用于制备富马酸卢帕他定口服液的方法与流程

[0001]
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于制备富马酸卢帕他定口服液的方法。


背景技术：

[0002]
过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，是一种常见多发病。随着生活方式和气候环境的变化，过敏性鼻炎的发病率呈逐年增长趋势。目前我国临床上治疗过敏性鼻炎药物主要有抗组胺药物氯苯那敏、阿司咪唑等。然而，这些药物副作用较为严重，例如，氯苯那敏可引起嗜睡和乏力，而阿司咪唑可引起严重的心脏毒性。
[0003]
富马酸卢帕他定是一种新型抗过敏药，具有抗组胺和抗血小板活化因子(paf)双重作用，是目前唯一具有此两项药理作用的抗过敏药，在临床上可有效缓解过敏性鼻炎，尤其对治疗儿童过敏性鼻炎、持续性流鼻涕有良好的效果。
[0004]
然而，目前现有技术的生产富马酸卢帕他定溶液的方法容易产生杂质，对用药质量和安全性存在隐患。


技术实现要素：

[0005]
鉴于现有技术的问题，本发明人进行了深入的研究，发现通过在配液过程中控制配液温度和加料顺序，可以显著降低药液的杂质含量，从而完成了本发明。
[0006]
因此，本发明的目的是提供一种用于制备富马酸卢帕他定口服液的方法，该方法可以制备具有较低杂质含量的富马酸卢帕他定口服液。
[0007]
为此目的，本发明提供一种用于制备富马酸卢帕他定口服液的方法，所述方法包括：称量步骤：称量处方量的富马酸卢帕他定、丙二醇、羟苯甲酯、无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖、香蕉香精、喹啉黄和水；配液步骤：将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯溶解于丙二醇中以配制第一溶液，并且将无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖和喹啉黄溶解于部分水中以配制第二溶液，然后将第二溶液加入到第一溶液中并补加其余部分的水以得到预混液，其中第一溶液和第二溶液的配液温度相同并且在50-75℃的范围内；过滤步骤：将所述预混液进行过滤以得到过滤后的预混液；总混步骤：将香蕉香精加入至过滤后的预混液中进行总混以得到口服液；和灌装步骤：将所述口服液灌装于容器中。
[0008]
根据本发明的方法，进一步地，所述口服液具有5.0-6.0的ph。
[0009]
根据本发明的方法，进一步地，所述部分水占水的总量为30-40体积％。
[0010]
根据本发明的方法，进一步地，每100ml口服液口服液含有0.128g富马酸卢帕他定、20.000g丙二醇、0.100g羟苯甲酯、0.384g无水枸橼酸、0.586g无水磷酸氢二钠、0.050g蔗糖、30.000g三氯蔗糖、0.0001g香蕉香精和0.200g喹啉黄。
[0011]
有益效果
[0012]
根据本发明的方法可以制备具有较低杂质含量的富马酸卢帕他定口服液。
具体实施方式
[0013]
根据本发明的方法包括以下步骤：称量步骤：称量处方量的富马酸卢帕他定、丙二醇、羟苯甲酯、无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖、香蕉香精、喹啉黄和水；配液步骤：将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯溶解于丙二醇中以配制第一溶液，并且将无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖和喹啉黄溶解于部分水中以配制第二溶液，然后将第二溶液加入到第一溶液中并补加其余部分的水以得到预混液，其中第一溶液和第二溶液的配液温度相同并且在50-75℃的范围内；过滤步骤：将所述预混液进行过滤以得到过滤后的预混液；总混步骤：将香蕉香精加入至过滤后的预混液中进行总混以得到口服液；和灌装步骤：将所述口服液灌装于容器中。
[0014]
