一种含有氨基酸的防提取药物组合物及其制剂的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有氨基酸的防提取药物组合物以及包含所述药物组合物的药物制剂。


背景技术：

2.易制毒化学品是指国家规定管制的可用于制造毒品的前体、原料、化学助剂等物质。麻黄素类物质是国家规定的一类易制毒化学品，主要包括盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、盐酸苯丙醇胺等。
3.盐酸伪麻黄碱是一种最常用的拟交感神经系统的激动剂，被广泛应用于治疗呼吸道疾病和抗感冒等。盐酸伪麻黄碱也可以作为合成毒品的原料，通过反应获得甲基苯丙胺(俗称：冰毒)。很多制毒者通过购买市售产品，例如新康泰克、白加黑等含有盐酸伪麻黄碱的药物，通过简单的提取获得较纯的伪麻黄碱，并用于制造甲基苯丙胺。伪麻黄碱的提取过程中，一个重要的步骤是用不溶于水的有机溶剂进行萃取，然后分离出有机层。
4.为了防止伪麻黄碱或其他类似药物被非法滥用，目前有几种药物组合物设计思路被报道，总结如下：(1)防破坏：药物在非法应用前，首先要经过破碎，通过增加制剂的破碎、粉碎或断裂强度，从而使制毒者无法通过常规的工具破碎，进而减少了非法应用的几率。(2)防提取：通过选用合适的辅料，使提取难度增加，提纯率下降，或者增加萃取时的乳化程度，使萃取过程难以顺利进行，则可以有效抑制提取过程。(3)防转化：加入合适的添加剂，阻断伪麻黄碱转化为冰毒的化学反应。
5.由此可见，目前的研究主要是通过增加制剂的断裂强度或者添加干扰成分对伪麻黄碱或其他类似药物的提取、转化等过程进行干扰，从而增加制毒者的制毒难度。虽然已报道了一些相关技术，但所取得的效果仍十分有限。


技术实现要素：

6.为克服现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种防提取药物组合物，能够有效防止麻黄碱类活性成分被提取，从而能够有效达到防止药物被滥用的目的。
7.本发明的另一个目的是提供一种药物制剂。
8.本发明提供的防提取药物组合物，包括活性成分以及药物辅料，其中，所述活性成分包括麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐，所述药物辅料包括高分子聚合物骨架材料以及影响提纯添加剂；其中，所述高分子聚合物骨架材料包括聚氧乙烯、聚维酮以及纤维素衍生物，所述影响提纯添加剂由氨基酸和以下表面活性剂中的一种或多种组成：吐温80、卵磷脂、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、油酸、月桂酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、甘胆酸钠、单硬脂酸甘油酯或卖泽。
9.本发明提供的药物组合物通过添加高分子聚合物骨架材料以及影响提纯添加剂，能够在麻黄碱类物质的提取过程中产生强烈的乳化、溶胀、胶化等效应，导致活性成分分离困难，明显延长了提取时间，制造了严重的提取障碍，而且，即使勉强分离出提取物，其中的
活性成分纯度较低，回收率也较低，从而导致提取成本大大增加，由此能够有效达到防止制毒、防止药物滥用的目的。
10.本发明提供的防提取药物组合物中，所述麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐、所述高分子聚合物骨架材料以及所述影响提纯添加剂的质量比可以为1：1～15：0.01～5。在一些优选的实施方式中，所述麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐、所述高分子聚合物骨架材料以及所述影响提纯添加剂的质量比可以为1：1～8：0.02～3。具体来说，当药物组合物中的麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐为1重量份时，所述高分子聚合物骨架材料的量包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等重量份或任意的重量份区间组合，所述影响提纯添加剂的量包括但不限于0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等重量份或任意的重量份区间组合。
