本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种元胡止痛滴丸治疗膝骨关节炎药的用途。
背景技术：
：元胡止痛滴丸由中药醋制延胡索与白芷组成，方中君药延胡索为罂粟科植物延胡索corydalisyanhusuow.t.wang的干燥块茎，辛温通散，为行气活血止痛良药，善治一身上下诸痛；臣药白芷为伞形科植物白芷angelicadahurica(fisch.exhoffm.)benth.ethook.f.或杭白芷angelicadahurica(fisch.exhoffm.)benth.ethook.f.var.formosana(boiss.)shanetyuan的干燥根，可散风寒，宣湿痹，行气血以除头痛、身痛。两药相须为用，具有理气、活血、止痛的作用，用于治疗气滞血瘀引起的胃痛、头痛、肋痛及痛经。该方组方精炼，疗效确切，临床应用广泛。目前药理研究表明，元胡止痛方具有明显的镇痛、缓解平滑肌痉挛等药理作用。膝关节骨性关节炎(kneeosteoarthritis，koa)简称膝骨关节炎，是在活动关节上发生的一种慢性、进行性疾病，以关节基质崩解、软骨细胞的明显减少为主要特性的疾病。膝关节骨性关节炎又称为膝关节增生性关节炎、退行性关节炎、肥大性关节炎、退行性骨关节病等，是一种多发的慢性进行性骨关节疾病，为骨科临床常见病。该病以膝关节软骨的退行性变为主要病理特征。近年来随着世界老龄化人口的日益增加，膝关节骨关节炎的发病率在全球范围内都呈现出逐年上升的趋势，严重影响中老年人的日常生活和工作，具有很高的发病率和致残率。现有研究表明其病理特征改变为关节软骨组织发生进行性退变、消失，关节边缘骨赘形成和软骨下骨质反应性改变，并且退变的速度超过修复及再生的速度。发病初期关节软骨出现原发性或继发性退行性改变，并且伴有软骨下骨破坏及骨质增生，从而使关节逐渐被破坏并产生畸形。其病变的整个过程不仅影响到膝关节软骨，还涉及半月板、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜及关节周围肌肉。临床表现以进行性、慢性发展的关节肿痛、僵硬、活动受限为主，x线拍片提示膝关节骨刺形成。膝关节骨关节炎的治疗方法很多，有物理疗法、西药疗法、手术疗法、中医治疗等，物理治疗对于患者来说只能缓解疼痛无法治愈病症，只适合做辅助治疗；手术治疗费用高，术后恢复，慢而且治疗风险比较大，不建议使用；目前膝关节炎西药治疗主要为控制症状、改善病情、软骨保护和局部外用药等，以缓解或消除疼痛为主。临床上主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗炎药物、镇痛药物、抗焦虑药等，以非甾体抗炎药为主，近年来盐酸氨基葡萄糖应用较多，这些药物可缓解炎症并减轻疼痛，但不能改变骨关节炎的病理变化根本，即只治疗其症，难治其因长期应用解热镇痛及激素类药物，对身体伤害大且副作用多，胃肠道不良反应明显。因此，西医对此病尚无特别有效的治疗方法。中医学在此领域的研究逐渐增多，并取得了良好效果。中药治疗膝骨关节炎主要在于缓解关节疼痛、减轻关节肿胀等。例如中国专利cn102327380b公开了一种治疗膝关节骨性关节炎的中药组合物，能够缓解关节疼痛；中国专利cn102846751b公开了一种治疗膝关节骨性关节炎的增生活络丸，能够缓解疼痛，缩短病人治疗时间；中国专利cn103520654b公开了一种用于治疗膝骨关节炎的中药组合物，该组合物对于缓解膝痛效果显著。而目前对于膝骨关节炎的治疗主要以手术穿刺联合药物，及中西药联合治疗为主，其中文献(柳彦岭,李士欣.膝关节穿刺联合元胡止痛滴丸治疗膝关节骨性关节炎的疗效观察[j].数理医药学杂志,2019,32(04):100-101.)公开了膝关节穿刺联合元胡止痛滴丸可以缓解关节疼痛；文献(王瑞亮.元胡止痛滴丸治疗急性痛风性关节炎55例[j].中国中医药科技,2015,022(006):716.)公开了元胡止痛滴丸联合双氯芬酸钠可显著提高急性痛风性关节炎的治疗有效率，但是双氯芬酸钠胃肠道不良反应严重。