消旋(3ar,4r,6as)-n,n-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊并[c]吡咯-4-胺

步骤1：将外消旋4-氧代-1,3,3a,5,6,6a-六氢环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(523.8mg,2.325mmol)、二氯甲烷(5ml)、二甲胺水溶液(2.0ml,40wt.％,6.8当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.06g,9.72mmol,4.18当量)合并并且在室温下搅拌20h。使反应物在ch2cl2和氢氧化钠水溶液(1.0m)之间分配并分离各层。将水层用ch2cl2/meoh(9:1)萃取两次并用chcl3/iproh(7:3)萃取一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-30％meoh/nh4oh,2.5％nh4ohv/v)洗脱)纯化残余物，得到外消旋(3ar,4r,6as)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(452.4mg,76％产率)。

msm/z255.3[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:3.42-3.51(m,1h),3.39(dd,j＝8.7,4.1hz,2h),3.20(brd,j＝10.4hz,1h),2.80(brs,1h),2.62-2.73(m,1h),2.42-2.51(m,1h),2.22(s,6h),1.91-2.01(m,1h),1.83-1.90(m,1h),1.57(五重峰,j＝10.6hz,1h),1.45-1.50(m,1h),1.43(s,9h)。

步骤2：将外消旋(3ar,4r,6as)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(43.1mg,0.169mmol)溶解于tfa(2ml)中并且在室温下搅拌4h。将反应物浓缩并将残余物直接用于随后的反应，假定定量产生外消旋(3ar,4r,6as)-n,n-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊并[c]吡咯-4-胺2,2,2-三氟乙酸。msm/z155.3[m+h]⁺。

起始材料的制备：n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺

步骤1：向干燥小瓶中装入1-苄基吡咯烷-3-酮(4.0g,22.8mmol)、2-甲基丙-2-胺(3.8g,52.0mmol)和ti(oipr)4(6.0ml,20.2mmol)。用n2将混合物吹扫15min，然后在室温下搅拌2h。所得(e)-1-苄基-n-(叔丁基)吡咯烷-3-亚胺不进一步纯化即使用。

步骤2：向来自步骤1的混合物中添加无水甲醇(40ml)并将反应物在冰浴中冷却至0℃。缓慢逐份添加nabh4(1.6g,42.3mmol)(注意：极其放热的反应)。一旦气体逸出停息，就将混合物升温至室温并在室温下搅拌2h。在完成后，添加0.1mnaoh溶液(20ml)以使钛盐沉淀。将两相混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。在真空下去除溶剂并通过反相色谱，使用乙腈/h2o梯度(10％-100％乙腈)纯化粗制油，得到呈无色油的1-苄基-n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(3.2g,60％产率)。

步骤3：向装有载于活性炭上的氢氧化钯(320mg)的烘干圆底烧瓶中添加溶解于meoh(20ml)的1-苄基-n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(3.2g,13.8mmol)。将混合物用h2吹洗5分钟并且将h2气球置于烧瓶的顶部上并将反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用meoh洗涤并浓缩，得到呈无色油的n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(1.89g,96％产率)，其在静置后固化。

¹hnmr(甲醇-d4)δ:4.21(dq,j＝14.4,7.0hz,1h),3.80(dd,j＝12.7,8.0hz,1h),3.58-3.50(m,2h),3.38-3.32(m,1h),2.62-2.56(m,1h),2.28-2.20(m,1h),1.42(s,9h)；2nhs未观测到。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

起始材料的制备：n-(吡咯烷-3-基甲基)丙-2-胺盐酸盐

步骤1：向圆底烧瓶中添加1-boc-3-甲酰基吡咯烷(300mg,1.5mmol)、异丙基胺(0.2ml,2.54mmol)和二氯甲烷(5ml)。将混合物在室温下搅拌30min，之后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(636mg,3mmol)并将混合物在室温下继续搅拌16h。通过添加1.0mnaoh淬灭反应并用水洗涤。用ch2cl2(2次)萃取水相并且经mg2so4干燥合并的有机层。在真空中减小溶剂体积并添加hcl溶液(2.0m于醚中,2ml)。将混合物在室温下搅拌5h，并且通过过滤收集固体，并干燥，提供呈灰白色固体的n-(吡咯烷-3-基甲基)丙-2-胺双盐酸盐(160mg,50％产率)。

¹hnmr(dmso-d6)δ:9.70-9.45(m,2h),9.19(brs,2h),3.39-3.30(m,1h),3.25(dd,j＝6.1,11.9hz,2h),3.17-3.07(m,1h),3.06-2.94(m,3h),2.75-2.64(m,1h),2.20-2.06(m,1h),1.81-1.66(m,1h),1.27(d,j＝6.3hz,6h)。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

起始材料的制备：n-(吡咯烷-3-基甲基)四氢呋喃-3-胺

步骤1：向3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.25mmol)和二氢呋喃-3(2h)-酮(43mg,0.50mmol)于ch2cl2(1.3ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(110mg,0.050mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，然后在etoac和nahco3水溶液之间分配。收集有机相，并用etoac将水层萃取一次。将有机相合并，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经na2so4干燥，然后浓缩，得到3-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其不进一步纯化即使用。msm/z271.4[m+h]⁺。

步骤2：将来自步骤1的3-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯溶解于ch2cl2(2ml)中，然后添加三氟乙酸(0.5ml)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后在高真空下浓缩，得到n-(吡咯烷-3-基甲基)四氢呋喃-3-胺，其不进一步纯化即使用。msm/z171.3[m+h]⁺。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

