一种含有法匹拉韦的药物组合物及其制备方法和其应用与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有法匹拉韦的药物组合物及其制备方法和其应用。
背景技术：
：wto于2020年1月12日将造成新型冠状病毒肺炎疫情的β属新型冠状病毒命名为“2019新型冠状病毒(2019-ncov)”。该病毒感染患者的临床表现包括发热、乏力、干咳等，并引起患者出现急性呼吸道传染病。约半数患者一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等症状。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。目前，新型冠状病毒感染尚无有效的抗病毒治疗药物。法匹拉韦(favipiravir，结构如式ⅰ所示)为rna依赖的rna聚合酶(rdrp)抑制剂类广谱抗病毒药物，该药物在体内快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸(m6)形式。m6通过模拟鸟苷三磷酸(gtp)竞争性地抑制病毒rna依赖的rna聚合酶，抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用，m6还可渗入病毒基因，通过诱发致命性的突变而发挥抗病毒作用。日本已批准将其用于治疗新型或再发型流感病毒感染(仅限对其他抗流感病毒药物无效或效果不明显的情况)，并批准用于埃博拉病毒疫情爆发时感染者紧急情况下的治疗。但现有的法匹拉韦药物制剂尚需改进其均一性、稳定性和安全性，以增进患者用药的顺应性。首先，法匹拉韦化合物存在压缩成型性差、比容积大、凝聚力强、流动性差等缺陷，造成其片剂的硬度、脆碎度不达标，稍经碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面，给片剂的生产、运输和贮存带来不利影响。尽管制剂中增加具有优良压缩特性的辅料用量可改善上述问题，但由此造成片剂的尺寸较大，患者吞咽困难或需频繁服用，患者的服用顺应性下降。第二，法匹拉韦存在多晶型现象，既需要在制剂制备中使用优势晶型，也需要在制剂的制备、运输、存贮中防止或减少优势晶型的转晶，以保证药品质量的均一性、有效性和安全性，实现药品质量可控。cn102348458a公开了一种片剂，该片剂采用低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠和粘合剂作为辅料，并采用8.5mm冲头压片，片剂直径变小，且溶出较好。但该片剂中低取代羟丙基纤维素的用量较大且价格昂贵，增加了生产成本。cn106667926a公开了一种法匹拉韦片剂，该片剂采用价格相对低廉的硅化微晶纤维素替代低取代羟丙基纤维素。但添加硅化微晶纤维素仍增加了生产成本，且提高了法匹拉韦转晶的潜在风险，不利于保障药物制剂质量的均一性、有效性、安全性和质量可控。为此，如何研制质量更为均一、稳定、安全、有效、质量和成本更具优势的法匹拉韦固体药物组合物以满足临床需求成为本领域急需解决的技术难题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种含有法匹拉韦的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：法匹拉韦和/或其衍生物和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中法匹拉韦和/或其衍生物的重量百分比为50％-95％，所述的药学上可接受载体任选地选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物选自法匹拉韦和/或其衍生物的任意晶型、无定型的任一种。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦的衍生物选自法匹拉韦的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物的粒径不高于100μm，优选粒径为不高于80μm，更优选为不高于50μm。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物的重量百分比为60％-85％，优选为70％-80％。本发明的优选技术方案中，所述粘合剂的重量百分比为0.5％-15％，优选为1％-10％，更优选为2％-5％。本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、阿拉伯胶、糊精的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚维酮选自聚维酮k30、聚维酮k25、聚维酮k17、聚维酮k90的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述崩解剂的重量百分比为5％-25％，优选为8％-20％，更优选为12％-18％。本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、部分预胶化淀粉的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述交联聚维酮选自聚维酮xl、聚维酮xl-10的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述稀释剂的重量百分比为3％-60％，优选为10％-58％，更优选为30％-50％。