发明人意外发现单独使用元胡止痛滴丸能够抑制炎症因子，具有抑制软骨降解、促进软骨细胞增殖、促进蛋白聚糖合成等功效，其效果优于单用双氯芬酸钠缓释胶囊及联合使用双氯芬酸钠缓释胶囊和元胡止痛滴丸的效果；并且发明人发现在临床水平单独使用元胡止痛滴丸能够显著缓解关节疼痛、关节僵硬，促进关节活动能力的恢复，对于koa具有良好的临床治疗效果，其效果显著优于双氯芬酸钠的治疗效果，并且与双氯芬酸钠相比，单独使用元胡止痛滴丸能够显著降低胃肠道刺激等不良反应，安全性较高。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备抑制炎症因子il-1α生成药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备抑制软骨降解药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备促进炎症因子tgf-β生成药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备促进蛋白聚糖合成药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备促进软骨细胞增殖药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备抑制炎症药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备辅助抑制膝骨关节炎炎症症状药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备促进关节功能恢复药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的另一目的在于提供一种元胡止痛滴丸在制备缓解关节僵硬药物中的应用，所述元胡止痛滴丸由重量比为1:1-3:1的醋制延胡索和白芷组成。本发明的有益效果是：发明人意外发现单独使用元胡止痛滴丸能够抑制炎症因子，具有抑制软骨降解、促进软骨细胞增殖、促进蛋白聚糖合成等功效，其效果优于单用双氯芬酸钠缓释胶囊及联合使用双氯芬酸钠缓释胶囊和元胡止痛滴丸的效果；并且发明人发现在临床水平单独使用元胡止痛滴丸能够显著缓解关节疼痛、关节僵硬，促进关节活动能力的恢复，对于koa具有良好的临床治疗效果，其效果显著优于双氯芬酸钠的治疗效果，并且与双氯芬酸钠相比，单独使用元胡止痛滴丸能够显著降低胃肠道刺激等不良反应，长期服用元胡止痛滴丸(≥2周)具有良好的安全性。具体实施方式以下实施例中所述的元胡止痛滴丸来源于甘肃陇神戎发药业股份有限公司，由延胡索(醋制)和白芷配以辅料制备而成。实施例1动物实验1.材料与方法1.1实验动物及分组spf级雌性大鼠40只，体重200±20g。适应性饲养1周后，随机分为空白组、模型组、元胡止痛滴丸组，双氯芬酸钠缓释胶囊联用元胡止痛滴丸组(联合用药组)，每组10只。1.2试剂及仪器元胡止痛滴丸(甘肃陇神戎发药业股份有限公司)，双氯芬酸钠缓释胶囊(中国药科大学制药有限公司)，单碘乙酸盐(mia，美国sigma公司)，il-1α、tgf-β的elisa试剂盒(北京欧北生物科技有限公司)，全波长扫描酶标仪(美国thermo公司)，低温高速离心机(美国beckman公司)。1.3造模方法及给药方法采用mia法制备中度koa大鼠模型。将1mgmia溶解到50ml0.9％氯化钠溶液中。大鼠用1％戊巴比妥钠(0.6ml/100g)腹腔注射麻醉后，将右膝关节附近的鼠毛剔除干净，然后在关节屈曲到最大限度后于右侧膝关节腔注入含有1mgmia的50μl生理盐水溶液。空白组注入50μl生理盐水，一周一次，连续四周。见软组织明显肿胀且体表骨性标志不明显，即造模成功。