起始材料的制备：(r)-n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺

步骤1：将(r)-1-苄基吡咯烷-3-胺(2.0g,11.3mmol)、分子筛(2.0g)和丙酮(4.2ml,57.0mmol)在微波小瓶中混合，并将混合物在微波中在60℃下加热4h。滤出分子筛，并将红色溶液浓缩。将粗制的红色油用thf(4.0ml)稀释并在室温下缓慢添加1.6m甲基锂溶液(8.7ml,14.0mmol)。将反应物在室温下搅拌4h。然后将反应混合物用水淬灭并用etoac萃取，并且将有机层经na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱，使用meoh/ch2cl2梯度(0-30％)纯化，之后使用10％acn/h2o直至100％acn的梯度进行反相纯化，得到呈无色油的(r)-1-苄基-n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(0.2g,9％产率)。

步骤2：向装有pd(oh)2/c的圆底烧瓶中添加meoh(10ml)，之后添加(r)-1-苄基-n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(0.2g,0.9mmol)，并用h2将溶剂鼓泡5min。然后将装有h2的气球置于烧瓶的顶部上并将反应物在室温下搅拌2h。将溶液经硅藻土过滤，然后浓缩，得到呈无色油的(r)-n-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(0.12g,94％产率)。

¹hnmr(甲醇-d4)δ:4.23(dq,j＝14.0,7.2hz,1h),3.83(dd,j＝12.5,9.0hz,1h),3.62-3.50(m,2h),3.40-3.33(m,1h),2.66-2.58(m,1h),2.30-2.23(m,1h),1.46(s,9h)。

使用所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例1

化合物15的制备

步骤1：将3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(500mg,3.9mmol)于10mlch2cl2中的溶液在冰水批料中冷却，并添加间-cpba(958mg,3.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h直至uplc显示起始材料完全消耗。在不加热的情况下在减压下去除溶剂。将残余物再溶解于5ml的正-buoh中，添加n,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺(1.0g,5.9mmol)，并将反应混合物加热至100℃保持16h。将反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂。将粗制产物n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺原样用于下一步骤中。

步骤2：将步骤1中制备的n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺溶解于10mlmeoh和5ml水中。添加溴(200μl,3.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min直至uplc显示完全转化。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于etoac(20ml)中并用水洗涤，之后用盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，浓缩，并使用硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，得到呈微棕色固体的6-溴-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(367mg,29％)。

msm/z328.2,330.3[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.46(s,1h),5.15-5.32(m,1h),3.10(s,3h),2.04-2.09(m,2h),1.96-1.99(m,2h),1.58(s,6h),1.54(s,6h),nh未观测到。

步骤3：将烘干的烧瓶装配磁性搅拌棒且装入6-溴-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(40mg,0.12mmol)、4-[3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(61mg,0.15mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(9mg,0.012mmol)和k2co3(51mg,0.37mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封，然后抽真空并用氩气回填。添加二噁烷(2ml)和水(0.5ml)，并将反应物加热至90℃保持16h。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，提供呈微棕色固体的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(41mg,63％)。msm/z536.5[m+h]⁺。

步骤4：向6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(41mg,0.077mmol)于ch2cl2(1ml)和2滴meoh中的溶液中添加于1,4-二噁烷(38μl,0.15mmol)中的hcl(4mol/l)。将反应物搅拌5h直至uplc显示起始材料完全消耗。在减压下去除溶剂，并通过柱色谱(用ch2cl2/meoh梯度(5％至30％meoh)洗脱)纯化产物。提供呈微棕色固体的2-[3-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(1h-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐(24mg,65％)。

msm/z408.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:9.11(s,1h),8.03(br.s.,2h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.25(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.21(d,j＝1.9hz,1h),5.32-5.46(m,1h),3.23(s,3h),1.93-2.10(m,3h),1.65(s,6h),1.54(s,6h)；3hs未观测到(2nhs和oh)。

使用针对实施例1所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例2

化合物1的制备

步骤1：将烘干的烧瓶装配磁性搅拌棒且装入6-溴-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(80mg,0.24mmol)、2-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑(92mg,0.29mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(28mg,0.024mmol)和na2co3(77.5mg,0.73mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封，然后抽真空并用氩气回填。添加二噁烷(2ml)和水(0.5ml)，并将反应物加热至90℃保持16h。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，提供呈微棕色固体的6-(2-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(38mg,36％)。msm/z437.5[m+h]⁺。

步骤2：用ch2cl2(1mol/l,0.87ml)中的bbr3处理ch2cl2(2ml)中的6-[2-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(38mg,0.09mmol)。将反应物在室温下搅拌4h直至uplc显示起始材料完全消耗。将沉淀过滤并干燥，得到呈橙色固体的2-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚氢溴酸盐(13mg,35％)。

msm/z423.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:9.14(s,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.61(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.58(d,j＝1.6hz,1h),6.96(d,j＝1.3hz,1h),5.37-5.45(m,1h),3.25(s,3h),2.46(s,3h),1.98-2.05(m,4h),1.66(s,6h),1.55(s,6h)；2hs未观测到(nh和oh)。

使用针对实施例2所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例3

化合物16的制备

步骤1：将烘干的烧瓶装配磁性搅拌棒且装入6-溴-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(450mg,1.37mmol)、三异丙基-[3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]硅烷(658mg,1.51mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(102mg,0.14mmol)和k2co3(383mg,2.74mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封，然后抽真空并用氩气回填。添加二噁烷(4ml)和水(1ml)，并将反应物加热至90℃保持16h。将反应物冷却至室温，用水(5ml)稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，提供呈微棕色固体的粗制的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(316mg,41％)。msm/z558.6[m+h]⁺。

步骤2：向6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(316mg,0.57mmol)于无水thf(2ml)中的溶液中添加tbaf于thf(1.1ml,1.1mmol)中的1.0m溶液。将反应混合物在室温下搅拌10min，直至tlc显示起始材料完全消耗。在减压下去除溶剂，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化残余物，得到呈棕褐色油的3-(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(156mg,69％)。