作为口服液的主要组分，富马酸卢帕他定为药物活性成分，而其他组分为辅料。在辅料中，丙二醇作为助溶剂，羟苯甲酯作为抑菌剂，无水枸橼酸和无水磷酸氢二钠作为ph缓冲盐，蔗糖和三氯蔗糖作为甜味剂，香蕉香精作为芳香剂，喹啉黄作为着色剂，并且水作为溶剂。作为口服液的组成的一个实例，每100ml口服液口服液可以含有0.128g富马酸卢帕他定、20.000g丙二醇、0.100g羟苯甲酯、0.384g无水枸橼酸、0.586g无水磷酸氢二钠、0.050g蔗糖、30.000g三氯蔗糖、0.0001g香蕉香精和0.200g喹啉黄。
[0015]
根据本发明，在配液步骤中，鉴于富马酸卢帕他定的高溶解度并且降低杂质含量，首先将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯溶解于丙二醇中以配制第一溶液，并且将无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖和喹啉黄溶解于部分水中以配制第二溶液。此外，鉴于稳定的高原料药含量，将第二溶液加入到第一溶液中，而非将将第一溶液加入到第二溶液中。
[0016]
根据本发明，在配液步骤中，为了降低口服液中杂质含量，应当控制第一溶液和第二溶液的配液温度相同并且在50-75℃的范围内。当第一溶液和第二溶液的温度低于50℃时，存在原料药溶解时间长并且部分未溶解的情况；而当第一溶液和第二溶液的温度高于75℃时，口服液的杂质含量显著增加。
[0017]
根据本发明，辅料初始配液体积可以为30-40％，即，作为溶解无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖和喹啉黄的溶剂的部分水可以占水的总体积为30-40％。辅料中蔗糖溶解最慢，加大初始配液体积可提升辅料溶解速率，其中无水枸橼酸、三氯蔗糖、喹啉黄遇水即溶，考虑到溶液转移时需水润洗，为防止水过量，辅料初始配液体积为30％-40％为宜。
[0018]
在配液之后，将配液后得到的预混液进行过滤。过滤可以使用0.45μmpp过滤器进行。
[0019]
根据本发明，在预混液中先加入香蕉香精然后再过滤，存在发生过滤困难的现象，而将预混液先过滤后再加入香蕉香精，则不存在难过滤现象。因此，首先将预混液过滤，然后将香蕉香精加入至过滤后的预混液中进行总混，最后进行灌装。
[0020]
根据本发明的方法得到的口服液具有5.0-6.0的ph。
[0021]
本发明方法还可以包括其他步骤，例如，常规的封盖和检漏步骤。
[0022]
为了更好的对本发明进行说明，下面列举若干具体实施例进行说明。
[0023]
实施例
[0024]
实施例1
[0025]
称取7.680g富马酸卢帕他定、1200.00g丙二醇、6.00g羟苯甲酯、23.04g无水枸橼
酸、35.16g无水磷酸氢二钠、3.00g三氯蔗糖、1800.00g蔗糖、0.006g喹啉黄、12.00g香蕉香精。
[0026]
在配液罐中加入丙二醇，温度控制在50℃，开启搅拌架(搅拌桨频率设置在液体中心形成漩涡为宜)，加入富马酸卢帕他定，搅拌时间10min，加入羟苯甲酯，搅拌10min，制得溶液i。
[0027]
在另一配液罐中加入30％的纯化水，水温控制在50℃，开启搅拌桨(搅拌桨频率设置在液体中心形成漩涡为宜)，依次加入无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖、喹啉黄，搅拌10min，制得溶液ii。
[0028]
将溶液ii倒入溶液i，将药液降至室温，补加纯化水得6000ml药液，搅拌混合10min，冷却至室温。
[0029]
将药液经0.45μm pp材质滤芯过滤。加入香蕉香精，搅拌10min。
[0030]
将药液灌装于120ml棕色口服液体药用聚酯瓶，灌装量120ml，封盖，检漏。
[0031]
实施例2
[0032]
称取7.680g富马酸卢帕他定、1200.00g丙二醇、6.00g羟苯甲酯、23.04g无水枸橼酸、35.16g无水磷酸氢二钠、3.00g三氯蔗糖、1800.00g蔗糖、0.006g喹啉黄、12.00g香蕉香精。
[0033]
在配液罐中加入丙二醇，温度控制在70℃，开启搅拌架(搅拌桨频率设置在液体中心形成漩涡为宜)，加入富马酸卢帕他定，搅拌时间10min，加入羟苯甲酯，搅拌10min，制得溶液i。
[0034]