本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸二钙、磷酸钠、高岭土的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述润滑剂的重量百分比为0.01％-5％，优选为0.05％-1％，更优选0.1％-0.4％。本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述助流剂的重量百分比为0.1％-10％，优选为0.5％-6％，更优选为1.5％-4.5％。本发明的优选技术方案中，所述助流剂选自二氧化硅、二氧化钛的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述二氧化硅选自水合二氧化硅、轻质硅酸酐、胶态二氧化硅的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中的低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素的任一种或其组合含量低于作为崩解剂、赋形剂或粘合剂的常规用量，优选所述固体药物组合物中低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素的任一种或其组合的含量低于0.1％。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物基本上不含晶型稳定剂。本发明的优选技术方案中，所述晶型稳定剂指阻止或减少法匹拉韦和/或其衍生物转晶的成分，优选组合物中晶型稳定剂的含量不高于0.1％。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中法匹拉韦和/或其衍生物在制剂的制备、贮存、使用中基本上不发生转晶。本发明的优选技术方案中，所述基本上不发生转晶是指在40℃±2℃、相对湿度75％±5％rh湿度的条件下存储6个月，法匹拉韦的转晶率不高于5％。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中任选地含有药学上可接受载体选自矫味剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自木糖醇、甜菊苷、罗汉果甙、甘草甜素、甜茶素、蔗糖、糖精钠、甘油、山梨醇、甘露醇、麦芽糖的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基苯甲醚(bha)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、丙酸、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物的制剂形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂的任一种。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物的制剂涂覆涂层，以提供改进的释放形式。本发明的优选技术方案中，所述改进的释放形式选自延迟释放、控制释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、快速释放的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述片剂被制备成各种可能的形状，优选选自椭圆体、两面凸起的圆形的任一种，更优选片剂形状选自圆形片、椭圆形片、胶囊形片、三角形片、长方形片、方圆形片、异形片中的任一种。本发明的优选技术方案中，所述片剂的直径为6-10mm，优选为7-8mm。本发明的目的在于提供一种含法匹拉韦的固体药物组合物的制备方法，其包含如下步骤：(a)称取所需量的法匹拉韦和/或其衍生物和药学上可接受的载体，所述的药学上可接受载体任选地选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂的任一种或其组合，将其均匀混合；(b)将步骤(a)制得的混合物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂的任一种。本发明的优选技术方案中，将步骤(b)制得的片剂包覆膜衣。本发明的优选技术方案中，将步骤(b)制得的片剂、胶囊、颗粒剂、散剂的任一种进行避光处理，优选通过泡罩包装将步骤(b)制得的片剂、胶囊、颗粒剂、散剂的任一种进行避光处理。本发明的优选技术方案中，所述制备方法包括如下步骤：(a)称取法匹拉韦或其衍生物和药学上接受的载体，所述的药学上可接受载体任选地选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂的任一种或其组合；(b)预处理药学上可接受的载体；(c)预混；(d)制粒；(e)干燥；(f)整粒；(g)总混；(h)将步骤(g)所得混合物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂的任一种。本发明的优选技术方案中，所述粘合剂为浓度为15-30％的聚维酮k30水溶液。本发明的优选技术方案中，步骤(b)所述的预处理药学上可接受的载体包括下述步骤：将崩解剂、助流剂经粉碎、过筛处理后，备用。本发明的优选技术方案中，步骤(c)所述的预混处理包括下述步骤：将法匹拉韦和/或其衍生物与步骤(b)制得的预处理后的崩解剂、助流剂混合，经搅拌、剪切处理后，湿法制粒。本发明的优选技术方案中，步骤(c)中的搅拌速度为250-500r/min，优选为400r/min；步骤(c)中的剪切速度600-900r/min，优选为800r/min；步骤(c)中的混合时间为2-10min，优选混合5min。