步骤3：向3-(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚于ch2cl2(3ml)中的溶液中添加n,n-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(280mg,0.78mmol)和et3n(0.16ml,1.2mmol)。将反应物搅拌16h直至uplc显示完全转化。在减压下去除溶剂，通过硅胶上的柱色谱(用etoac/己烷梯度(30％-100％etoac)洗脱)纯化残余物，得到三氟甲磺酸3-(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯基酯(154mg,74％)。msm/z534.4[m+h]⁺。

步骤4：将烘干的烧瓶装配磁性搅拌棒且装入三氟甲磺酸3-(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯基酯(51mg,0.096mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(24mg,0.12mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(7mg,0.01mmol)和k2co3(40mg,029mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封，然后抽真空并用氩气回填。添加二噁烷(2ml)和水(0.5ml)，并将反应物加热至90℃保持16h。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0至30％meoh)洗脱)纯化，提供6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(40mg,90％)。msm/z466.6[m+h]⁺。

步骤5：向6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(40mg,0.086mmol)于ch2cl2(1ml)中的溶液中添加2滴meoh和于1,4-二噁烷(43μl,0.17mmol)中的hcl(4mol/l)。将反应物在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(5％至30％meoh)洗脱)纯化产物，提供2-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯酚。

msm/z422.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:9.37-9.43(m,1h),8.10(s,1h),7.94(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.24(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.19(d,j＝1.8hz,1h),5.36-5.48(m,1h),3.97(s,3h),3.16(s,3h),2.00-2.15(m,4h),1.64(s,6h),1.58(s,6h)；2hs未观测到(oh和nh)。

使用针对实施例3所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例4

化合物23的制备

步骤1：将三氟甲磺酸3-(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯基酯(30mg,0.056mmol,1.0当量)、b2pin2(20mg,0.078mmol,1.4当量)、pd(dppf)cl2(4.6mg,0.0056mmol,0.1当量)和无水koac(16mg,0.168mmol,3.0当量)于二噁烷(0.9ml)中的悬浮液用氩气吹洗10分钟，然后在氩气氛下加热至90℃保持2h，此后观测到完全转化为6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺。然后将反应混合物冷却至室温并直接用于下一步骤中。

或者，6-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺可用作用于步骤1的起始材料。xphospdg3(10mol％)在这种情况下可用作催化剂，否则遵循以上程序。

步骤2：向来自步骤1的混合物中添加k2co3水溶液(85μl,2m,3.0当量)、4-溴-2-甲基-2h-1,2,3-三唑(13.6mg,0.084mmol,1.5当量)和pd(dppf)cl2(4.6mg,0.0056mmol,0.1当量)。然后将混合物在氩气下加热至95℃并保持12h。将反应物冷却至室温，经硅藻土(用10％meoh/ch2cl2洗涤)过滤，浓缩，并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2(5％–15％meoh)洗脱)纯化，提供6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺，其不进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：将来自步骤2的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺溶解于meoh(0.5ml)中，添加然后hcl(0.5ml,4m，于二噁烷中)。将溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过柱色谱(用meoh/ch2cl2(10％-30％meoh)洗脱)纯化，得到2-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯酚(11.5mg，50％，经3个步骤)。

msm/z423.3[m+h]⁺¹hnmr(甲醇-d)δ:9.12(s,1h),8.04(s,1h),7.87-7.96(m,1h),7.42-7.51(m,2h),5.36–5.45(m,1h),4.25(s,3h),3.23(s,3h),1.90-2.07(m,4h),1.65(s,6h),1.53(s,6h)；2hs未观测到(nh和oh)。

使用针对实施例4所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例5

化合物63的制备

步骤1：将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.5mg,0.005mmol)和2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(6.0mg,0.0125mmol)悬浮于5:1甲苯/二噁烷(1ml)中。将紫色溶液用氩气吹洗5分钟，然后加热至120℃保持5分钟。将溶液冷却至室温并添加三氟甲磺酸3-(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯基酯(53mg,0.10mmol)、k3po4(64mg,0.30mmol)和1,2,3-三唑(9.0mg,0.013mmol)。将悬浮液用氩气再吹洗一次，然后加热至120℃保持1h，直至发生三氟甲磺酸芳基酯或芳基氯的完全消耗，如通过uplc所监测。将反应物冷却至室温并通过硅胶(isco)上的色谱(用ch2cl2中的5-30％meoh洗脱)纯化产物，得到呈深色固体的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(34mg,75％产率)。msm/z453.6[m+h]⁺。

或者，6-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺可用作用于步骤1的起始材料。

步骤2：将6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(34mg,0.075mmol)悬浮于meoh(1ml)中，然后添加hcl(4m,于二噁烷中,1ml)。将溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶(isco)上的色谱(用ch2cl2中的5％-30％meoh洗脱)纯化产物，得到呈橙色固体的2-(3-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯酚(25mg,80％产率)。

msm/z409.5[m+h]⁺；¹hnmr(dmso-d6)δ:9.03-9.15(m,2h),8.16(s,2h),7.99-8.13(m,2h),7.72(d,j＝2.1hz,1h),7.64(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),5.14-5.32(m,1h),3.13(s,3h),1.98-2.04(m,2h),1.80-1.85(m,2h),1.52(s,6h),1.48(s,6h)。

使用针对实施例5所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例6

化合物13的制备

步骤1：将干燥的螺旋盖小瓶装配磁性搅拌棒且装入6-溴-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(0.2g,0.9mmol,1.0当量)、4-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑(0.4g,1.0mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.08g,0.1mmol)和k2co3(0.4g,2.6mmol)并用氩气吹扫。添加二噁烷(4ml)和水(1ml)，并将反应物在90℃下搅拌1h。将粗制混合物在水和etoac之间分配，用水洗涤，并且将有机层经mgso4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-75％etoac)洗脱)纯化粗制油，得到呈黄色固体的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(0.2g,61％产率)。msm/z414.2[m+h]⁺。

