一种茶叶皂苷冻干粉针制剂的制作方法

技术领域：
：本发明涉及药品制造领域，具体涉及茶叶皂苷在药物冻干粉制剂上的应用，更具体涉及茶叶皂苷在紫杉肽冻干粉针制剂上应用及其制剂制备方法。
背景技术：
：：紫杉肽是通过紫杉醇与多肽药物载体以化合的形式结合而成，与紫杉醇相比紫杉肽的水溶性大大提高，体内清除速度慢，在肿瘤内的聚集度强，从而降低了脱发、呕吐、过敏反应等副作用，在临床使用过程中不需要预防性使用抗过敏药物。中国专利cn1148227c公开了一种治疗化合物即紫杉肽，该化合物是由紫杉醇和天冬氨酸与谷氨酸形成的多肽药物载体化合结合而成。且目前开发的紫杉肽目前已完成临床ⅱ期试验，是非常具有前景的抗癌药物。紫杉肽是由紫杉醇和多肽药物载体化合结合而构成；多肽药物载体由两种氨基酸构成，所述两种氨基酸分别为谷氨酸和天门冬氨酸；所述氨基酸分别为谷氨酸和天门冬氨酸，谷氨酸是多肽药物载体重量的50％-90％，天门冬氨酸是多肽药物载体重量的10％-50％，所述多肽药物载体的分子量为20000-50000道尔顿；紫杉醇是治疗化合物重量的10％-60％，多肽药物载体是治疗化合物重量的40％-90％。紫杉肽是一种大分子多肽，其容易在生产过程中受到温度、酸碱及有机溶剂的影响，造成不同程度的变形而影响其纯度。在传统的多肽生产工艺中，一般使用大量的有机溶剂脱水、真空干燥。该干燥工艺不仅具有有机溶剂残留的风险，且在常温下干燥时间较长，干燥期间温度及干燥时间也会影响紫杉肽的生物活性及纯度，特别是游离紫杉醇，游离紫杉醇对人体的副作用比较强。所以，其制备工艺对其保质期和产品质量有着巨大影响，冻干工艺和冻干参数的选择对紫杉肽的性质也有明显影响。而且在现有的制备工艺中，将紫杉肽制备成注射液，紫杉肽在溶液状态下不稳定，溶液状态的药物25℃放样五天后，含量就可降解10％；若存放于4℃过夜，多肽则容易析出沉淀，使用时混合又容易产生很多泡沫，给使用带来很多不便，这给药液的配置带来很大的难题。将紫杉肽制备成紫杉肽冻干粉针制剂时，但多肽类药物冻干粉针制剂在冷冻干燥过程中经常会出现药物失活现象，冷冻干燥是一个复杂的过程,其过程中产生冻结应力(包括枝状冰晶的形成,离子浓度的增加,ph值的改变和相分离等)和干燥应力(主要是指移去多肽分子表面单层水分子)等都会使多肽类药物变性。所以冻干保护剂的选择及其冻干过程就成为紫杉肽冻干粉针制备一个关键性的问题。而且冻干制剂的表面在冻干后以及存放的过程中出现凹凸不平或萎缩等现象。技术实现要素：：按照cn1148227c公开的制备工艺获得紫杉肽原料后，制备紫杉肽冻干粉针制剂。1、发明目的针对现有的紫杉肽在溶液状态下极不稳定，冷冻干燥容易失活，游离紫杉醇增多，冻干制剂的表面在冻干后以及存放的过程中出现凹凸不平或萎缩等现象，本发明公开了一种茶叶皂苷冻干粉针制剂及其制备方法，通过本发明制备的茶叶皂苷冻干粉针制剂产品相对普通的冻干工艺制备的紫杉肽冻干粉，茶叶皂苷紫杉肽冻干粉针制剂提高了药物稳定性，减少游离紫杉醇，而且茶叶皂苷紫杉肽冻干粉针制剂表面在冻干后以及存放的过程中不再出现凹凸不平或萎缩等现象，也解决了在溶液状态下的降解和析出问题。2、技术方案茶叶皂苷冻干粉针制剂，其组分及质量百分比如下：紫杉肽，茶叶皂苷、促溶剂兼稳定剂和ph调节剂，所述的紫杉肽类物质是按照cn1148227c制备，茶叶皂苷冻干粉针制剂配方为(按质量体积百分比计即单位为g/100ml)：紫杉肽0.3％～15％，茶叶皂苷1.4％～8％，促溶剂兼稳定剂1％～7％，ph调节剂0.5％～4％。茶叶皂苷冻干粉针制剂，其优选配方如下：茶叶皂苷冻干粉针最优制剂配方为：紫杉肽1.5％～10％，赋形剂2％～6％，促溶剂兼稳定剂2％～5％，ph调节剂0.5％～2％。赋形剂选茶叶皂苷。