本发明的优选技术方案中，步骤(d)所述的制粒包括下述步骤：在剪切、搅拌条件下，缓慢加入粘合剂，制软材，出料，过筛。本发明的优选技术方案中，步骤(d)所述的制粒处理中的剪切速度为100-1500r/min，优选为1200r/min，步骤(d)所述制粒处理中的搅拌速度为300-500r/min，优选为400r/min。本发明的优选技术方案中，步骤(e)所述的干燥处理是将步骤(d)制粒经干燥处理使得颗粒中的水分含量不大于3％，优选不大于2％。本发明的优选技术方案中，步骤(g)的总混处理包括下述步骤：将崩解剂、助流剂过10-50目筛，并与步骤(e)制得的干颗粒均匀混合后，加入润滑剂，再混合1-10min，至均匀混合。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物选自法匹拉韦和/或其衍生物的任意晶型、无定型的任一种。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦的衍生物选自法匹拉韦的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物的粒径不高于100μm，优选粒径为不高于80μm，更优选为不高于50μm。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物的重量百分比为60％-85％，优选为70％-80％。本发明的优选技术方案中，所述粘合剂的重量百分比为0.5％-15％，优选为1％-10％，更优选为2％-5％。本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、阿拉伯胶、糊精的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚维酮选自聚维酮k30、聚维酮k25、聚维酮k17、聚维酮k90的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述崩解剂的重量百分比为5％-25％，优选为8％-20％，更优选为12％-18％。本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、部分预胶化淀粉的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述交联聚维酮选自聚维酮xl、聚维酮xl-10的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述稀释剂的重量百分比为3％-60％，优选为10％-58％，更优选为30％-50％。本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸二钙、磷酸钠、高岭土的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述润滑剂的重量百分比为0.01％-5％，优选为0.05％-1％，更优选0.1％-0.4％。本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述助流剂的重量百分比为0.1％-10％，优选0.5％-6％，更优选为1.5％-4.5％。本发明的优选技术方案中，所述助流剂选自二氧化硅、二氧化钛的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述二氧化硅选自水合二氧化硅、轻质硅酸酐、胶态二氧化硅的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中的低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素的任一种或其组合含量低于作为崩解剂、赋形剂或粘合剂的常规用量，优选所述固体药物组合物中低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素的任一种或其组合的含量低于0.1％。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物基本上不含晶型稳定剂。本发明的优选技术方案中，所述晶型稳定剂指阻止或减少法匹拉韦和/或其衍生物转晶的成分，优选组合物中晶型稳定剂的含量不高于0.1％。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中法匹拉韦和/或其衍生物在制剂制备、贮存、使用中基本上不发生转晶。本发明的优选技术方案中，所述基本上不发生转晶是指在40℃±2℃、相对湿度75％±5％rh湿度的条件下存储6个月，法匹拉韦的转晶率不高于5％。本发明的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备病毒rna聚合酶抑制剂中的应用。本发明的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备病毒致命性的突变诱发剂中的应用。本发明的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备预防和/或治疗新型冠状病毒(2019-ncov)感染的药物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述的治疗2019-ncov感染选自降低2019-ncov复制的能力、降低2019-ncov负荷、增加病毒清除率中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的预防2019-ncov感染选自2019-ncov易感性降低、持续感染的能力降低中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述预防和/或治疗2019-ncov感染选自改善2019-ncov感染引起的发热、乏力、干咳、鼻塞、流涕、单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、脓毒症休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍中的任一种症状或其组合症状。