步骤2：向6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(0.7g,1.7mmol)于ch2cl2(15ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(0.6g,3.4mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌2h。通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-100％etoac)洗脱)纯化粗制混合物，得到呈黄色固体的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(0.6g,1.3mmol,78％)。msm/z446.2[m+h]⁺。

步骤3：将小瓶装配磁性搅拌棒并装入6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(0.06g,0.13mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(0.03g,0.18mmol)和二氯乙烷(5ml)并且将反应物在室温下搅拌48h。去除溶剂，并通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-15％meoh，含有2.5％nh4oh)洗脱)纯化粗制固体，得到呈黄色固体的6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.03g,36％产率)。msm/z522.3[m+h]⁺。

步骤4：向6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.03g,0.05mmol)于meoh(1ml)中的溶液中添加于二噁烷(1ml)中的4.0mhcl，并将混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂，并通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-15％meoh，含有2.5％nh4oh)洗脱)纯化粗制残余物，得到呈黄色固体的5-(1h-吡唑-4-基)-2-(3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚盐酸盐(0.02g,72％产率)。

msm/z394.3[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:9.07(s,1h),8.08(brs,1h),7.96(brs,1h),7.83(d,j＝8.5hz,1h),7.24,(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.21(d,j＝2.0hz,1h),4.58(t,j＝12.5hz,1h),2.30(dd,j＝13.5,2.5hz,2h),1.66-1.60(m,2h),1.62(s,6h),1.50(s,6h)；4hs未观测到(3nhs和oh)。

使用针对实施例6所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例7

化合物14的制备

步骤1：向干燥的圆底烧瓶中添加：6-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(7.0g,34.0mmol)、2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10g,33.5mmol)、k2co3(9.5g,68mmol)和pddppfcl2(3.8g,5.1mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(100ml)和水(20ml)，并将反应物在90℃下加热16h(过夜)。将反应物冷却至室温，在etoac和水之间分配，然后将有机相经na2so4干燥，浓缩，然后通过硅胶柱色谱(用戊烷中的0-20％etoac梯度洗脱)纯化。这提供呈黄色固体的6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(4.5g,44％产率)。msm/z298.1,300.1[m+h]⁺。

步骤2：将6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(1.84g,6.18mmol)和mcpba(2.67g,15.5mmol)溶解于ch2cl2(26ml)中。将反应混合物在室温下搅拌16h。lcms显示完全转化。然后在真空中去除溶剂并将粗制产物在20mlet2o中研磨。过滤提供6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基磺酰基-1,2,4-三嗪(1.69g,80.4％产率)呈灰白色固体。msm/z330.1,332.1[m+h]⁺。

步骤3：将6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基磺酰基-1,2,4-三嗪(1.0g,2.9mmol)溶解于无水dmf(8ml)中。然后添加n,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺(790mg,4.41mmol)和dipea(5.2ml,30mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h(过夜)。直接通过硅胶柱色谱，使用20％meoh/ch2cl2洗脱剂纯化反应混合物，得到呈黄色固体的期望产物6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(980mg,79％产率)。msm/z420.5,422.5[m+h]⁺。

步骤4：向干燥的螺旋盖小瓶中添加6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(30mg,0.071mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三氘甲基)吡唑(18.1mg,0.086mmol)、xphospdg4(6mg,0.007mmol)和k2co3(30mg,0.2143mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2ml)和水(0.5ml)，并将反应物在90℃下加热16h(过夜)。将反应物冷却至室温，在etoac和水之间分配，并将有机相经na2so4干燥，浓缩，并且通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-20％meoh)洗脱)纯化，提供呈微棕色固体的6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(24mg,72％产率)。msm/z469.8[m+h]⁺。

步骤5：向6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]苯基]-n-甲基-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(24mg,0.051mmol)于1mlch2cl2和数滴meoh中的溶液中添加于1,4-二噁烷(26μl,0.10mmol)中的hcl(4mol/l)并将混合物在室温下搅拌16h。uplc显示起始材料完全消耗。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-30％meoh/2.5％nh4oh)洗脱)纯化残余物，提供呈棕褐色固体的2-[3-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]苯酚盐酸盐(7mg,30％产率)。

msm/z425.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)d:9.58(brs,1h),8.23(s,1h),8.09(s,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.26(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.22(d,j＝1.8hz,1h),4.50-4.61(m,1h),3.18(s,3h),2.08-2.27(m,4h),1.72(s,6h),1.60(s,6h)；2hs未观测到(oh和nh)。

使用针对实施例7所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例8

化合物73的制备

步骤1：向6-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(350mg,1.18mmol)的悬浮液中添加于无水二噁烷(5ml)中的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(750mg,2.9mmol)、koac(575mg,5.86mmol)、xphospdg4(175mg,0.20mmol)，将其用氩气吹洗10分钟，然后在氩气氛下加热至90℃保持2h，此后观测到完全转化为6-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪。然后将反应混合物冷却至室温并直接用于下一步骤中。msm/z390.4[m+h]⁺。

步骤2：向来自步骤1的混合物中添加k2co3水溶液(350mg,2.5mmol)、4-溴-3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(200mg,0.80mmol)、xphospdg4(75mg,0.084mmol)和水(1ml)。经由用氩气鼓泡5min将反应物脱气，然后加热至90℃保持12h。将反应物冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(用etoac/己烷(0-50％)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油的6-[4-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(140mg,40％产率)。msm/z432.4[m+h]⁺。

步骤3：向6-[4-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(140mg,0.32mmol)于ch2cl2(5ml)中的搅拌溶液中添加mcpba(120mg,0.70mmol)并将反应物在室温下搅拌1h。然后将其用饱和nahco3水溶液淬灭。将有机层经mgso4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(用etoac/己烷(0-100％etoac)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的6-[4-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基磺酰基-1,2,4-三嗪(95mg,63％产率)。msm/z464.5[m+h]⁺。

