用于预测作为生产过程的产物的化学化合物和/或其制剂的品质的系统和方法与流程

用于预测作为生产过程的产物的化学化合物和/或其制剂的品质的系统和方法
1.本发明大体上涉及作为包括多于一个子过程的生产过程的结果的化学化合物和/或其制剂的基于模型的品质预测的领域。本发明还涉及一种用于对产物或其制剂的一个或多个品质属性的变化进行根本原因分析的解决方案。
2.化学化合物或产物是指通过有机或生化过程产生的任何化合物。该化学化合物或产物可以是小分子或大分子，诸如聚合物、多糖、多肽。用于小分子的示例性生产过程如图6中所示出。这种生产过程不仅可以包括产生化合物本身的(一个或多个)步骤，还可以包括其清洁和调配步骤以及生产工厂、进料路径的清洁和/或再循环步骤。生产过程的每个步骤和/或其参数可以影响最终产物的品质属性。
3.产物品质是化学产物的关键问题，尤其是在受到严格监管和审核的制药领域。在生产工厂内的过程控制方案使用多个单独的单输入单输出(siso)控制回路来将过程变量(也称为参数)(诸如温度、搅拌速度、压力、溶解氧、ph等)控制到具体设定值。监管约束加强了针对反应器、生物反应器和其他装置的siso控制方法的这种传统方法，使更多数据可用于分析。生产过程知识已经成为通过经验获取的过程理解(即专业知识)和越来越多的历史过程数据隐藏提示(用于标识过程变化的未发现的原因)的混合。
4.针对在产物品质中的变化，根本原因分析是非常具有挑战性的任务，一些原因可以被察觉，而其他原因则仍然被隐藏。针对单个步骤的基于模型的品质预测是已知的(s.agatonovic
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kustrin等人的综述，basic concepts of artificial neural network(ann)modeling and its application in pharmaceutical research(人工神经网络(ann)建模的基本概念及其在制药研究中的应用)，药物与生物医学分析杂志(j
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pharm.&biochem.anal.)22(2000)，717
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727)。多步骤生产过程更加复杂：一些步骤可以影响一个或多个产物品质属性，而另一些步骤可能对此没有影响或影响很小。类似地，特定步骤中的一些过程变量可以不会、很少或强烈影响(多个)产物品质属性。
5.除此之外，(一种或多种)起始材料、(一种或多种)反应物和(一种或多种)中间物的品质、(一种或多种)副产物的出现、再循环步骤的使用、例如针对清洁的过程中断、不一致或缺失的测量数据、缺失的元数据(例如采样时间或关于批号和/或材料的信息、中间物的临时存储、批次的重命名和混合)可以使这种变化的根本原因分析复杂化。
6.在许多情况下，产物品质控制依赖于沿着生产过程和/或在生产路径结束时进行的一个或多个实验中对样品进行收集和分析。这种采样和分析是费时的、昂贵的并且不允许迅速评估运行中或刚刚完成的批次或活动的当前品质。
7.因此，需要一种能够快速提供关于产物品质的可靠信息，以便及时进行更好的偏差管理的解决方案。快速的信息将加快对停机时间和运行时间的决策，希望缩短运行时间。进一步地，需要一种解决方案，允许对过程步骤及其参数影响产物品质进行快速并且可靠的根本原因分析，以更好地针对性地控制和/或改进生产过程。
8.该问题通过方法和系统解决，该方法和系统能够预测作为多步生产过程的结果的化学化合物或其制剂的产物品质属性的值，其中整个过程和/或过程步骤的特征在于过程