茶叶为山茶科植物茶的芽叶，现有研究茶叶中的化学成分经分离鉴定的已知化合物有500多种，其中有机化合物有450种以上，构成这些化合物的基本元素有30种，茶叶中不仅含有丰富的维生素和矿物质，而且含有许多对人体有保健作用的功效成分如：茶蛋白、茶多酚、茶多糖、咖啡碱、茶叶皂苷、γ-氨基丁酸、茶氨酸、茶色素等。随着对茶叶成分、药理作用研究的深入，发现茶叶具有广泛的治疗保健作用，如：具有降血糖、降血脂、降血压、抗血栓、增强机体免疫力、抗氧化、抗菌和抗辐射等生理功能，其中茶叶皂苷的生物活性有：降低胆固醇，溶血作用，抗菌作用，表面活性剂，具有很强的起泡力，是一种非常好的天然表面活性剂。促溶剂兼稳定剂选自蔗糖、葡萄糖、甘油、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、枸盐酸钠、甘氨酸、磷酸氢二钠或醋酸钠中的一种。紫杉肽冻干粉针制剂，优选的配方及其质量体积百分比为(即g/100ml)：紫杉肽：5％～12％茶叶皂苷：2％～5.5％促溶剂兼稳定剂：1％～4％ph调节剂：0.5％～2％上述的茶叶皂苷冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：(1)首先配液，取处方量促溶剂兼稳定剂，加入注射用水配成溶液，再称取处方量的紫杉肽原料，充分搅拌溶解，用0.22μm滤膜无菌过滤，得到多肽溶液；(2)称取处方量的赋形剂茶叶皂苷和ph调节剂加入注射用水配成溶液，0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤(1)得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；(3)冻干过程是：a.开启冷冻干燥机，以20-30℃/h的速率将冷冻干燥机隔板温度调节至-10℃以下；b.当制品温度降至-10℃以下时，保持冷冻干燥室温度-10±2℃，产品预冻1-2h；c.调节冷冻干燥室内温度至-40±2℃，保温2-4h；d.开始抽真空，当真空度达到20pa以下，开始升温；e.以6-8℃/h的速率升温至-10℃，当隔板温度升至-10±2℃，保持14-18h；f.继续调节冷冻干燥室温度，以2-4℃/h的速率升温至-5℃，保持2-4h；g.继续调节冷冻干燥室温度，以8-12℃/h的速率升温至0℃；h.继续调节冷冻干燥室温度，以3-7℃/h的速率升温至5℃，保持3-5h；i.继续调节冷冻干燥室温度，以10-14℃/h的速率升温至40℃，保持5-9h；j.关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常压后，压塞，出料，取出紫杉肽冻干品。本发明的促溶剂兼稳定剂，尤其是蔗糖，不但解决了紫杉肽溶液状态下不稳定，易析出的问题以及对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用，还能在冷冻干燥时对紫杉肽起到冻干保护的作用。蔗糖在冻干过程中对紫杉肽活性组分有一定的稳定作用，使得多肽在脱水干燥时不会发生不可逆的变性，这样蔗糖既能在冻结过程中起到低温保护剂的功能，又能在干燥脱水过程中起到脱水保护剂的作用，在本发明中具有双重的作用。紫杉肽在加入了促溶剂兼稳定剂后的溶液中能迅速溶解，且不易析出，使得紫杉肽的制剂溶液配置变得容易。茶叶皂苷的加入，起到赋形剂的作用，使茶叶皂苷紫杉肽冻干粉针制剂表面在冻干后以及存放的过程中不再出现凹凸不平或萎缩等现象，而且对于紫杉肽冻干粉针制剂维持稳定性作用。3.有益效果：本发明公开了一种茶叶皂苷冻干粉针制剂及其制备方法，相比于现有技术，具有以下有益效果：(1)本发明中的促溶剂兼稳定剂不但解决了紫杉肽溶液状态下不稳定，易析出的问题，还能对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用。