步骤4：将6-[4-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基磺酰基-1,2,4-三嗪(25mg,0.054mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(17mg,0.11mmol)和dipea(30μl,0.168mmol)于无水dmf中的混合物加热至50℃保持1h。uplc显示完全转化。通过吹送空气流来去除溶剂并通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2(0-30％meoh)洗脱)纯化残余物，得到6-[4-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(20mg,69％产率)。msm/z540.7[m+h]⁺。

步骤5：将6-[4-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺(20mg,0.037mmol)溶解于meoh(1ml)中，然后添加于1,4-二噁烷(1.0ml,4mmol)中的hcl(4mol/l)。将反应混合物加热至50℃保持2h。去除溶剂并通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2(0-30％meoh)洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-(3-氟-1h-吡唑-4-基)-2-[3-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]苯酚(12mg,77％产率)。

msm/z412.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:9.05(s,1h),7.97(d,j＝2.0hz,1h),7.83(d,j＝9.0hz,1h),7.20-7.22(m,2h),4.54-4.58(m,1h),2.30(dd,j＝13.5,3.5hz,2h),1.62-1.64(m,2h),1.61(s,6h),1.49(s,6h)；4hs未观测到(3nhs和oh)。

使用针对实施例8所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例9

化合物380的制备

步骤1：将n-[1-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(425mg,0.63mmol)、4,6-二氯嘧啶(450mg,3.02mmol)、pd(dppf)cl2-ch2cl2(50mg,0.06mmol)、1,4-二噁烷(3ml)和k2co3水溶液(2m,1.5ml,3.0mmol)的混合物用氩气吹扫10min。然后将反应物在90℃下加热16h。使反应混合物在水和ch2cl2之间分配。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱用meoh/ch2cl2(0至5％meoh)纯化得到呈橙色油的n-[1-[6-[4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(318mg,86％产率)。

¹hnmr(丙酮-d6)δ:9.08(s,1h),8.84(s,1h),8.23(s,2h),8.04-8.11(m,2h),5.49(s,2h),4.94(m,1h),3.80-4.10(m,2h),3.55-3.75(m,2h),3.51(s,3h),2.91(s,3h),2.27(m,2h),1.50(s,9h)。

步骤2：将n-[1-[6-[4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.068mmol)和甲胺(33％,于etoh中)(0.5ml,6mmol)在室温下搅拌1h。通过氮气流去除挥发物。通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2(0至5％meoh)洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色固体的n-[1-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(32mg,90％产率)。

¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.86(s,1h),8.51(s,1h),7.90(m,2h),7.71(d,j＝7.5hz,1h),6.94(s,1h),5.39(s,2h),4.87(s,1h),3.90-4.00(m,2h),3.55-3.70(m,2h),3.48(s,3h),3.00(s,3h),2.90(s,3h),2.29(m,2h),1.52(s,9h)。

步骤3：向n-[1-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.057mmol)于meoh(0.4ml)中的溶液中添加于二噁烷(0.4ml,1.6mmol)中的4nhcl。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后通过氮气流去除溶剂。将产物溶解于饱和nahco3水溶液中并且用ch2cl2萃取游离碱。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。获得呈黄色固体的标题产物5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[3-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1,2,4-三嗪-6-基]苯酚(15mg,69％产率)。

msm/z379.3[m+h]⁺；¹hnmr(dmso-d6)δ:9.03(s,1h),8.51(s,1h),7.94(d,j＝8hz,1h),7.50-7.80(m,2h),7.40(brs,1h),6.92(s,1h),3.55-3.80(m,3h),3.44(m,1h),3.30(m,1h),2.87(s,3h),2.31(s,3h),2.11(m,1h),1.89(m,1h)；2hs未观测到(nh和oh)。

使用针对实施例9所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例10

化合物396的制备

步骤1：向4-溴-2-甲氧基-苯甲酰氯(2.53g,10.1mmol)于无水二氯甲烷(80ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(2.12g,15.2mmol)和et3n(4.28ml,30.4mmol)。在搅拌1h后，用饱和nahco3稀释混合物并用二氯甲烷将水层萃取两次。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中蒸发至干燥，得到(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(3.2g,99％产率)，其不经进一步纯化而使用。msm/z316.0,318.0[m+h]⁺。

步骤2：向(4-溴-2-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(3.2g,10.0mmol)于无水甲苯(150ml)中的搅拌溶液中添加五硫化二磷(2.5g,11.0mmol)并将混合物加热至120℃保持1h。将混合物过滤，蒸发至干燥并通过硅胶色谱(用etoac/己烷梯度(0-100％etoac)洗脱)纯化，得到2-[(4-溴-2-甲氧基-苯硫代甲酰基)氨基]乙酸乙酯(1.38g,41％产率)。msm/z331.3,333.3[m+h]⁺。

步骤3：向2-[(4-溴-2-甲氧基-苯硫代甲酰基)氨基]乙酸乙酯(1.38g,4.2mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加肼(1.02g,31.4mmol)。将混合物加热至90℃保持5h直至uplc显示起始材料完全消耗并冷却至室温。在真空中浓缩得到黄色固体，通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-10％meoh)洗脱)纯化该黄色固体，得到呈灰白色固体的3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三嗪-6-酮(560mg,47％)。msm/z284.0,286.0[m+h]⁺。

步骤4：将3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-1h-1,2,4-三嗪-6-酮(1.0g,3.5mmol)溶解于pocl3(10ml,108mmol)中并加热至85℃保持16h。将混合物冷却至室温并在真空中蒸发至干燥。将残余物溶解于二噁烷(20ml)中并添加二氧化锰(3.5g,40mmol)。将混合物在90℃下搅拌36h。在通过硅藻土过滤并用热二噁烷冲洗后，将合并的有机相在真空中蒸发至干燥。通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-10％meoh)洗脱)纯化粗制残余物，得到呈棕褐色固体的3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-6-氯-1,2,4-三嗪(420mg,40％产率)。msm/z299.9,301.9[m+h]⁺。