参数。这是通过在品质预测模型中对过程数据执行多元数据分析来实现的，该品质预测模型指定或表示在品质属性与生产过程和/或其子过程的过程参数之间的数学关系。使用过的品质预测模型通过对历史过程数据进行数学建模来获得，最优选的是使用(一个或多个)神经网络模型以及由过程专业人员随时间获得的过程知识的组合。在此，与过程知识的组合可以是对模型的适当输入参数或关键性能指示符(过程参数的定义组合)的深思熟虑的选择，这些适当输入参数或关键性能指示符以允许进行品质预测以及了解装置或子系统的化学行为或性质或物理行为或性质的方式表示基础物理过程。
9.预测通常在完成的批次上进行，但可以在运行中批次上实施，前提是在预测时已经收集了实时数据。
10.最终产物的典型品质属性仅作为示例，而不限于此：
11.‑
总体过程产率、在反应器或制剂中主产物和/或副产物的浓度、最佳批次运行时间(诸如反应和/或蒸馏步骤、色谱法切换)，
12.‑
粘度、干燥失重、结晶度、粒度分布、片剂硬度、活性药物成分(api)或更一般地在制剂中化合物的释放或活性成分的释放速率等。
13.已示出本解决方案适用于化学和/或生化生产过程，包括用于产生小分子或大分子(诸如聚合物、多糖或多肽)以及其混合物的一个或多个步骤。所述生产过程可以包括反应步骤、清洁、再循环和/或调配步骤。制剂可以是液体或固体剂型，诸如散剂、片剂等。
14.已示出本解决方案能够改善过程理解——确认或反驳假设并且探索在过程参数与品质属性之间的未被察觉的相关性。
15.本发明的方法和系统对于生产过程特别有意义，其中仅有限数目的产物品质测量是可行的，例如每批次/份额一次分析或在连续生产步骤中周期性地分析。
16.用于连续过程的批次、时间段被统称为预测实例。
17.根据本发明的方法，针对预测实例，通过以下各项获得生产过程的一种或多种最终和/或中间产物的产物品质属性的预测值：
18.i.提供生产过程的至少一个品质预测模型，其中所述品质预测模型指定或表示以下各项之间的数学关系：
19.‑
要预测的产物的一个品质属性，以及
20.‑
生产过程和/或其子过程的过程参数，
21.ii.针对新的预测实例接收过程时间序列数据，
22.iii.根据品质预测模型的要求计算导出量，
23.iv.通过馈送过程时间序列数据和/或iii.的计算导数来执行品质预测模型，针对品质属性生成预测结果，
24.v.将用于品质属性的预测结果视情况输出为单个品质值或曲线。
25.在优选实施例中，提供了数个品质预测模型，每个品质预测模型计算一个品质属性。
26.品质预测模型包括至少一个基于数据的预测模型：(一个或多个)基于数据的预测模型通常通过对历史过程时间序列数据进行建模而获得。
27.历史过程时间序列数据是在先前批次或时间段中收集到的过程参数值及其针对如所测量的品质属性的相应值的时间序列。
28.基于数据的预测模型可以是神经网络或多元模型，诸如偏最小二乘回归(pls)。
29.在优选实施例中，基于数据的预测模型包括数个基于数据的预测模型。
30.在第一实施例中，可以在过程参数上训练每个基于数据的预测模型，以提供物理或经验相关性已知或可用的中间变量。然后，在混合式模型中使用物理或经验相关性对生成的基于数据的预测模型进行组合。
31.优选的基于数据的预测模型是神经网络，因为它们具有以非常有效的方式对任意数学函数进行建模(即也是非线性行为)的能力。
32.最优选的是具有一个输入层、一个隐藏层和一个输出层的神经网络(如由f.f.on a class of efficient learning algorithms for neural networks(关于一类有效的神经网络学习算法)，神经网络，第5卷第1期，1992年，139
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144所描述，该教导以参考的方式被集合。在特定实施例中，在神经网络的训练步骤期间，使用在商用nn