11.本发明提供的防提取药物组合物中，所述表面活性剂进一步选自吐温80、卵磷脂、泊洛沙姆中的一种或多种。在一些优选的实施方式中，所述影响提纯添加剂由氨基酸与吐温80组成，所述氨基酸和所述吐温80的质量比可以为0.1～10：1；在一些更优选的实施方式中，所述氨基酸和所述吐温80的质量比可以为0.2～5：1，包括但不限于0.2：1、0.5：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1等质量比值或任意的质量比区间组合。
12.本发明提供的防提取药物组合物中，所述氨基酸可以选自任意的种类，包括天然氨基酸和非天然氨基酸，可以为单一种类的氨基酸，也可以为任意种氨基酸的混合物。在一些优选的实施方式中，所述氨基酸可以选自苯丙氨酸和/或脯氨酸。当所述氨基酸选自苯丙氨酸和脯氨酸时，所述苯丙氨酸和所述脯氨酸的质量比可以为0.2～5：1，包括但不限于0.2：1、0.5：1、1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1等质量比值或任意的质量比区间组合；在一些更优选的实施方式中，所述苯丙氨酸和所述脯氨酸的质量比可以为0.5～2：1。
13.本发明提供的防提取药物组合物中，所述高分子聚合物骨架材料中，所述聚氧乙烯、所述纤维素衍生物以及所述聚维酮的质量比可以为1～10：1～20：1。在一些优选的实施方式中，所述聚氧乙烯、所述纤维素衍生物以及所述聚维酮的质量比可以为1.5～6：1～10：1。具体来说，当高分子聚合物骨架材料中的聚维酮为1重量份时，所述聚氧乙烯的量包括但不限于1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10等重量份或任意的重量份区间组合，所述纤维素衍生物的量包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等重量份或任意的重量份区间组合。
14.在一些优选的实施方式中，所述纤维素衍生物可以选自微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。在一些更优选的实施方式中，所述纤维素衍生物可以选自羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素。
15.本发明提供的防提取药物组合物中，所述药物辅料还可以包括助剂，其和所述麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐的质量比可以为0.01～1.5：1，包括但不限于0.01：1、0.02：1、0.05：1、0.1：1、0.2：1、0.3：1、0.4：1、0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.9：1、1：1、1.2：1、1.5：1等质量比值或任意的质量比区间组合。在一些优选的实施方式中，所述助剂和所述麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐的质量比可以为0.02～0.5：1。
16.在一些优选的实施方式中，所述助剂可以选自柠檬酸铁和/或维生素e。在一些更优选的实施方式中，所述助剂由柠檬酸铁和维生素e组成，质量比可为1：1～10，包括但不限
于1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等质量比值或任意的质量比区间组合。在一些进一步优选的实施方式中，所述柠檬酸铁和所述维生素的质量比可为1：2～5。
17.本发明提供的防提取药物组合物中，所述麻黄碱类物质可以为任意种类或其任意衍生物，优选选自麻黄碱、伪麻黄碱、外消旋麻黄碱、去甲麻黄碱、甲基麻黄碱、麻黄浸膏粉中的一种或多种，所述药学上可接受的盐可以为任意形式的盐，例如无机酸盐或有机酸盐，优选选自盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐中的一种或多种。
18.本发明提供的防提取药物组合物中，所述活性成分除麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐之外，还可以包含其他种类的活性成分，尤其是用于治疗呼吸道疾病、抗感冒等药物中的活性成分，包括但不限于以下成分中的一种或多种：对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、马来酸阿扎他定、氯霉素马来酸盐、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、萘普生钠、阿伐斯汀、氯雷他定、盐酸噻嗪、布洛芬、西替利嗪、盐酸非索非那定、盐酸曲普利啶以及愈创甘油醚。