第5周起予以药物干预，元胡止痛滴丸组予以0.4g/kg元胡止痛滴丸溶液(元胡止痛滴丸药粉溶解于0.5％cmc-na溶液中)灌胃，双氯芬酸钠缓释胶囊组予以0.009g/kg双氯芬酸钠缓释胶囊溶液(双氯芬酸钠缓释胶囊药粉溶解于0.5％cmc-na溶液中)灌胃，联合用药组予以0.4g/kg元胡止痛滴丸与0.009g/kg双氯芬酸钠缓释胶囊的混合溶液(元胡止痛滴丸药粉和双氯芬酸钠缓释胶囊药粉溶解于0.5％cmc-na溶液中)灌胃；一日一次，连续四周。空白组及模型组予以同等剂量0.5％cmc-na溶液。1.4检测方法大鼠腹腔注射1％戊巴比妥(0.6ml/100g)深度麻醉，将其仰卧固定在手术台上。腹部常规消毒后，用手术剪沿腹正中线剪开腹腔，充分暴露腹主动脉，采集5～8ml血液，静置2h后，3000r/min离心15min，取上清，于-80℃冰箱保存。严格按照相关elisa试剂盒说明书上进行操作，在450nm波长处读吸光度数值(od值)，并用标准曲线计算出浓度。1.5统计学方法统计学处理采用spss17.0软件，计量数据均以均数±标准差表示。以p＜0.05表示差异具有统计学意义。2.结果各组大鼠血清中il-1α、tgf-β含量的如表1所示，与空白组相比，模型组大鼠血清中il-1α含量增高(p＜0.05)，tgf-β含量均降低(p＜0.05)；元胡止痛滴丸组、双氯芬酸钠缓释胶囊组、联合用药组大鼠血清中il-1α含量较模型组均降低(p＜0.05)，元胡止痛滴丸组优于联合用药组效果及双氯芬酸钠缓释胶囊组；元胡止痛滴丸组、双氯芬酸钠缓释胶囊组、联合用药组tgf-β含量较模型组均升高(p＜0.05)，元胡止痛滴丸组、联合用药组两组之间并无差异，效果相当，优于双氯芬酸钠缓释胶囊组。表1各组大鼠il-1α、tgf-β比较(ng/g，n＝10)组别il-1αtgf-β空白组48.6±9.4108.4±18.5模型组89.3±11.2*63.1±13.6*元胡止痛滴丸组66.5±8.5#101.6±19.3#双氯芬酸钠缓释胶囊组72.1±10.4#96.3±21.9#联合用药组68.4±9.6#105.7±24.6#注：与空白组比较，*p<0.05；与模型组比较，#p＜0.05。3.结论il-1α可促进软骨降解，并有助于产生其他炎性物质，这些物质也有助于加速软骨的破坏；tgf-β通过拮抗tnf-α，调节炎性因子，刺激蛋白聚糖合成和软骨细胞的增殖，对关节软骨的再生和生长起到重要作用。本研究结果显示，模型组血清il-1α的含量明显高于正常组，并且元胡止痛滴丸组il-1α的含量较模型组明显降低，可抑制koa患者的软骨降解；模型组血清tgf-β的含量明显低于正常组，并且元胡止痛滴丸组、双氯芬酸钠缓释胶囊联用元胡止痛滴丸组tgf-β的含量较模型组明显提高，可刺激koa患者蛋白聚糖合成和软骨细胞的增殖，有助于koa患者关节软骨的再生和生长。因此，元胡止痛滴丸能提高koa模型中抗炎因子的表达水平，从而延缓koa的进程。实施例2临床试验本实施例中对60例膝骨关节炎患者进行临床试验。1.临床试验1.1一般资料本发明共纳入60例膝骨关节炎患者，随机分配到a组(n＝30)和b组(n＝30)，两组患者在年龄、性别、身高、体重、bmi、发病部位、x线分期、治疗前血常规、血生化指标上差异均无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。1.2诊断标准根据2007年中华医学会骨科学分会发布的《骨关节炎诊治指南》诊断标准进行病例选择：(1)近1个月内反复膝关节疼痛；(2)x线片(站立或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节缘骨赘形成；(3)关节液(至少2次)清亮、粘稠，wbc<2000个/ml；(4)中老年患者(≥40岁)；(5)晨僵≤3min；(6)活动时有骨摩擦音(感)。注：综合临床、实验室及x线检查，符合(1)+(2)条或(1)+(3)+(5)+(6)条或(1)+(4)+(5)+(6)条，可诊断膝关节oa。1.3纳入标准(1)符合膝骨关节炎的诊断标准；(2)年龄40到75岁；(3)视觉模拟评分法(vas)大于10mm且小于60mm；(4)参照x线片上的表现，纳入病变为第一期、第二期及第三期早期；(5)过去2周内没有接受过任何药物治疗。