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tool(参考：http://www.nntool.de/englisch/index_engl.html)中实施的数学求解器来优化隐藏层中节点的数目以及其相应的权重。训练本身最优选地包括交叉验证步骤(例如逐块、随机、每n数据点)，其中在训练步骤中不使用可用时间序列数据中的一部分(通常为大约10％)。在训练之后，该剩余数据部分被用于测试模型的预测强度。交叉验证过程的目的是避免对随机相关性进行建模和/或对模型进行过度拟合。
33.在另一实施例中，品质预测模型还包括用于一个或多个步骤的一个或多个机械模型，例如(一个或多个)热力学和/或动力学模型。这种机械模型通常是利用化学和/或物理优先原理(诸如热量和质量平衡、扩散、流体力学、化学反应等)的基本模型。
34.对于品质预测模型而言最优选的是将基于数据的建模和机械建模的组合包括到混合式模型中。这种混合式模型更加鲁棒，因为它们允许一定程度的外推，而纯粹的基于数据的模型则不允许外推。外推意味着它们能够在受到训练的数据集合的凸包之外产生可靠的预测。
35.图2示出了混合式模型的示例的框图，其中过程参数被输入在包括神经网络预测模型nn 1和机械模型f(x)的第一模型层中；由第一层的模型计算出的结果被输入到第二神经网络模型nn2中，以计算最终预测。
36.在特定实施例中，每个基于数据的模型可以描述一个生产步骤，数个模型以混合式模型被组织。图3示出了混合式模型的备选实施例的框图。过程以单元操作(uop)实施，针对每个uop(nn 1、nn2、nn i)使用一个神经网络预测模型；首要的监督模型(nn监督)正在从nn1到nni获取输入并且提供最终预测。
37.品质预测模型的多种变化和修改对于本领域的技术人员而言将变得明显，所述模型考虑到利害攸关的生产过程而被构建。
38.品质预测模型通过以下各项被构建：
39.a)接收作为一个或多个互相相关的子过程及其相应的过程参数的生产过程的描述，
40.b)接收要被建模和预测的产物的品质属性，其中所述产物可以是利害攸关的生产过程的最终产物和/或中间产物，
41.c)接收被察觉影响产物品质属性的至少一个子过程。通常，第一信息使用专业知识被提供。
42.d)针对c)的子过程中的每个子过程，接收被察觉影响品质属性的过程参数。
43.e)在特定实施例中，针对d)的每个过程参数接收被察觉影响b)的产物品质属性的(一个或多个)导出量。
44.通常，步骤c)、d)和/或e)的第一信息是由操作者引入或从数据库接收到的专业知识。该专业知识的引入也被称为受监督训练或受监督学习。在迭代循环(步骤k)中，其他过程参数和/或导出量可以被包括在分析中。
45.f)接收如步骤a)至d)中所定义的生产过程的历史过程时间序列数据，包括一段时间内a)的过程参数的测量数据和b)产物的品质属性的值，
46.g)根据需要，针对所有时间序列数据计算步骤e)的导出量的值，
47.h)优选消除步骤g)的包含冗余信息、噪声或其他不相关信息的导出量和/或过程参数，例如使用互相关矩阵或主成分分析(pca)和/或适当的专业知识。因此，提供了过程参数和/或导出量的有意义的子集。
48.i)在以下方面构建品质预测模型命题：
49.a.使用历史时间序列数据和/或g)的导出量的值，优选使用步骤h)的过程参数和/或的导出量的子集，对一个或多个基于数据的预测模型进行训练。针对子过程使用不同的基于数据的预测模型，并且在稍后的阶段将它们组合可能会有所帮助；
50.b.在优选实施例中，针对步骤a.的至少一个基于数据的模型，简化的基于数据的预测模型命题通过以下项提供：
51.‑
计算每个过程参数和/或导出量对品质属性的值的影响，并且执行拟合优度分析；
52.‑
通过标识和移除对品质属性的值影响最小的参数和/或导出量，减少过程参数的数目和/或导出量，因此简化的基于数据的预测模型命题被获得、并且与其拟合优度一起被保存；
53.‑