本发明的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备预防和/或治疗流感病毒感染的药物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述的治疗流感病毒选自新型流感病毒、再发型流感病毒的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的治疗流感病毒感染选自降低流感病毒复制的能力、降低流感病毒负荷、增加病毒清除率的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述预防流感病毒感染选自流感病毒易感性降低、持续感染的能力降低的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述流感病毒选自a型流感病毒、b型流感病毒、c型流感病毒、高致病性禽流感病毒、对现有抗流感药物耐药病毒株的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述a型流感病毒选自禽流感、甲型h1n1流感感染的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，对现有抗流感药物耐药病毒选自对盐酸金刚烷胺、磷酸奥司他韦、扎那米韦的任一种或其组合表现为耐药。本发明的优选技术方案中，所述药物可用于免疫缺陷型患者的抗病毒治疗。本发明的优选技术方案中，所述流感病毒感染选自流感病毒导致的急性呼吸道感染。本发明的另一目的在于提供法匹拉韦和/或其衍生物用于制备预防和/或治疗埃博拉病毒感染的药物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦的衍生物选自法匹拉韦的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物与药学上可接受的载体共同制成固体药物组合物。本发明的另一目的在于提供一种使法匹拉韦和/或衍生物基本上不发生转晶的方法，所述固体药物组合物中的低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素的任一种或其组合的含量低于作为崩解剂的常规用量；优选所述固体药物组合物中低取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素的任一种或其组合的含量低于0.1％。本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中法匹拉韦和/或其衍生物在制剂制备、贮存、使用中基本上不发生转晶。本发明的优选技术方案中，所述基本上不发生转晶是指在40℃±2℃、相对湿度75％±5％rh湿度的条件下存储6个月，法匹拉韦的转晶率不高于5％。本发明的另一目的在于提供一种含有法匹拉韦的固体药物组合物的联用方式，所述联用方式将固体药物组合物与其他类型抗病毒药物、干扰素、蛋白类药物、抗菌药、大分子单抗药物、止咳祛痰药、肠道菌群药物、中药中的任一种或其组合联合使用。本发明的优选技术方案中，所述其他类型抗病毒药物选自雷米迪维或伦地西韦(remdesivir，gs-5734)、氯喹(chloroquine,sigma-c6628)、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米、利托那韦(ritonavir)、瑞德西韦、阿扎那韦、达芦那韦、替拉那韦、氟沙那韦、恩扎托韦、普瑞托韦、阿巴卡韦、硼替佐米、埃替格韦、马立巴韦、雷特格韦、孟鲁司特、双硫仑、卡莫氟、依布硒、px-12、tdzd-8、环孢菌素a、肉桂硫胺、脱氧土大黄苷、虎杖苷、山豆根查尔酮、紫草素、tideglusib、阿昔洛韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、das181、更昔洛韦、巴洛沙韦(baloxavir)、阿比朵尔、奈非那韦、硝唑尼特中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的干扰素选自干扰素α-1b、干扰素-α2b、白蛋白、丙种球蛋白的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的蛋白类药物选自白蛋白、丙种球蛋白的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的大分子单抗药物为cr3022。