步骤5：将3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-6-氯-1,2,4-三嗪(1.0g,3.3mmol)溶解于ch2cl2(10ml)中并冷却至-50℃。缓慢添加三溴化硼(5.0ml,5.0mmol)并将反应混合物在-50℃下搅拌5h。在完成(如通过lcms所示)后，用水和饱和碳酸氢钠溶液(最终ph＝7-8)淬灭反应并用ch2cl2萃取三次。将合并的有机层经na2so4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱(用etoac/己烷梯度(10％-80％etoac)洗脱)纯化，得到呈微棕色固体的5-溴-2-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)苯酚(650mg,68％产率)。msm/z285.8,287.9[m+h]⁺。

步骤6：将5-溴-2-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)苯酚(0.65g,2.3mmol)于无水thf(5ml)中的溶液冷却至0℃。添加氢化钠(0.12g,3.0mmol,60质量％，于矿物油中)并将混合物在0℃下搅拌1.5h。添加溴(甲氧基)甲烷(0.37g,3.0mmol)并将反应混合物在0℃下再搅拌3h。用水(10ml)淬灭反应并用etoac萃取三次。将合并的有机层经na2so4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱(用etoac/己烷梯度(10％-80％etoac)洗脱)纯化，得到3-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-氯-1,2,4-三嗪(430mg,57％产率)。msm/z329.9,331.9[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.95(s,1h),7.70(d,j＝8.2hz,1h),7.55(s,1h),7.37(d,j＝7.9hz,1h),4.87(s,2h),3.33(s,3h)。

步骤7：向3-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-氯-1,2,4-三嗪(500mg,1.51mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(285mg,1.82mmol)于无水dmso(5ml)中的溶液中添加dipea(0.67ml,3.8mmol)。将混合物在100℃下加热16小时。lcms显示完全转化。用水(100ml)淬灭反应并用etoac萃取五次。将合并的有机层经na2so4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-20％meoh)洗脱)纯化，得到呈淡灰色固体的3-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,4-三嗪-6-胺(340mg,50％产率)。msm/z449.9,451.9[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.19(s,1h),7.52(brd,j＝7.9hz,1h),7.48(s,1h),7.30(d,j＝8.2hz,1h),5.21(s,2h),4.41-4.60(m,1h),3.45(s,3h),2.10(brd,j＝11.9hz,2h),1.37(s,6h),1.24(s,6h),1.18-1.23(m,2h),2hs未观测到(nhs)。

步骤8：向干燥的螺旋盖小瓶中添加3-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-6-胺(67mg,0.15mmol)、(1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(50mg,0.18mmol)、k2co3(62mg,0.45mmol)和pddppfcl2(11mg,0.015mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后添加二噁烷(2ml)和水(0.5ml)，并将反应物在90℃下加热16h(过夜)。将反应物冷却至室温，在etoac和水之间分配，并且将有机相经na2so4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-20％meoh)洗脱)纯化粗制产物，提供呈微棕色固体的3-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-6-胺(59mg,76％产率)。msm/z522.7[m+h]⁺。

步骤9：向3-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-6-胺(59mg,0.11mmol)于1mlch2cl2和meoh(0.5ml)中的溶液中添加于1,4-二噁烷(56μl,0.23mmol)中的hcl(4mol/l)并将混合物在室温下搅拌16h。uplc显示起始材料完全消耗。蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2/2.5％nh4oh梯度(0-30％meoh/nh4oh)洗脱)纯化残余物，提供呈棕褐色固体的5-(1h-吡唑-4-基)-2-[6-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-1,2,4-三嗪-3-基]苯酚(30mg,62％产率)

msm/z394.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.32(s,1h),8.18(d,j＝7.0hz,1h),8.02(s,2h),7.13-7.25(m,2h),4.43(brt,j＝11.3hz,1h),2.08(brd,j＝12.8hz,2h),1.39(s,6h),1.20-1.32(m,8h)；4hs未观测到(3nhs和oh)。

使用针对实施例11所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例11

化合物401的制备

步骤1：将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg,0.016mmol)和2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(21mg,0.042mmol)于二噁烷(0.2ml)和甲苯(0.8ml)中的混合物用氩气吹扫，然后加热至120℃保持5min。将溶液冷却至室温并添加3-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-6-胺(150mg,0.33mmol)、k3po4(145mg,0.67mmol)和1h-三唑(11μl,0.19mmol)。将氩气鼓泡通过反应混合物5min，然后将混合物加热至120℃保持30min。将反应混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱(用meoh/ch2cl2梯度(0-25％meoh)洗脱)纯化，得到呈澄清泡沫的3-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(三唑-2-基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-6-胺(43mg,29％产率)。msm/z439.6[m+h]⁺。

步骤2：向3-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(三唑-2-基)苯基]-n-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,4-三嗪-6-胺(43mg,0.098mmol)于1mlch2cl2和meoh(0.5ml)中的溶液中添加于1,4-二噁烷(50μl,0.2mmol)中的hcl(4mol/l)并将混合物在室温下搅拌5h，直至uplc显示起始材料完全消耗。在浓缩后，通过硅胶色谱(用meoh/ch2cl2/2.5％nh4oh梯度(0-30％meoh/nh4oh)洗脱)纯化残余物，提供呈黄色固体的2-[6-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-1,2,4-三嗪-3-基]-5-(三唑-2-基)苯酚盐酸盐(35mg,82％产率)。

msm/z395.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.02(s,2h),7.86(s,1h),7.82(brd,j＝8.5hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),5.41(s,1h),4.34(brt,j＝11.9hz,1h),2.37(brd,j＝12.5hz,1h),2.26(d,j＝12.5hz,1h),1.62-1.84(m,2h),1.59(brd,j＝4.6hz,6h),1.53(s,6h)；3hs未观测到(2nhs和oh)。