(2)本发明中的促溶剂兼稳定剂，尤其是蔗糖，不但解决了上述问题，还由于其双糖的特殊结构，能在冷冻干燥过程中对多肽起到冻干保护的作用，从而发挥双重效力。(3)本发明中的茶叶皂苷起到赋形剂作用，能对紫杉肽起到很好的骨架支撑作用，解决了药物因在溶液中含量过少，而无法冻干成型的问题，其次，对多肽起到了冻干保护的作用，避免了药物在冻干过程中降解失活。(4)本发明所用茶叶皂苷起到赋形剂作用，在冻干时对药物的分散效果好，多肽不易聚合结块，使得冻干后的制剂疏松多孔，不再出现凹凸不平或萎缩等现象。(5)本发明的冻干粉针，在使用时用5％的葡萄糖溶液溶解稀释，直接用于静脉注射，对静脉无刺激作用，毒副作用小。(6)本发明的冻干粉针，所选用的辅料廉价易得，无毒副作，且成分组成简单而有效。(7)本发明所使用的辅料和药物之间无相互作用，相容性好，所以所得的紫杉肽冻干粉针制剂纯度高。(8)开发出茶叶皂苷的新用途，可以为茶叶带来新的经济价值。(9)本产品生产工艺比较简单，容易操作。附图说明：图1为实施例1含量均匀度。图2为实施例2含量均匀度。图3为实施例3含量均匀度。具体实施方式：下面结合具体的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例是本发明一部分实施例，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例1茶叶皂苷冻干粉针制剂，优选的配方及其质量体积百分比为(即g/100ml)：紫杉肽：10％赋形剂茶叶皂苷：1.5％促溶剂兼稳定剂：2.5％ph调节剂：0.6％上述的茶叶皂苷冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：(1)首先配液，取处方量促溶剂兼稳定剂，加入注射用水配成溶液，再称取处方量的紫杉肽原料，充分搅拌溶解，用0.22μm滤膜无菌过滤，得到多肽溶液；(2)称取处方量的赋形剂茶叶皂苷和ph调节剂加入注射用水配成溶液，0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤(1)得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；(3)冻干过程是：a.开启冷冻干燥机，以25℃/h的速率将冷冻干燥机隔板温度调节至-10℃以下；b.当制品温度降至-10℃以下时，保持冷冻干燥室温度-10±2℃，产品预冻2h；c.调节冷冻干燥室内温度至-40±2℃，保温2h；d.开始抽真空，当真空度达到20pa以下，开始升温；e.以6℃/h的速率升温至-10℃，当隔板温度升至-10±2℃，保持14h；f.继续调节冷冻干燥室温度，以3℃/h的速率升温至-5℃，保持2h；g.继续调节冷冻干燥室温度，以8℃/h的速率升温至0℃；h.继续调节冷冻干燥室温度，以4℃/h的速率升温至5℃，保持3h；i.继续调节冷冻干燥室温度，以10℃/h的速率升温至40℃，保持6h；j.关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常压后，压塞，出料，取出紫杉肽冻干品。实施例2紫杉肽冻干粉针制剂，优选的配方及其质量体积百分比为(即g/100ml)：紫杉肽：12％促溶剂兼稳定剂：1.5％ph调节剂：0.6％上述的紫杉肽冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：(1)首先配液，取处方量促溶剂兼稳定剂，加入注射用水配成溶液，再称取处方量的紫杉肽原料，充分搅拌溶解，用0.22μm滤膜无菌过滤，得到多肽溶液；(2)称取处方量的ph调节剂加入注射用水配成溶液，0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤(1)得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；(3)冻干过程是：a.