在另一配液罐中加入30％的纯化水，水温控制在70℃，开启搅拌桨(搅拌桨频率设置在液体中心形成漩涡为宜)，依次加入无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖、喹啉黄，搅拌10min，制得溶液ii。
[0035]
将溶液ii倒入溶液i，将药液降至室温，补加纯化水得6000ml药液，搅拌混合10min，冷却至室温。
[0036]
将药液经0.45μm pp材质滤芯过滤。加入香蕉香精，搅拌10min。
[0037]
将药液灌装于120ml棕色口服液体药用聚酯瓶，灌装量120ml，封盖，检漏。
[0038]
对比例1
[0039]
称取7.680g富马酸卢帕他定、1200.00g丙二醇、6.00g羟苯甲酯、23.04g无水枸橼酸、35.16g无水磷酸氢二钠、3.00g三氯蔗糖、1800.00g蔗糖、0.006g喹啉黄、12.00g香蕉香精。
[0040]
在配液罐中加入丙二醇，温度控制在80℃，开启搅拌架(搅拌桨频率设置在液体中心形成漩涡为宜)，加入富马酸卢帕他定，搅拌时间10min，加入羟苯甲酯，搅拌10min，制得溶液i。
[0041]
在另一配液罐中加入30％的纯化水，水温控制在80℃，开启搅拌桨(搅拌桨频率设置在液体中心形成漩涡为宜)，依次加入无水枸橼酸、无水磷酸氢二钠、蔗糖、三氯蔗糖、喹啉黄，搅拌10min，制得溶液ii。
[0042]
将溶液ii倒入溶液i，将药液降至室温，补加纯化水得6000ml药液，搅拌混合10min，冷却至室温。
[0043]
将药液经0.45μm pp材质滤芯过滤。加入香蕉香精，搅拌10min。
[0044]
将药液灌装于120ml棕色口服液体药用聚酯瓶，灌装量120ml，封盖，检漏。
[0045]
有关物质测定方法：
[0046]
色谱柱：gl sciences wondasil
tm c18 4.6*250mm，5μm
[0047]
流动相a：取醋酸铵1.56g，加2000ml水使溶解，用冰醋酸调节ph值至4.90，用0.45μm滤膜过滤；超声。
[0048]
流动相b：甲醇
[0049]
流速：1.0ml/min
[0050]
检测波长：264nm
[0051]
柱温：35℃
[0052]
进样体积：50μl
[0053]
溶剂：水-甲醇(1∶1v/v)，混合后脱气
[0054]
精密称取富马酸卢帕他定32mg，加溶剂适量超声使溶解，分别加入杂质a、杂质b、杂质c、杂质d、杂质e、杂质f、杂质j适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含杂质c、杂质d、杂质f、杂质j 0.5μg，杂质a 0.75μg，杂质e 0.075μg，杂质b 2.5μg的溶液。
[0055]
对照品溶液：精密称取富马酸卢帕他定工作对照品16mg，置50ml量瓶中，加溶剂适量，超声使溶解，用溶剂稀释至刻度。精密量取0.1ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
[0056]
杂质e对照品溶液：精密称取杂质e适量，加甲醇2ml超声使溶解，并用溶剂稀释制成每1ml中约含杂质e 0.075μg的溶液，摇匀。
[0057]
供试品溶液：精密称取供试品约32mg，置50ml量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，并用溶剂稀释至刻度，摇匀。
[0058]
精密量取空白溶剂、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质色谱峰(扣除溶剂峰)，按加校正因子的主成分外标法以峰面积计算。
[0059]
以上述方法对实施例1-2和比较例1进行有关物质测定，测定结果如表1所示：
[0060]
表1
[0061][0062]
如表1所示，当比较例1的配液温度为80度时，结果有关物质的量显著增加，相对于实施例1和2，其有关物质(总杂)的量高达实施例1和2的7倍。
[0063]
上述实施例仅例示性的说明了本发明，而非用于限制本发明。熟知本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本发明实施例所作的任何更改和变化均落在本发明的范围内。且本发明的保护范围应由所附的权利要求确定。