专利名称：一种卢帕他定的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种原料药的合成工艺，尤其是一种抗过敏药物卢帕他定的制备工 艺，属于医药化工领域。
背景技术：
卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚双重拮抗剂，主要应用于治疗过敏性鼻炎和枯草 热，具有广阔的市场前景。对于涉及卢帕他定的有关公开技术资料有王震宇朱雄王尔
华.卢帕他定中间体5-甲基吡啶-3-羧酸的合成工艺改进.药学进展.2005， 29(1). 31-33，该 资料中公开有一种"改进5-甲基吡啶-3-羧酸的合成工艺"，它以3， 5-二甲基吡啶为原料， 经KMn04氧化得卢帕他定中间体5-甲基吡啶-3-羧酸，经正交试验，优化工艺。结果得 出较佳的工艺条件，提高了产率，收率可达51%。结论该方法易于工业化生产。另外在 中国专利公报上公开了一种专利申请号为2005100709521的专利申请公开技术，它公开了 一种卢帕他定或其盐的制备方法。从已经公开的技术资料信息中获知，目前卢帕他定以地
洛他定为起始原料，有两种合成路线合成制备路线l如下所示
路线l
路线2如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>路线2前述的专利申请公开技术使用的是路线2，而路线l所公开的技术，如在"辛水波吴 范宏.卢帕他定的合成.中国新药杂志.2005， 14(4). 451-452"中有较为详细的描述，这种工 艺在卢帕他定合成制备中，是用3, 5-二甲基吡啶与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在过氧化苯乙 酰(BP0)引发下发生自由基反应，通氮回流反应，再在4-二甲基吡啶(DMAP)催化下与地 洛他定反应得到卢帕他定。由于在3，5-二甲基吡啶与溴代剂的反应过程中，在相应条件下 会产生双溴化反应，经后处理，HPLC测定所得的反应物中卢帕他定的纯度为50-55%。该工艺应用的是用硅胶柱层析分离而得到纯度较高的卢帕他定化合物。根据文献报道及目前所实施的工艺中应用了大量的有毒性的溶剂氯仿，即展开剂的组成是氯仿甲醇氨水=60: 2: 0.2，在实际生产操作中每公斤卢帕他定氯仿的消耗为120kg以上。发明内容本发明的目的在于克服上述存在的不足，而提供一种在现有制备路线1的基础上进行 改良创新后，克服了反应物纯度不高、生产工艺中应用了大量有毒性洗脱剂因而会对人体 和生产环境产生一定的损害的卢帕他定的制备新工艺。本发明所述的制备工艺是:将少量过氧化乙酰用丙酮溶解后加入O. 06—0. lmol的3， 5-二甲基吡啶及四氯化碳，通氮，加热回流2-4小时，另将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶解在 适量丙酮中，分l-2次滴加在3，5-二甲基吡啶溶解液中进行反应，反应结束加地洛他定及 4-二甲基吡啶，反应18小时，萃取，浓縮，用HPLC测定所得卢帕他定粗品纯度75%;然 后将卢帕他定粗品用硅胶柱层析的分离方法得到纯度高的卢帕他定化合物。本发明的进一步方法是在三颈瓶中加入过氧化乙酰0. 3-0. 5g，加0-10ml丙酮溶解， 加O. 06-0. lmol3，5-二甲基吡啶，375-500ml四氯化碳通氮，加热回流，另将0. 06-0. lmol 的N-溴代丁二酰亚胺在100ml丙酮中溶解，分l-2次滴加，共回流反应2-4小时结束。过 滤后加入地洛他定0. 01—0. lmol及有4-二甲基吡啶催化剂存在下，加30ml氯仿，室温反 应18小时，加80ml二氯甲烷，搅拌半小时后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤 脱色，真空浓縮除去有机溶剂，得淡黄色脂状物的卢帕他定粗品；然后将卢帕他定粗品用 硅胶柱层析的分离方法得到纯度高的卢帕他定纯品。