使用针对实施例12所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例12

化合物286的制备

步骤1：将外消旋(3s,4s)-4-[[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]-2,2,6,6-四甲基-哌啶-3-醇(20mg,0.038mmol)于dmf(0.3ml)中的溶液冷却至0℃。添加氢化钠(60质量％，于矿物油中)(4.2mg,0.11mmol)并在0℃下持续搅拌15分钟。制备碘甲烷(0.027ml)于dmf(2.0ml)中的储备溶液。将一部分含有碘甲烷(0.0027ml,0.043mmol,1.15当量)的该储备溶液(0.20ml)添加至反应中，并在0℃下持续搅拌10min。添加h2o以淬灭氢化钠，并使反应物在盐水和etoac之间分配。分离各层，并用etoac将水层萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用0-30％meoh/ch2cl2洗脱)纯化残余物，得到6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-n-[(3s,4s)-3-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(16.7mg,81％产率)。msm/z552.7[m+h]⁺。

步骤2：将6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-n-[(3s,4s)-3-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(16.7mg,0.030mmol)溶解于甲醇(0.5ml)中并添加氯化氢溶液(2ml,4.0m,于二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应物浓缩并通过硅胶柱色谱(用ch2cl2中的0-100％meoh(2.5％v/vnh4oh)洗脱)纯化残余物，得到2-[3-[[(3s,4s)-3-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(1h-吡唑-4-基)苯酚(2.5mg,20％)。

msm/z424.5[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:9.07(s,1h),7.99(brs,2h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),7.21(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.18(d,j＝1.5hz,1h),5.52-5.63(m,1h),3.48-3.61(m,1h),3.20(s,3h),1.94-2.08(m,2h),1.40(s,3h),1.36(s,3h),1.24(s,3h),1.14(s,3h)；4hs未观测到(3nhs和oh)。

使用针对实施例13所述的程序，本文所述的另外的化合物可通过替换适当的起始材料、适合的试剂和反应条件来制备，获得诸如选自以下的那些化合物的化合物：

实施例13

化合物165的制备

步骤1：将外消旋4-氧代-1,3,3a,5,6,6a-六氢环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(606mg,2.69mmol)于thf(4ml)中的溶液冷却至-78℃。经20分钟逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(3.2ml,1.0m)的thf溶液。在完成添加后在-78℃下持续搅拌并经16h将反应物缓慢升温至室温。在完成后，用甲醇淬灭反应，然后在真空中浓缩。使残余物在etoac和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配并分离各层。用etoac将水层萃取一次并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用0-100％etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到外消旋(3ar,4r,6as)-4-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(583mg,95％产率)。

msm/z250.2[m+na]⁺；¹hnmr(氯仿-d)δ:4.28(q,j＝5.5hz,1h),3.64(dd,j＝11.9,3.1hz,1h),3.57(brdd,j＝10.8,7.8hz,1h),3.37(brdd,j＝11.7,8.1hz,1h),3.18(dd,j＝11.0,3.4hz,1h),2.63-2.74(m,2h),1.83-1.93(m,2h),1.75-1.82(m,1h),1.55-1.64(m,1h),1.48(s,9h)；1h未观测到(oh)。

步骤2：使外消旋(3ar,4r,6as)-4-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(583mg,2.56mmol)在n2下循环，之后添加ch2cl2(5ml)。在搅拌下将反应物冷却至-78℃。添加甲磺酰氯(0.34ml,4.39mmol)，之后添加三甲胺(0.69ml,4.95mmol)并将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后经3h使其升温至室温。使反应物在饱和的碳酸氢钠水溶液和ch2cl2之间分配并分离各层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、稀的乙酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(3ar,4r,6as)-4-甲基磺酰氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(566mg,72％产率)。

msm/z328.3[m+na]⁺；¹hnmr(氯仿-d)δ:5.03(q,j＝6.1hz,1h),3.45-3.58(m,2h),3.30-3.39(m,1h),3.15(brdd,j＝11.0,4.0hz,1h),2.96(s,3h),2.77-2.86(m,1h),2.60-2.71(m,1h),1.99-2.09(m,1h),1.92-1.97(m,1h),1.82-1.91(m,1h),1.50-1.63(m,1h),1.34-1.44(m,9h)。

步骤3：向装有外消旋(3ar,4r,6as)-4-甲基磺酰氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(566mg,1.85mmol)的小瓶中添加dmac(3ml)和叠氮化钠(155mg,2.38mmol)，将其密封并且在搅拌的同时升温至90℃保持20h。在冷却至室温后，使反应物在etoac和饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离各层，并将有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到外消旋(3ar,4s,6as)-4-叠氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(288mg,62％产率)。

msm/z197.1[m+h-tbu]⁺；¹hnmr(氯仿-d)δ:3.65(brs,1h),3.39-3.51(m,2h),3.17(brd,j＝8.9hz,1h),3.11(brd,j＝8.5hz,1h),2.67-2.76(m,1h),2.52(tt,j＝8.5,4.2hz,1h),1.92-2.00(m,2h),1.64-1.74(m,1h),1.42-1.47(m,1h),1.38(s,9h)。

步骤4：将外消旋(3ar,4s,6as)-4-叠氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(70mg,0.28mmol)溶解于tfa(2.0ml)中并在室温下搅拌10分钟。将反应物浓缩，与ch2cl2共沸，然后不经纯化即继续使用。msm/z153.3[m+h]⁺。

步骤5：将来自步骤4的含有外消旋(3ar,4s,6as)-4-叠氮基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊并[c]吡咯；2,2,2-三氟乙酸(106mg,0.28mmol)的残余物溶解于dmf(2ml)中，之后添加n,n-二异丙基乙胺(0.4ml,2.29mmol)和6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-3-甲基磺酰基-1,2,4-三嗪(86.0mg,0.19mmol)。将反应物在搅拌下升温至80℃保持3h，然后冷却至室温并浓缩。通过柱色谱(用于己烷中的0-100％etoac洗脱)纯化残余物，得到外消旋(3ar,4s,6as)-4-叠氮基-2-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯(64mg,64％产率)。msm/z518.4[m+h]⁺。