19.本发明还提供了一种药物制剂，其包含上述技术方案任一项所述的防提取药物组合物。
20.本发明提供的药物制剂可以根据不同的剂型、不同的应用等因素由本领域技术人员选择药物组合物的用量。在一些优选的实施方式中，所述麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐在所述药物制剂中的质量百分比可以为3～30％；在一些更优选的实施方式中，所述麻黄碱类物质或其药学上可接受的盐在所述药物制剂中的质量百分比可以为10～30％。
21.本发明提供的药物制剂中，除本发明的药物组合物之外，还可以包含任意的药学上可接受的载体，包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、盐类、润滑剂等，这些载体的种类也可以为药学上可接受的任意种类，例如，所述填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、甘露醇、糊精、淀粉、硅藻土、高岭土中的一种或多种；所述粘合剂包括但不限于预胶化淀粉、水溶性树脂中的一种或多种；所述崩解剂包括但不限于交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述包衣剂包括但不限于丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯中的一种或多种；所述盐类包括但不限于硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁、磷酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸锌、氯化锌、硝酸锌、磷酸锌、葡萄糖酸锌中的一种或多种；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、甲基硅油中的一种或多种。
22.本发明提供的药物制剂可以根据不同的应用制成任意剂型。在一些优选的实施方式中，所述药物制剂可以为固体制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等。
23.本发明提供的药物制剂可以根据不同的剂型而选择本领域熟知的工艺和设备进行制备。
24.本发明提供的防提取药物组合物和药物制剂具有以下优点：
25.本发明的防提取药物组合物和药物制剂在提取过程中能够产生强烈的乳化、溶胀、胶化等效应，导致麻黄碱类活性成分分离困难。此外，即使分离出提取物，其中的活性成分纯度较低或回收率较低，由此能够有效达到防止制毒、防止药物滥用的目的，效果明显优于市售的同类产品。
26.本发明的防提取药物组合物和药物制剂所使用的原料价廉易得，制备方法简便，
适用于常见的麻黄碱类药物剂型，非常具有经济和社会价值。
具体实施方式
27.以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
28.实施例中所使用的原料及设备分别如表1和表2所示，其他原料、设备如无特别说明，均为市售产品。
29.表1原料
[0030][0031][0032]
表2设备
[0033]
设备名称型号厂家制粒机g6深圳市信宜特科有限公司fz系列粉碎整粒机150型江阴市灵灵机械制造有限公司热风循环烘箱dhg3132a上海精宏实验室设备有限公司三维运动混合机hd-15常州市鹏多干燥设备有限公司压片机zp-12a北京国药龙立科技有限公司旋转蒸发仪re-52aa上海予华仪器设备有限公司高效液相色谱仪e2695-2489waters
[0034]
如无特别说明，本发明实施例中所使用的百分数均为质量百分数。
[0035]
实施例1
[0036]
实施例1组合物(组合物1)的处方如下：
[0037][0038]
采用手工方式制备组合物样品，用于提取实验及含量测定。按照上述处方所示，将各物料取30倍量加入进行制备。
[0039]
制备过程如下：
[0040]
1)将固体物料盐酸伪麻黄碱、苯丙氨酸、羟丙纤维素、维生素e、柠檬酸铁、聚维酮置于小托盘进行手动混合得到混合物。
[0041]
2)将吐温80配制成7wt％浓度的水溶液，先喷入一半体积的吐温80溶液到步骤1)所得的混合物中，同时轻轻搅拌；随后加入聚氧乙烯进行二次混合，再喷入剩余一半体积的吐温80溶液制成软材，将软材在热风循环烘箱中干燥(60℃，8h)。
[0042]