本发明的优选技术方案中，所述抗菌药选自β-内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类、四环素类、氯霉素类、磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、抗真菌药的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述β-内酰胺类选自青霉素类、头孢类、非典型β-内酰胺类的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述青霉素类选自青霉素v、氯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、羧卞西林的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述头孢类选自头孢曲松、厄他培南、利奈唑胺、头孢氨苄、头孢克洛、头孢他定、头孢吡肟的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述氨基糖苷类选自链霉素、庆大霉素的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述多粘菌素类选自多粘菌素b、多粘菌素e的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述大环内酯类选自红霉素、罗红霉素、阿奇霉素的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述林可霉素类选自林可霉素、克林霉素的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述万古霉素类选自万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述四环素类选自四环素、土霉素、替加环素的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述氯霉素类选自氯霉素、甲砜霉素、无味氯霉素的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述磺胺类选自磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述喹诺酮类选自环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述呋喃类选自呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述抗真菌药选自灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、氟胞嘧啶、两性霉素b、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的祛咳止痰药选自氨溴索。我国中医药用于治疗病毒感染性疾病(瘟疫病)已有两千多年的历史。大量的临床实践和实验研究表明，抗病毒中药治疗病毒感染性疾病的疗效显著，且表现出不同于西药的独特优势：一是在抗病毒的同时，兼有解热、抗炎等作用，对病毒感染发挥多重效果；二是在抗病毒的同时，兼有增强机体免疫功能，有效阻止病毒进入细胞组织的作用；三是中药有效成分的多元化，使病毒很难对其产生抗药性等；四是中药治疗费用低，利于降低医疗成本，缓解患者费用负担。利用中西医结合抗病毒，可协同发挥减毒增效、标本兼治、降低成本等有益效果。本发明的优选技术方案中，所述中药选自金银花、柴胡、黄芩、鱼腥草、黄精、黄芪、天花粉、甘草、五味子、淫羊藿、夏枯草、苦参、白扁豆、荆芥、牡丹皮、白芍、升麻、青蒿、紫苏叶、板蓝根、西洋参、山羊角、商陆、穿山龙、斑蝥、鸦胆子、香薷、牛黄、孩儿茶、芦荟、紫河车、大蒜、人参叶、牛蒡子、紫苏叶、石韦、连翘、麻黄、知母、薄荷、藿香、射干、桂枝、大青叶、地骨皮、忍冬藤、白毛夏枯草的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述中药选自藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊和/或颗粒、疏风解毒胶囊和/或颗粒、防风通圣丸、双黄连口服液的任一种或其组合。为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语做如下界定：1、本发明所述的法匹拉韦“粒径”，指粒径分布中占90％所对应的粒径(d90)。2、本发明所述的晶型测定方法：取待测品细粉适量，加水适量，搅拌，过滤，再用适量水冲洗滤渣，将残渣置于60℃真空干燥2小时，取干燥后的残渣照x-射线粉末衍射法(《中国药典》2010年版二部附录ⅸf)测定。除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：1、本发明通过科学筛选和优化固体药物组合物的配方，一是减小法匹拉韦的制剂尺寸，便于患者吞咽，简化临床用药方案，显著改善患者服药的顺应性，降低药品成本；二是优化法匹拉韦的粒度和颗粒粉体性质，且可压缩性好，显著改善片剂的硬度和脆碎度，利于包衣操作并保障制剂质量的均一性，提高生产效率，降低加工成本，改善产品品质；三是采用本领域常规制备方法(如直接压片法，干法制粒法、湿法制粒法等)制备本发明固体药物组合物，且具有良好的溶出速率和稳定性；四是显著降低法匹拉韦制剂发生转晶的风险，利于提高药物的均一性、有效性、安全性，实现药品质量可控；五是本发明固体药物组合物可与其他成分联合使用，施用方式灵活，适用人群广泛。2、本发明组合物的制备简便，成本效益显著，适合工业化大生产。附图说明图1实施例1-3在ph4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(左：实施例1；中：实施例2；右：实施例3)。图2实施例3法匹拉韦的粉末衍射图谱(图2a:放置0个月；图2b:加速6个月；图2c:长期6个月)。图3实施例3和对比例在ph4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(左：实施例3；右：对比例)。