1.4排除标准(1)过去接受过膝关节手术治疗者；(2)患有创伤性骨性关节炎者；(3)孕妇、哺乳期妇女；(4)在一个月内无法参加随访者；(5)合并肝、肾、造血系统、消化系统、心脑血管等严重原发性疾病；(6)患有膝关节结核、膝关节畸形、恶性肿瘤者；(7)患有精神类疾病，不能参与配合者；(8)有阿片类镇痛药、镇静催眠药及酒精滥用史者；(9)对试验药物有过敏史者。1.5治疗方法治疗组：元胡止痛滴丸，口服。一次30丸，一日3次。服用4周；对照组：双氯芬酸钠缓释胶囊，口服。一次100mg(2粒)，一日1次，或一次50mg(1粒)，一日2次。服用4周。1.6观察指标(1)一般记录项目，生物学指标，诊断指标；(2)疗效指标：womac骨关节炎指数评分(表2)、视觉模拟评分(vas)；(3)安全性指标：一般检查项目：心率、呼吸、血压、体重等，按观察表记录；血常规检查，治疗前后各做一次；血生化检查，治疗前后各做一次；心电图检查，治疗前后各做一次；胃肠道症状评定量表(gsrs，表3)；(4)研究评价指标：合并用药、依从性、脱落与剔除；(5)观测时点的规定，包括随访对象、指标与时点；分别在治疗前、治疗一周、治疗结束进行临床结局指标观测。表2womac评分量表表3gsrs评定量表2.结果2.1基于vas评分的临床效果评价2.1.1两组患者治疗前后vas评分的差异性检验分析结果如表4所示，两组患者在治疗一周、治疗四周后的vas评分组间差异均无统计学意义(p＞0.05)；且两组患者治疗一周、四周后vas评分均较同组治疗前明显降低(p＜0.05)。结果表明元胡止痛滴丸和双氯芬酸钠缓释胶囊均能较好的缓解koa患者的疼痛。表4两组患者治疗前后vas评分比较注：各时间点组间对比，*p＞0.05；与同组治疗前相比，#p＜0.05；与同组治疗一周相比，&p＜0.05。2.1.2两组患者治疗前后vas评分的非劣效性检验分析结果如表5所示，治疗一周、四周后两组患者vas下降值组间差异均无统计学意义(p＞0.05)。非劣性界值δ一周＝2mm/δ四周＝4mm，单侧t检验结果显示值均小于0.025，拒绝h0。95％ci显示：区间完全位于[-2,∞]/[-4,∞]范围内。综上所述，无论在治疗一周或四周后，按α＝0.025(单侧)的检验水准，可认为两组相比具有非劣效性，即元胡止痛滴丸对koa患者疼痛缓解的效果不差于双氯芬酸钠缓释胶囊的疼痛缓解效果。表5两组患者治疗前后vas下降值比较注：d1＝治疗一周vas-治疗前vas；d2＝治疗四周vas-治疗前vas；p：两组d值差异性检验比较；两组d值非劣性检验比较。2.2两组患者治疗前后womac量表的临床效果评价2.2.1两组患者治疗前后womac评分的差异性检验分析结果如表6所示，两组患者在治疗一周、治疗四周后womac总分及各分项组间差异均无统计学意义(p＞0.05)；两组患者治疗一周、四周后womac总分及各分项均较同组治疗前明显降低(p＜0.05)。结果表明元胡止痛滴丸和双氯芬酸钠缓释胶囊均能较好的缓解koa患者的疼痛和僵硬，促进关节功能恢复。表6两组患者各时间点womac总分及各项评分比较(/(m,iqr))注：各时间点组间对比，*p＜0.05；与同组治疗前相比，#p＜0.05；与同组治疗一周相比，&p＜0.05。2.2.2两组患者治疗前后womac评分的非劣性检验分析结果如表7所示，治疗一周、四周后两组患者womac评分下降值组间差异均无统计学意义(p＞0.05)。非劣性界值δ一周＝3.51mm/δ四周＝3.74mm，单侧t检验结果显示值均小于0.025，拒绝h0。95％ci显示：区间完全位于[-3.51,∞]/[-3.74,∞]范围内。综上所述，无论在治疗一周或四周，按α＝0.025(单侧)的检验水准，可以认为治疗组的疗效与对照组相比具有非劣性，即元胡止痛滴丸对koa患者疼痛缓解、僵硬缓解及关节功能恢复的效果不差于双氯芬酸钠缓释胶囊的疼痛缓解效果。