迭代步骤a.和b.以获得简化的基于数据的预测模型命题集合；
54.‑
考虑到拟合优度，优选地结合基于数据的预测模型命题的物理连贯性和/或机械连贯性，以选择最适当的简化的基于数据的预测模型命题；
55.c.在另一优选实施例中，针对一个或多个步骤构建(一个或多个)机械模型；
56.d.将a.的(一个或多个)基于数据的预测模型(优选地，步骤b.的简化的基于数据的预测模型命题)与步骤c.的(一个或多个)机械模型组合为混合式品质预测模型；
57.e.使用d.的混合式品质预测模型，针对每个历史过程时间序列计算品质属性的预测值和如历史过程时间序列中所记录的品质属性的值的拟合优度；提供并且保存品质预测模型命题以及其影响过程参数和/或导出量的集合，并且最优选的是表征其对利害攸关的品质属性的相应影响程度以及其拟合优度的值；
58.f.通过系统性地留出参数和/或导出量来迭代步骤i)a.到i)e.；获得了简化的混合式品质预测模型命题集合；
59.j)接收步骤i)的品质预测模型命题；鉴于其物理连贯性和/或机械连贯性，通过专业知识来选择产生最佳拟合优度的模型命题。专业知识优选地还包括对模型的随机相关性和/或过度拟合的考虑；
60.k)迭代a)至j)引入或删除生产子过程、其相应过程参数和/或导出量中的一项或
多项，直到可接受的拟合优度被实现为止；
61.l)作为结果，针对生产过程提供了最终的品质预测模型，该最终的品质预测模型由其拟合优度、影响最大的过程参数和/或导出量的集合定义，最优选的是具有表征所述过程参数和/或导出量对利害攸关的品质属性的相应影响程度的值。
62.在图5中概述了品质预测模型的生成。
63.被察觉影响产物品质属性的典型子过程是：在(生物)反应器中的化学/生化反应、纯化步骤(诸如色谱、蒸馏等)、再循环步骤、过程中断(诸如清洁步骤)、固体制剂(诸如制粒、制锭和包衣)。子过程的许多组合对于本领域的技术人员将是明显的。
64.过程参数可以是主要参数(测量参数)和/或次要参数(间接参数，例如动力学信息)。这种过程参数的示例是：
65.‑
在子过程中所生成的(一种或多种)起始材料和/或(一种或多种)中间物的品质属性，
66.‑
(一种或多种)起始材料和/或(一种或多种)中间物的浓度、(一种或多种)副产物的浓度，
67.‑
物理参数，诸如温度、压力，
68.‑
控制参数，诸如程度和/或流控制方案、级联、前馈和/或约束控制方案，
69.‑
单个值或随时间的变化以及参数变化的公差,
70.‑
清洁步骤的过程参数的示例是：清洁的持续时间、所应用的清洁剂的量和类型,
71.‑
再循环步骤的过程参数的示例是：回填的材料浓度、流速(连续)或数量(批次),
72.‑
次要参数的示例是：根据热量平衡(使用体积、流速和温度)计算出的热流速、起始材料的化学计量、连续活动的先前批次或先前时间间隔的品质属性。这些次要参数允许考虑例如再循环流、(一个或多个)过滤器和(一个或多个)容器(反应器、塔等)中的残留材料的时间延迟的影响。
73.理想地，历史过程时间序列数据包括一时间段内的过程参数的数据(时间序列)和在先前批次中收集到的最终产物的品质属性的相应值(一起也称为历史过程和品质数据)，也使用起始材料和中间物的最优选的品质数据。优选的是，历史过程时间序列数据包括来自先前批次或对于连续过程而言来自先前时间段的尽可能多的过程参数和品质数据。在考虑这些数据集时，鉴于要建模的生产过程，建议考虑其有效性。作为示例，一条历史过程时间序列可以指一批次，其中分配了中间步骤，或加入了数个中间步骤以供进一步处理。在这种情况下，在如所测量的品质属性的值之间的关系可以与整个批次或其一部分有关，中间物的品质属性也可以是相关的。