开启冷冻干燥机，以25℃/h的速率将冷冻干燥机隔板温度调节至-10℃以下；b.当制品温度降至-10℃以下时，保持冷冻干燥室温度-10±2℃，产品预冻2h；c.调节冷冻干燥室内温度至-40±2℃，保温4h；d.开始抽真空，当真空度达到20pa以下，开始升温；e.以6-8℃/h的速率升温至-10℃，当隔板温度升至-10±2℃，保持14h；f.继续调节冷冻干燥室温度，以3℃/h的速率升温至-5℃，保持3h；g.继续调节冷冻干燥室温度，以8℃/h的速率升温至0℃；h.继续调节冷冻干燥室温度，以4℃/h的速率升温至5℃，保持3h；i.继续调节冷冻干燥室温度，以10℃/h的速率升温至40℃，保持8h；j.关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常压后，压塞，出料，取出紫杉肽冻干品。实施例3紫杉肽冻干粉针制剂，优选的配方及其质量体积百分比为(即g/100ml)：紫杉肽：12％赋形剂茶叶皂苷：2％ph调节剂：0.6％上述的紫杉肽冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：(1)首先配液，称取处方量的紫杉肽原料，加入注射用水配成溶液充分搅拌溶解，用0.22μm滤膜无菌过滤，得到多肽溶液；(2)称取处方量的赋形剂茶叶皂苷和ph调节剂加入注射用水配成溶液，0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤(1)得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；(3)冻干过程是：a.开启冷冻干燥机，以20℃/h的速率将冷冻干燥机隔板温度调节至-10℃以下；b.当制品温度降至-10℃以下时，保持冷冻干燥室温度-10±2℃，产品预冻2h；c.调节冷冻干燥室内温度至-40±2℃，保温4h；d.开始抽真空，当真空度达到20pa以下，开始升温；e.以6-8℃/h的速率升温至-10℃，当隔板温度升至-10±2℃，保持14h；f.继续调节冷冻干燥室温度，以3℃/h的速率升温至-5℃，保持4h；g.继续调节冷冻干燥室温度，以8℃/h的速率升温至0℃；h.继续调节冷冻干燥室温度，以5℃/h的速率升温至5℃，保持4h；i.继续调节冷冻干燥室温度，以12℃/h的速率升温至40℃，保持6h；j.关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常压后，压塞，出料，取出紫杉肽冻干品。将上述实施例制备的紫杉肽冻干粉制剂进行质量项目检测，所得注射用紫杉肽冻干粉检测，标准如表1所示。表1紫杉肽冻干粉制剂检测标准检查项目标准规定性状本品为白色疏松块状物，无塌陷等鉴别溶解后应澄清无色含量应为标示量的90.0-110％酸度ph7.0-7.9干燥失重≤0.5％细菌内毒素≤0.5eu/ml可见异物无可见异物不溶性微粒无不溶性微粒溶液的澄清度与颜色应澄清无色无菌无菌游离紫杉醇≤1.5％含量均匀度18kd-40kd重金属≤0.002％其中性状、鉴别项、含量、酸度、干燥失重、细菌内毒素、可见异物、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、无菌、游离紫杉醇、含量均匀度、重金属的检测方法及规定均按照2015版中国药典指导原则和现有检测技术进行。上述实施例1-3的紫杉肽冻干粉制剂按照上述表1标准检测，结果如下表：以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。当前第1页12