图4法匹拉韦对vero细胞的细胞毒性的mts测定结果。图5法匹拉韦在vero细胞上抑制病毒感染的定量rt-pcr检测结果。具体实施方式以下对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。实施例1-3法匹拉韦片剂的制备实施例1-3的法匹拉韦片剂组成见表1，其制备方法包括下述步骤：(1)原辅料预处理：法匹拉韦粉碎处理，备用；交联聚维酮xl粉碎并过80目筛，备用；胶态二氧化硅过60目筛，备用。(2)粘合剂配制：称取处方量的聚维酮k30，加入适量纯化水，搅拌溶解，将其配制成20％聚维酮k30的水溶液。(3)预混：称取处方量的法匹拉韦、胶态二氧化硅和交联聚维酮xl，置于干磨杯中，进行搅拌(速度400r/min)、剪切(速度800r/min)处理5min，得到预混粉末。(4)制粒：将处方量粘合剂溶液，加入预混粉末中，进行剪切(速度1200r/min)、搅拌(速度400r/min)处理1min，制软材，过18目筛，制湿颗粒。(5)干燥：将湿颗粒置于烘箱中干燥至含水量3％以下。(6)干整粒：将干燥后的颗粒过18目筛。(7)总混：向干颗粒中加入交联聚维酮xl、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀。(8)压片：采用直径8mm圆型浅凹冲压片。(9)包衣：称取处方量包衣粉，搅拌下缓慢加入纯化水中，磁力搅拌45min，过100目筛，即得。表1实施例1-3法匹拉韦片剂组成实施例4-6片剂性能和溶出度考察1.片剂性能考察考察实施例1-3片剂性能，结果见表2。表2实施例1-3片剂性能由表2结果可知，实施例1-3制得的颗粒均匀，流动性和可压性良好，压片过程中不粘冲，片面光洁，片重稳定，硬度、脆碎度均符合要求。2.溶出度测定采用第二法桨法，50rpm/min，以ph4.5醋酸盐缓冲液900ml作为溶出介质，考察实施例1-3片剂溶出性能，结果见表3和附图1。表3实施例1-3片剂溶出度(n＝6)由表3和附图1结果可知，实施例1-3片剂均表现出良好的溶出性能，其中，二氧化硅用量为3.9％以上的片剂溶出性能更佳。3.处方稳定性考察考察实施例3片剂稳定性，结果见表4。表4实施例3片剂稳定性由表4结果可知，实施例3片剂在高温(60℃)、高湿(rh92.5％)、光照5000lx条件下放置10天后，高湿(rh92.5％)10天样品重量略有增加，经有关物质检测，与0天相比，各单个杂质及总杂质(％)均无明显变化，符合标准限度要求。实施例7晶型稳定性研究由附图2可以看出，实施例3样品的粉末衍射图谱可知，0月及其加速6个月、长期6个月稳定性样品的x-ray粉末衍射图谱基本一致，晶型无改变，说明该晶型在制备、储存过程中晶型稳定。实施例8片剂硬度对比研究1.对比例的制备对比例的法匹拉韦原料药不经粉碎处理，直接过60目，其他配方组成和制备方法同实施例3。2.实施例3和对比例的片剂性能和溶出度比较研究(1)考察实施例3和对比例的片剂性能，结果见表5。表5对比例和实施例3的片剂性能由表5可以看出，对比例制得的颗粒可压性较差，压制的片芯脆碎度为1.03％，不符合片芯脆碎度不高于1.0％的质量要求。实施例3片芯脆碎度为0.49％，符合片芯脆碎度不高于1.0％的质量要求。说明通过对原料药进行粉碎处理可显著改善颗粒可压性和片剂脆碎度。2.考察实施例3和对比例的溶出性能，结果见表6和附图3。表6对比例和实施例3的溶出性能(n＝6)由表6和附图3可以看出，实施例3和对比例在ph4.5醋酸盐缓冲液中15min溶出度分别为89.33％和84.74％。说明通过对原料药进行粉碎处理可显著提高片剂的溶出度。实施例9法匹拉韦对新型冠状病毒(2019-ncovs)抑制作用研究1.实验材料法匹拉韦(生产批号：cp075-141002，含量或纯度：99.9％)；vero细胞购自美国标准生物品收藏中心(atcc)，由军事医学研究院微生物流行病研究所病毒学研究室保存；新型冠状病毒北京分离株(2019-ncovbetacov/beijing/amms01/2020)由军事医学研究院微生物流行病研究所病毒学研究室分离并保存；培养vero细胞的培养基为含10％胎牛血清(fbs)，1％双抗(pen-strep)，10mmhepes的dmem液体培养基；根据病毒全长基因组序列，利用oligo7及seqbuilder软件在其保守区域设计荧光定量rt-pcr引物与探针，由上海生物工程有限公司合成，page级，纯度>98％，见表7。表7新冠病毒定量rt-pcr检测引物和探针引物名称位置引物序列5′-3′cov-实时-f322312-22333tcctggtgattcttcttcaggtcov-实时-r322436-22455tctgagagagggtcaagtgccov-实时-p322334-22354fam-agctgcagcaccagctgtcca-bhq12.实验方法(1)vero细胞培养在75cm2培养瓶中加入dmem完全培养基12ml，于5％co2、饱和湿度的细胞培养箱中37℃培养，3天传代一次。传代时移除旧培养基，用pbs洗细胞1次，加入2ml0.25％胰酶-edta在培养箱中消化3min。光学显微镜下观察到细胞变圆，弃去胰酶，然后加入9ml培养基终止消化，用移液管将细胞吹吸成单细胞，按1：3的比例取出细胞液加入新的培养瓶，再在新的培养瓶中补加新的培养基至12ml，混匀，于37℃、5％co2、饱和湿度的细胞培养箱中继续培养。(2)病毒扩大培养实验前一天，将vero细胞按1：3的比例接种至t75的培养瓶中，待细胞密度长至90％以上时供实验用。向t75培养瓶中加入moi＝0.1的新型冠状病毒液，在37℃、5％co2的培养箱中孵育1hr。向培养瓶中加入15ml2％fbs的dmem培养基，在37℃、5％co2的培养箱中培养3天。