74.在本发明的方法的特定实施例中，针对每条历史过程时间序列实施针对基于数据的模型的训练的拟合优度。出于该目的，优选的是，以电子表格的形式提供历史过程时间序列数据。针对每条时间序列，利用对模型不确定性的量化以及每个输入对输出不确定性有多大贡献的量化(敏感性分析)的量化一起，计算出引起最佳拟合优度的模型命题。优选的是，这些量化经由用户接口显示给专业人员。要求专业人员通过专业知识和/或上述量化来确认输入的有效性。专业人员应决定是否应考虑或拒绝该条历史过程时间序列，以用于训练基于数据的模型。换句话说，优选的是，针对拟合优度控制历史过程时间序列(输入)以用于训练基于数据的模型。最优选的是，以半自动方式实施这种控制，即在验证输入时考虑该
专业知识。
75.导出量可以是例如最小值、最大值、平均值、标准偏差、特定时间点的数量、时间导数或积分的最大值或最小值或其组合。在特定实施例中，导出量可以是多元分析的结果，例如加载向量。
76.可以通过检查来自不同批次的历史时间序列数据和/或使用数学方法(如主成分分析(pca)或偏最小二乘回归(pls))来标识充足的导出量。
77.在用于标识包含冗余信息、噪声或其他不相关信息的导出量(步骤h)的特定实施例中，计算并且评估所有这些量的互相关矩阵。评估意味着借助互相关，一些统计量被排除在进一步分析之外。针对该高度迭代性的过程，应用经验和专业知识来选择要排除的相关参数。去除冗余的高度相关的统计量有利于减少在数据上的噪声，并且提高所得模型的预测强度。
78.在特定实施例中，迭代步骤k)可以经由优化器实施，例如使生产步骤、其过程参数和/或导出量中的一个或多个变化，并且根据拟合优度评估所得模型输出。
79.优选的是，针对预测的每个对象输出品质属性的预测值、所标识的关键品质影响过程参数的列表和/或其导出量(一起也称为影响因子)，最优选分别具有表征所述过程参数/导出量对利害攸关的品质属性的影响程度的值。为了更好地理解，最优选的是在仪表板上(最优选的是在基于网络的仪表板中(图1))提供结果的可视化显示。
80.可以使用通过本发明的方法生成的品质预测模型以执行以下操作：
81.·
实时或回顾地提供新预测实例的品质属性集合的预测值，
82.·
提供影响感兴趣的品质属性的变化的过程参数或其导出量的列表，
83.·
针对过程变量集合或从过程变量(设计空间)导出的参数定义限制，以将产物品质保持在预定义的范围内，
84.·
在不同的生产步骤期间输出过程变量的设定值，并用计算出的设定值控制过程，
85.·
在特定情况下，例如通过在预测步骤中接收虚构批次的时间序列数据来模拟可能的过程改变的品质结果，
86.通常，上述方法在用于产物品质预测的系统中运行，该系统包括被配置成实施上述方法步骤的元件。在一个实施例中，品质预测模型被存储在模型模块中。接收步骤可以通过使模型模块与相应的数据库进行接口来实现，以使得能够接收专业知识和/或数据，特别是用于实时馈送数据从而允许实时预测的专业知识和/或数据。此外，用户接口可以特别地用于引入专业知识，诸如品质属性、过程信息和/或过程知识——子过程和/或被察觉影响品质属性的参数。输出一般优选地以图形形式被显示在用户接口上。最优选使用仪表板，以便在结果之间轻松导航，尤其是基于网络的仪表板(例如图1、7、8)。
87.在本发明的方法的特定实施例中，用于生产过程的新的时间序列数据被用于连续改进表示所述过程的品质预测模型。在这种实施例中，本发明的系统可以包括用于比较时间序列数据的模块，该模块被配置为识别新的或未知的过程状态，并且触发品质预测模型的自动再训练。出于触发品质预测模型的自动再训练的目的，用于比较时间序列数据的模块与模型模块进行接口。
88.本发明的另一目的是一种用于产物品质预测的系统，该系统包括被配置成实施如
上文所描述的方法步骤的元件。作为示例，在图4中示出了这种用于产物品质预测的系统的高级框图。
89.图5示出了概述与模型构建相关的步骤并且标识影响因子(＝影响过程参数和/或导出量)的图。本发明的目的还是一种存储程序指令的计算机程序产品，其中程序指令是可执行的，以执行如上所述的方法的步骤。