3)取干燥后软材，研磨粉碎，备用。
[0043]
实施例2
[0044]
实施例2组合物(组合物2)的处方如下：
[0045][0046]
制备过程同实施例1。
[0047]
实施例3
[0048]
实施例3组合物(组合物3)的处方如下：
[0049][0050][0051]
制备过程同实施例1。
[0052]
实施例4
[0053]
实施例4组合物(组合物4)的处方如下：
[0054][0055]
制备过程同实施例1。
[0056]
实施例5
[0057]
实施例5组合物(组合物5)的处方如下：
[0058][0059]
制备过程同实施例1。
[0060]
实施例6
[0061]
实施例6组合物(组合物6)的处方如下：
[0062][0063]
制备过程同实施例1。
[0064]
实施例7
[0065]
实施例7组合物(组合物7)的处方如下：
[0066]
[0067]
制备过程同实施例1。
[0068]
实施例8
[0069]
实施例8组合物(组合物8)的处方如下：
[0070][0071]
制备过程同实施例1。
[0072]
实施例9
[0073]
实施例9组合物(组合物9)的处方如下：
[0074][0075]
制备过程同实施例1。
[0076]
实施例10
[0077]
实施例10组合物(组合物10)的处方如下：
[0078][0079]
制备过程同实施例1。
[0080]
实施例11
[0081]
实施例11组合物(组合物11)的处方如下：
[0082][0083][0084]
制备过程同实施例1。
[0085]
实施例12
[0086]
实施例12组合物(组合物12)的处方如下：
[0087][0088]
制备过程同实施例1。
[0089]
实施例13
[0090]
实施例13组合物(组合物13)的处方如下：
[0091][0092][0093]
制备过程同实施例1。
[0094]
实施例14
[0095]
实施例14组合物(组合物14)的处方如下：
[0096][0097]
制备过程同实施例1。
[0098]
实施例15
[0099]
实施例15的处方如下：
[0100][0101]
注：以上表格为单位制剂处方。
[0102]
以实施例15的处方进行制剂开发。
[0103]
1.片剂：
[0104]
1)混合：按照单位制剂处方量的1000倍，取盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、脯氨酸、微晶纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、维生素e、交联羧甲基纤维素钠过筛。加入高速混合制粒机进行混合，混合参数，搅拌：5r/s，制粒刀转速：7/s，运行3min。
[0105]
2)制软材、制湿颗粒：将吐温80配成10％水溶液，喷雾加入到上述混合物中，湿法高速混合制粒。制粒机参数：搅拌：6r/s，运行2min；制粒刀：8/s，运行1min。
[0106]
3)湿整粒、干燥：整粒参数：2.0mm筛网过筛整粒，电机转速：400rpm。干燥参数：软材于60℃度干燥3h(水分1.42％)。
[0107]
4)干整粒：整粒参数：2.0mm筛网过筛整粒，电机转速：400rpm。(干颗粒收率89％)。
[0108]
5)总混：将干颗粒、聚氧乙烯、滑石粉加入hd三维运动混合机，进行总混，转速10r/min，混合3min。
[0109]
6)压片：模具：14
×
6.3冲头，胶囊型冲头。片重：300mg，硬度：120n。
[0110]
2.颗粒剂、胶囊剂：
[0111]
按上述片剂步骤进行至步骤4)，随后将干颗粒、聚氧乙烯加入hd三维运动混合机，混合。转速10r/min，混合3min。
[0112]
将所得颗粒进行分装，得到颗粒剂。
[0113]
将所得颗粒通过填充胶囊，得到胶囊剂。
[0114]
测试例1导致乳化、溶胀、胶化等效果的成分分析实验
[0115]
分别称取50mg的物料(具体成分见表3)，放入小型离心管，加入水和二氯甲烷各1ml，振摇10秒，静置，观察乳化及分层情况。
[0116]
结果表示如下：
[0117]“－”：在萃取后静置5分钟内，可以明显分层，无乳化现象；
[0118]“+”：在萃取后静置15分钟内，乳化层(包括溶胀物和胶化物)体积低于总体积的20％，静置5h内完全分层；
[0119]“++”：在萃取后静置15分钟内，乳化层(包括溶胀物和胶化物)体积低于总体积的30％，静置5h内约90％分层，有较强乳化现象；