步骤6：将外消旋(3ar,4s,6as)-4-叠氮基-2-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯(64mg,0.12mmol)、三苯基膦(48mg,0.18mmol)、thf(2ml)和h2o(1ml)合并并且在搅拌下升温至80℃保持3h。将反应物冷却至室温并浓缩。通过柱色谱(用0-100％etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到外消旋(3ar,4s,6as)-2-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-4-胺(45mg,75％产率)。

msm/z492.4[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.74(s,1h),8.23(s,1h),7.93(s,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.42(s,1h),7.34(brd,j＝7.9hz,1h),5.42(brd,j＝10.1hz,1h),5.32(s,2h),4.06(brd,j＝11.6hz,1h),3.69-3.88(m,4h),3.55(brdd,j＝11.6,4.0hz,1h),3.45(s,3h),3.39-3.44(m,1h),3.00-3.10(m,1h),2.70-2.79(m,1h),2.12-2.29(m,3h),2.04(brd,j＝8.9hz,2h),1.67-1.82(m,3h),1.57-1.66(m,2h)；2hs未观测到(2nhs)。

步骤7：将外消旋(3ar,4s,6as)-2-[6-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-4-胺(3mg,0.0053mmol)溶解于甲醇(0.5ml)和于二噁烷(2.0ml,4.0m)中的氯化氢溶液中并且在室温下搅拌1h。将反应物浓缩，并且将残余物溶解于meoh中，之后添加et2o以使固体沉淀。将固体过滤，然后通过过滤器用meoh冲洗并浓缩甲醇滤液，得到外消旋2-[3-[(3ar,4s,6as)-4-氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-环戊[c]吡咯-2-基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(1h-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐(2.1mg,91％产率)。

msm/z364.3[m+h]⁺；¹hnmr(甲醇-d4)δ:8.18(brs,2h),7.53(d,j＝8.2hz,1h),7.18(brd,j＝8.5hz,1h),7.15(s,1h),5.83(brs,1h),3.88(brt,j＝9.2hz,1h),3.72-3.81(m,1h),3.52-3.71(m,2h),3.40(brt,j＝11.0hz,1h),3.02-3.15(m,1h),2.83-2.95(m,1h),2.24-2.37(m,1h),2.13(brdd,j＝12.8,5.2hz,1h),1.69-1.81(m,1h),1.54-1.69(m,1h)；4hs未观测到(3nhs和oh)。

生物实施例

以下体外生物实施例证实本文的化合物对于治疗亨廷顿氏病的有用性。

为了更详细地描述并有助于理解本文，提供以下非限制性生物实施例以更充分地说明所述描述的范围，并且不应解释为明确地限制其范围。现在已知或稍后开发的本文的这些变化形式(其将在本领域技术人员确定的范围内)被认为落在本文的范围内并且如下文所要求保护的。

使用国际申请号pct/us2016/066042中提供的mesoscalediscovery(msd)测定来测试式(i)或式(ii)的化合物，该国际申请于2016年12月11日提交并且要求于2015年12月10日提交的美国临时申请u.s.62/265,652的优先权，所述申请的全部内容通过引用并入本文。

使用基于elisa的msd电化学发光测定平台开发用于实施例1中的内源性亨廷顿蛋白质测定。

实施例1

内源性亨廷顿蛋白质测定

将mesoscalediscovery(msd)96孔或384孔板在4℃下用在pbs中1μg/ml浓度(每孔30μl)的mw1(扩增的聚谷氨酰胺)或mab2166单克隆抗体(用于捕获)包被过夜。然后将板用300μl洗涤缓冲液(于pbs中的0.05％tween-20)洗涤三次并且在室温下在旋转振荡下封闭(100μl封闭缓冲液；于pbs中的5％bsa)4-5小时，然后用洗涤缓冲液洗涤三次。

将样品(25μl)转移至经抗体包被的msd板中并且在4℃下孵育过夜。在去除裂解物之后，用洗涤缓冲液将板洗涤三次，并且将25μl#5656s(cellsignaling；兔单克隆)二级抗体(在封闭缓冲液中的0.05％tween-20中稀释至0.25μg/ml)添加至每个孔中并在室温下振荡孵育1小时。在与二级抗体一起孵育之后，用洗涤缓冲液冲洗孔，此后将25μl山羊抗兔sulfotag二级检测抗体(msd系统的所需方面)(在封闭缓冲液中的0.05％tween-20中稀释至0.25μg/ml)添加至每个孔中并且在室温下振荡孵育1小时。在用洗涤缓冲液冲洗三次之后，将150μl具有表面活性剂的读取缓冲液t(msd)添加至每个空孔中，并且根据制造商为96孔板或384孔板提供的说明书，在si6000成像器(msd)上对板成像。测试化合物的所得ic50值(μm)示于表1中。

如表1中所示，本文所述的测试化合物具有以下ic50值，在>3μm与≤9μm之间的ic50值由单个星形(*)指示，在>1μm与≤3μm之间的ic50值由两个星形(**)指示，在>0.5μm与≤1μm之间的ic50值由三个星形(***)指示，在>0.1μm与≤0.5μm之间的ic50值由四个星形(****)指示，并且≤0.1μm的ic50值由五个星形(*****)指示。

表1

不考虑本文所引用的文献是否明确地且单独地指示为通过引用并入，本文所提到的所有文献圴出于任何和所有目的通过引用并入本申请中，如同本文充分陈述每一个单独的参考文献一样。

现已充分描述权利要求书的主题，本领域普通技术人员将理解，在不影响本文所述主题或特定方面的范围的情况下，可在宽泛的等同物范围内执行权利要求书的主题。所附权利要求书旨在解释为包括所有此类等同物。