表7两组患者治疗前后womac下降值比较注：d1＝治疗一周womac-治疗前womac；d2＝治疗四周womac-治疗前womac；p：两组d值差异性检验比较；两组d值非劣性检验比较。2.3基于womac量表的各评分均值比较2.3.1两组患者治疗各时间点womac评分中疼痛评分比较结果如表8所示，各时间点组间对比p＞0.05；与治疗前相比，同组治疗一周及治疗四周后p＜0.05，说明元胡止痛滴丸和双氯芬酸钠缓释胶囊均能较好的缓解koa患者的疼痛。表8两组患者治疗前后疼痛评分比较2.3.2两组患者治疗各时间点womac评分中僵硬评分比较结果如表9所示，各时间点组间对比p＞0.05；与同组治疗一周及治疗四周后相比p＜0.05，说明元胡止痛滴丸和双氯芬酸钠缓释胶囊均能较好的缓解koa患者的关节僵硬。表9两组患者治疗前后僵硬评分比较2.3.3两组患者治疗各时间点womac评分中活动难度评分比较结果如表10所示，与同组治疗一周及治疗四周后相比p＜0.05，且相比对对照组，实验组在治疗一周后活动难度评分低于对照组。即，相较于双氯芬酸钠缓释胶囊元胡止痛滴丸能更快的促进koa患者关节活动功能的恢复。表10两组患者治疗前后womac活动难度评分比较2.3.4两组患者治疗各时间点womac评分中总分评分比较结果如表11所示，各时间点组间对比p＞0.05；与同组治疗一周及治疗四周后相比p＜0.05。结果表明，元胡止痛滴丸和双氯芬酸钠缓释胶囊均能较好的缓解koa患者的疼痛和僵硬，促进关节功能恢复。表11两组患者治疗前后womac总评分比较2.4两组药物治疗前后安全性评价2.4.1治疗前后血常规指标比较结果如表12所示，两组患者治疗四周后与同组治疗前相比，血常规组内差异均无统计学意义，说明元胡止痛滴丸治疗前后对koa患者的血常规无影响(p＞0.05)。表12治疗前后血常规指标比较注：与同组治疗前相比，#p＜0.05。2.4.2治疗前后血生化指标比较结果如表13所示，两组患者治疗四周后与同组治疗前相比，血生化指标组内差异均无统计学意义(p＞0.05)，说明元胡止痛滴丸治疗前后对koa患者的血生化指标无影响。表13治疗前后血生化指标比较(/(m,iqr))2.4.3基于gsrs量表的安全性评价结果如表14所示，两组患者治疗一周、四周后与同组治疗前相比组内差异均有统计学意义(p＜0.05)；试验组患者治疗后gsrs评分较治疗前明显下降，对照组患者治疗后gsrs评分较治疗前明显上升。结果表明，双氯芬酸钠缓释胶囊治疗koa时，胃肠道不良反应较大，而元胡止痛滴丸治疗koa时基本无胃肠道不良反应的发生，安全性较好，适用于长期服用。表14两组患者各时间点gsrs评分比较(m,iqr)注：*p：各时间点组间比较；#p：与同组治疗前相比；&p：与同组治疗一周时相比。2.4.4基于gsrs评分的两组均值比较结果如表15所示，在治疗一周和四周后，实验组gsrs评分与对照组比较差异均具有统计学意义(p<0.05)。结果表明，双氯芬酸钠缓释胶囊治疗koa时，胃肠道不良反应较大，而元胡止痛滴丸治疗koa时基本无胃肠道不良反应的发生，安全性较好，适用于长期服用。表15两组患者各时间点gsrs评分比较(miqr)注：*p：各时间点组间比较；#p：与同组治疗前相比；&p：与同组治疗一周时相比。综上所述，元胡止痛滴丸能够调节koa模型中抗炎因子的表达水平，能够显著缓解koa模型大鼠的炎症症状，降低炎症因子il-1α的含量，可抑制koa患者的软骨降解；促进tgf-β分泌，可刺激koa患者蛋白聚糖合成和软骨细胞的增殖，有助于koa患者关节软骨的再生和生长，从而延缓koa的进程；其元胡止痛滴丸能够显著缓解轻中度koa患者膝关节的疼痛症状，其止痛效果不弱于双氯酚酸钠缓释胶囊；元胡止痛滴丸可有效改善轻中度koa患者膝关节的功能，特别是在僵硬、关节活动难度、炎症因子分泌等方面疗效明显，其作用不弱于双氯芬酸钠缓释胶囊；长期服用元胡止痛滴丸(≥2周)的胃肠道副反应低，具有良好的安全性。上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。当前第1页12