90.一旦充分了解上文公开内容，本发明的解决方案的多种变化和修改对于本领域的技术人员将变得明显。
91.本发明的解决方案被用于下文所描述的数个示例中。可用性不限于此。
92.示例1——在具有中间物的生产过程中产生小分子，如图6的图中所示出，其中r1、r2、r3是反应步骤。
93.过去，作为示例，产物品质的变化导致大量不合规格的批次被用于产生该化学化合物。除其他之外，产物产率和副产物的浓度变化不清楚。应用品质预测方法使得能够掌握这些品质问题的根本原因。
94.所提供的品质预测模型包括针对两个预测品质属性中的每个预测品质属性的神经网络模型。在训练中以迭代方式考虑了历史时间序列数据中可用的所有过程参数。预测品质参数是产物产率和一种副产物的浓度。
95.本发明的方法被用于在实验室结果之前预测产物品质，从而使操作员有更多时间对偏差做出反应。
96.使用根据历史过程数据计算出的导出量来训练神经网络模型。温度的最小、最大、平均值和斜率被标识为与品质预测模型相关。图7在很大程度上示出了基于模型的预测和实验室结果的产物产率的一致性。此外，针对两个预测品质参数的主要影响参数被输出。
97.在该情况下，影响产物的品质的两个最重要的影响因子(如图8中所描绘)是最高温度和前一批次的性能。前一批次的性能因子指示在生产过程期间可能发生了不需要的反混。分析可能会丢弃由操作人员提出的其他理论，例如临时清洁程序的可能影响。
98.在随后的步骤中，该附加地获得的过程理解被用于提出各种防范措施，这些防范措施被实施并且使过程回到其正常的操作范围。
99.进一步地，品质预测模型与过程历史记录器进行接口，以实现在线实时预测。出于该目的，模型在可以访问实时过程数据(经由过程历史记录器)的服务器上周期性地执行。一旦新批次的过程数据可用，就计算出新的品质预测并且将其显示在基于网的仪表板中(如图1中所概述)。仪表板示出过去和当前的品质预测以及其对应的实验室结果(前提是这些实验室结果已经可用)。
100.在上一生产活动中，基于模型的品质预测平均在实验室结果之前25小时可用(参见图6)。给定用于品质关键反应步骤的10
‑
11小时的批次运行时间，这种情况使操作者更好地控制过程并且及时操纵适当的过程参数。可以避免由于采样与实验室结果之间的时间间隔过长而导致的不合规格的批次的产生。
101.示例2——在生物生产过程中产生api(活性药物成分)品质释放数据。
102.在示例2中，在生物生产过程的最后阶段执行了活性药物成分(api)的品质预测。
103.在所考虑的生物生产过程中，api的产物品质由数种品质属性定义，这些品质属性在api的注册中被指定。这些品质属性包括api的浓度以及来自副反应产生的任何杂质的浓
度；必须严格观察注册的浓度范围。此外，其他参数(诸如含水量)也必须被确定并且在每个批次结束时满足规格。最终api产物的这些品质属性被定义为品质预测模型的输出变量。在该案例研究中，每个品质属性由特定的神经网络(nn)模型(也称为nn模型)描述。
104.使用来自过程控制中的可用信息、在过程的更上游进行的分析测量、在生产设备中连续测量的过程参数值(例如压力、温度、ph等)和历史活动的品质数据，以用于如上文所描述的模型训练。数据必须从数个数据收集源合并。该合并通过去除异常值、根据需要平滑化来准备，并且被用于模型的模型训练。使用上文所描述的方法，标识出对利害攸关的每个产物品质属性影响最大的过程参数集合。针对模型训练，使用了超过一年的生产收集到的数据集。
105.针对预测特定品质属性的每个nn模型，标识出不同过程参数集合。该集合被用作新的预测实例的产物品质预测的优选输入数据集。
106.影响最大的过程参数例如是在批次过程的特定阶段期间达到的最高温度，或通过在某个批次阶段对导数进行数学计算所描述的过程参数随时间的变化。例如，为了构建含水量的预测模型，使用了来自最终干燥步骤的数个过程参数(诸如温度、压力、干燥持续时间和来自其他上游处理步骤的数据)来描述对产物中的剩余含水量有影响的特性差异。