[0120]“+++”：在萃取后静置15分钟内，乳化层(包括溶胀物和胶化物)体积高于总体积的30％，静置10h内约90％分层，有强烈乳化现象；
[0121]“++++”：在萃取后静置15分钟内，乳化层(包括溶胀物和胶化物))体积高于总体积的65％，静置10h内未完全分层。
[0122]
表3导致乳化、溶胀、胶化等效果的关键成分分析
[0123][0124]
表中“乳化”实际指乳化、溶胀、胶化等综合效应。
[0125]
表3结果说明，本发明的药物组合物中主要物料均具有一定的乳化性、溶胀性或胶化性，这是组合物在萃取时具备较强乳化、溶胀、胶化等能力的基础。此外，包含氨基酸和吐
温80在内的物料组合相对于单一的物料而言(使用总量相同)，取得了更强的乳化、溶胀和胶化能力。由此，本发明的药物组合物能够在提取过程中产生强烈“阻止”效应，成功设置第一重“关卡”。当大部分普通制毒者面对该第一重“关卡”时，由于不具备专业知识，不得不放弃提取行为，进而达到了抑制提取行为的效果。
[0126]
测试例2提取效果评价实验
[0127]
提取溶剂：水、乙醇、二氯甲烷。
[0128]
提取方法：如表4所示。
[0129]
a)称取2.0g实施例组合物样品，研细后加入100ml烧杯中，加入纯化水50ml，搅拌10min，抽滤，将滤液浓缩、干燥，得干燥产品。
[0130]
b)称取2.0g实施例组合物样品，研细后加入100ml烧杯中，加入乙醇30ml，搅拌10min，抽滤，再加入20ml乙醇洗涤滤饼，将滤液浓缩、干燥，得干燥产品。
[0131]
c)称取2.0g实施例组合物样品，研细后加入100ml烧杯中，加入纯化水40ml，搅拌10min，加入2m的naoh溶液3ml，后转入分液漏斗，加入30ml二氯甲烷，剧烈振摇，待分层后，分离有机层，浓缩干燥。
[0132]
表4提取方法
[0133][0134]
将上述实验提取的样品称重，通过高效液相色谱法(hplc)检测样品纯度，基于纯度和提取物重量，计算麻黄碱回收率，结果见表4。
[0135]
hplc测定分析如下：
[0136]
1.设备和装置：waters spherisorb,scx,4.6
×
150mm,5-μm粒径或性能相当高效液相色谱仪，带液泵，uv或pda检测器和可控温柱温箱，0.45-μm水系滤膜。
[0137]
2.流动相：乙酸铵缓冲盐溶液600ml+乙腈400ml，混匀，脱气。其中，乙酸铵缓冲盐溶液(20mm)的配制：取乙酸铵3.08g至2000ml水中，移入三乙胺1.0ml，用乙酸调节ph至5.0
±
0.05，搅拌均匀，用0.45-μm水系滤膜过滤。
[0138]
3.色谱条件：
[0139][0140]
[0141]
表5提取结果汇总
[0142][0143]
注1：a:盐酸伪麻黄碱回收率,b:伪麻黄碱自由碱的回收率，回收率＝提取物重量
×
纯度
÷
原始重量；y代表提取过程中存在乳化/溶胀/胶化效果。
[0144]
注2：新康泰克指中美史克公司生产的新康泰克复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊，取胶囊中的颗粒进行提取实验。每粒含盐酸伪麻黄碱90毫克以及马来酸氯苯那敏4毫克。辅料包括：淀粉、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、欧巴代粉红色干喷料、欧巴代黄色干喷料。
[0145]
由表5的提取结果可以看出，对于本发明的药物组合物进行提取时，活性成分提取物的纯度和回收率均低于50％，较低的纯度和回收率不利于后续的实验，使得制毒成本大大增加，进而迫使制毒者放弃制毒计划，由此实现出色的防提取效果。而对于目前市售的同类药物新康泰克来说，活性成分提取物的纯度和回收率则都较高，可见其防提取效果较差，本发明的药物组合物在防提取效果方面明显优于目前市售的同类药物。
[0146]
通过前述测试例1、2的结果可知，本发明的药物组合物具备“双关卡”防提取功能，“关卡”一是指萃取过程中产生强烈的乳化、溶胀、胶化等效果，导致分离困难，从而使多数制毒者不得不放弃提取行为(表3的结果)；“关卡”二是指即使制毒者勉强分离出提取物，但较低的纯度、回收率并不利于后续的转化实验(表5的结果)。由此可见，本发明提供的药物组合物具备多重防提取功能，能够有效达到防提取、防滥用的目的。
[0147]
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
[0148]
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。