将病毒液收集至50ml离心管，在4℃离心机6000rpm离心10min，收集上清，分装并保存于-80℃。(3)病毒ticd50测定提前一天将vero细胞以10000/孔浓度接种96孔板。用含2％fbs的dmem培养基10倍梯度稀释病毒液(10-2～10-9)。将96孔板中的原细胞培养基吸弃，向96孔板中加入200μl/孔的病毒液，设4个复孔。于37℃、5％co2细胞培养箱中孵育。每天观察细胞病变(cpe)，持续观察4天。用reed-muench法计算病毒半数感染剂量(tcid50)。(4)药物细胞毒性试验提前一天将vero细胞以10000/孔浓度接种96孔板。待细胞长满单层，96孔板弃去培养液，加入含不同浓度药物(起始浓度为400μm，以3倍为稀释梯度将待测药物进行倍比稀释，共8个浓度)的2％fbsdmem维持液100μl/孔，每个浓度测3个复孔。并设立培养液对照和正常细胞对照组。继续培养，每天观察细胞状态。加药后72小时，加入20μlmts溶液，37℃，5％co2条件孵育1小时，测定od490值。采用公式计算药物对细胞毒性：最后，利用graphpadprism7软件对数据进行s拟合分析，计算出药物的cc50。(5)法匹拉韦对新型冠状病毒的抑制作用提前一天将vero细胞以10000/孔浓度接种96孔板。待细胞长满单层，96孔板弃去培养液，加入用2％fbs的dmem维持液稀释至100tcid50的新型冠状病毒液，100μl/孔，放置37℃、5％co2孵箱培养2hr。弃病毒液，加入用2％fbs的dmem维持液配制成400、200、100、50、25和12.5μm的法匹拉韦溶液，200μl/孔。每个药物3复孔。并设立病毒对照和正常细胞对照组。放置37℃5％co2孵箱培养，每天观察细胞病变(cpe)。在感染后2天，每个浓度药物处理组孔取100μl细胞培养上清，提取核酸，使用定量rt-pcr检测病毒rna拷贝数。通过拟合剂量-反应曲线计算药物50％有效浓度(ec50)。a.病毒核酸提取采用qiagen公司的qiaampviralrnaminikit提取细胞上清中的病毒核酸。1)生物安全柜内吸取560μl包含载体rna的avl缓冲液(核酸提取裂解液)至1.5ml的离心管中；2)吸取100μl不同浓度药物处理的细胞培养上清(枪头弃于含75％乙醇消毒液收集器中)，加入上述的avl缓冲液中，脉冲涡旋式混匀15秒；3)室温孵育10分钟，简单离心使离心管顶端液体落到底部；4)、在样品中加入560μl无水乙醇，混匀15秒，简单离心；5)小心将630μl液体加入未浸湿的qiaamp小柱中，盖好盖，离心8000rpm/min、1min，弃去收集管，将柱子置于一新的2ml收集管上；打开qiaamp小柱的盖子，重复步骤5，直至样品全部离心；6)打开盖子，向柱中加入500μlaw1缓冲液，盖好盖，离心8000rpm/min、1min，弃去收集管，将柱子置于一新的2ml收集管上；7)打开盖子，加入500μlaw2缓冲液，盖好盖，离心14000rpm/min、3min；8)将柱子置于一新的2ml收集管上，空离1min；将柱子置于一新的1.5ml离心管上，加入60μlave洗脱缓冲液，室温静置1min，离心8000rpm/min、1min。离心液即为病毒rna，立即检测或-80℃以下保存。b.荧光定量rt-pcr检测病毒核酸载量采用takara公司的onesteprt-pcrkit(rr064a)进行定量rt-pcr检测。20μl反应体系见表8。表8荧光定量rt-pcr检测体系将20μl反应液加入罗氏适配器96孔板(lightcycler480multiwellplate96，04729692001)中，3000rpm/min，低速离心30s后放入roche公司的lightcycler480ⅱ定量pcr仪中进行扩增，反应条件：42℃反转录5min，95℃预变性10s；95℃变性5s，60℃退火20s，扩增40个循环，每个循环反应结束时收集荧光信号。依据病毒rna拷贝数和ct值的换算公式：rnacopies/ml＝ct*(-0.3)+13.17，计算病毒rna载量。利用graphpadprism7软件，通过拟合剂量-反应曲线计算50％有效浓度(ec50)。(6)选择指数si＝cc50/ec503.实验结果(1)病毒tcid50滴定用倒置显微镜观察新型冠状病毒对vero细胞的致细胞病变(cpe)作用，采用reed-muench法计算病毒半数感染剂量(tcid50)。见表9。由表9结果可知，该病毒在vero细胞上的tcid50滴度为log105.4/ml。表9新型冠状病毒在vero细胞上的tcid50滴度(2)药物对细胞毒性试验(mts法)采用mts法测定了不同浓度的法匹拉韦对vero细胞的细胞毒性，并计算药物的半数毒性浓度(cc50)。结果见附图4。由图4结果可知，法匹拉韦对vero细胞的cc50>400μm。(3)法匹拉韦对新型冠状病毒的抑制作用(ec50)。采用核酸定量法测定法匹拉韦在细胞水平抑制新型冠状病毒效果，并计算药物的ec50。结果见附图5。由图5结果可知，法匹拉韦在细胞水平对2019-ncov新型冠状病毒具有抑制作用，其ec50为67μm。(4)法匹拉韦在vero细胞上的抑制病毒结果根据cc50和ec50，计算出法匹拉韦的选择指数si>5.97。结果见表10。表10法匹拉韦对vero细胞的细胞毒性以及病毒抑制结果由表10结果可知，法匹拉韦在vero细胞对2019-ncov新型冠状病毒具有的抑制作用，其ec50值为67μm，其选择指数si>5.97。4.实验结论法匹拉韦可有效抑制新型冠状病毒(ec50＝67)，且对正常细胞的没有毒性作用。以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。当前第1页12