107.通过本发明的方法，预测了用于产物的品质释放所需的大部分分析测量，这些分析测量通常在批次结束之后在实验室中被确定。预测的品质很高，如随后在实际生产过程中的监测测试期间所验证的。
108.在本案例研究中实现的api生产过程的最后阶段的api的高品质示出了借助nn预测模型进行实时产物释放的机会。实时品质预测将为生产提前期带来更高的效率，节省在生产结束时通过在实验室中采样和运行分析测量来完成产物品质测试所需的时间。当前，产物可以从品质的角度被释放，并且被发送给其他处理步骤，如例如只有在运行了必需的品质分析测量并且确认品质之后才能进行的制剂和制锭。
109.除了在供应链中潜在的效率提升外，品质预测建模的结果还通过量化不同的生产因子对过程变化的影响，来改善过程理解。
110.示例3——对并入聚合物混合物中的活性成分的释放速率的品质预测。
111.在另一案例研究中，实现了对医疗产品的生产过程的品质预测，该医疗产品从聚合物混合物中以受控速率释放了活性成分。
112.利害攸关的生产过程涉及数个制造步骤。原材料主要由聚合物混合物和活性成分组成，对此物理和化学分析结果是可用的。
113.产物品质的主要特征在于在实验室中测量统计学上有代表性的样品数的释放速率。用于该品质属性的实验测量的实验室测量被设计成反映在产物的实际使用期间活性成分随时间的释放。该测量是对在生产过程结束时收集到的样品执行的，并且测量结果必须高于某个目标才能满足所需的规格。所述释放速率是要预测的品质属性，并且由拟合到测量数据的数学函数来描述。
114.案例研究的目的是分析在原材料属性、在生产过程期间起作用的制造参数以及在过程结束时产物的活性成分的释放速率之间的复杂关系。
115.模型的输入参数是原材料品质参数和可用的过程参数(例如生产机器的设置和在生产期间记录的测量值)。
116.收集了来自数年的生产中相对大量批次的数据以供模型训练。对数据进行过滤，以针对所考虑的所有批次生成完整的数据集。由于生产过程涉及不同的步骤和分支，因此构建了批次谱系，以连接来自不同过程步骤的数据点，这些数据点在过程结束时被链接到特定的产物批次。
117.由于生产过程的复杂性和相互依赖性，将这些结果与过程专业知识相结合对于解释结果至关重要。通过使用上述方法训练生成的所得模型被示出能够清楚地描述数据的主要变化。标识出对释放速率有重大影响的输入参数集合。
118.因此，从建模结果中得出的见解被用于标识特别感兴趣的过程步骤和原材料性质，以供进一步的过程优化。本发明的方法的输出被用于设计实验以检查标识出的最有影响的参数的实际影响。
119.获得过程理解允许解释品质测量中发生的很小变化，并且进一步优化生产过程。
120.示例4——调配过程的品质预测
121.在用于固体口服剂型的经典调配过程中，将原材料(赋形剂和活性药物成分)混合、制粒、干燥、制锭并且包衣。为了确保在注册的限制内的恒定的产物品质，局部的品质控制和品质保证组织依赖于过程中控制(ipc)和最终产物释放控制(两者均通过实验室分析进行)。这是昂贵的、费时的，并且也可能是整个生产过程的瓶颈。
122.本发明的解决方案被用于调配过程，其中产物被制粒，并且随后在流化床制粒机中干燥。该过程的感兴趣的品质属性是制粒产物的干燥值损失。制粒产物的干燥值通常是通过取样并且在实验室中对其进行分析而获得的。同时，制粒机等待清除。换句话说，制剂既不能进一步处理(如果需要重新干燥的话)，也不能将制粒单元用于下一过程批次。
123.为该用例提供的品质预测模型包括用于要预测的品质属性的神经网络模型。来自制粒机的历史测量数据被用于训练神经网络。对新的过程数据进行了预测。图9示出了通过本发明的方法进行的预测在很大程度上与经典实验室分析相匹配。
124.标识出温度的最小、最大、平均值和斜率是制粒产物的干燥值的主要影响参数。
125.本发明的方法被用于加速该释放过程并为昂贵的实验室分析省钱。