将N-溴代丁二酰亚胺溶在溶剂中，分 次加入而改变了与3，5-二甲基吡啶反应的条件和方式，使其减少双溴化，提高了下一步与 地洛他定反应的纯度。本发明所述的用硅胶柱层析的分离方法是指将卢帕他定粗品，用乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶(按照样品硅胶为1: 8-15比例)加乙酸乙酯后装柱，加入稀释后的卢帕 他定粗品，用由乙酸乙酯甲醇丙酮氨水=90—30: 0—2: 2: 0.3按重量份组成的展 开剂洗脱层析，用薄层点样判别，取产品洗脱液，脱色，浓縮，得到卢帕他定纯品。具体的技术方案有10g粗品混合物，用10ml乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加入卢帕他定混合物后用由乙酸乙酯甲醇丙酮氨水=30: 2: 2: 0.3 按重量份组成的展开剂洗脱层析，用薄层点样判别，取产品洗脱液，脱色，浓縮，得6g卢帕他定；耗洗脱剂600ml。根据原卢帕他定合成工艺路线中用3， 5-二甲基吡啶与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在BPO 引发下发生的反应易发生双溴化反应,致使在与地洛他定反应过程中得到的卢帕他定产物 纯度较低，本发明改变反应条件，使3,5-二甲基吡啶与溴代物在反应中减少双溴化反应程 度，使反应产物的纯度得到提高。原合成路线中成品的分离用硅胶柱层析的方法是合理而能得到纯度高的卢帕他定化 合物，但在文献报道及目前所实施的生产工艺中应用了大量毒害性的氯仿作为洗脱剂。洗脱剂为氯仿甲醇氨水=60: 2: 0.2，并且在实际生产操作使用对成品(富马酸卢帕他定)的消耗系数为80以上，对人体和生产环境产生一定的损害；本发明选用的洗脱剂是 乙酸乙酯甲醇丙酮氨水=30: 2: 2: 0.3，它的主要优势是1、用低毒性的乙酸乙 酯来替代毒性较大的氯仿作展开剂；对在产业化生产过程中的三废控制，操作人员的劳动 保护得到加强；2、使用该展开剂，产品的分离效果好，有机溶剂的消耗下降15-20%以上。 本发明与现有技术相比，具有纯度提高，反应过程使用毒性低的溶剂以减少对操作者及环 境的危害等特点。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍 一、 实施例1、 在三颈瓶中加入过氧化乙酰0.5g，加10ml丙酮溶解，加10ml3, 5-二甲基吡啶 (0.088mol)， 400ml四氯化碳通氮，加热回流，另将16g(0. 09mol) N-溴代丁二酰亚胺在100ml丙酮中溶解，分二次滴加，共回流反应4小时结束。过滤后加入地洛他定13. 6g (0. 044mol)及4-二甲基吡啶0. 2g，加30ml氯仿，室温反应18小时，加80ml 二氯甲烷， 搅拌半小时后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤脱色，真空浓縮除去有机溶剂， 得淡黄色脂状物。HPLC测定产物纯度75. 6%2、 投入7.5ml3，5-二甲基吡啶、0. 3g过氧化乙酰、375 ml四氯化碳。通氮加热至回 流，11.5gN-溴代丁二酰亚胺在丙酮中溶解后分二次滴加在回流液中，每次1小时，回流3 小时结束。加10g地洛他定及有4-二甲基吡啶催化剂存在下反应18小时。后处理同例l。3、 投入10ml3，5-二甲基吡啶、0.5g过氧化乙酰、500ml四氯化碳。通氮加热至回流， 16gN-溴代丁二酰亚胺在100ml丙酮中溶解后滴加在回流液中，2小时内加毕，继续反应2 小时结束。加14g地洛他定及有4-二甲基吡疲催化剂存在下反应18小时。后处理同例1。4、 10g粗品混合物，用10ml乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加 入卢帕他定混合物后用展开剂，即由乙酸乙酯甲醇丙酮氨水=30: 2: 2: 0. 3按重量份组成洗脱层析，用薄层点样判别，取产品洗脱液，脱色，浓縮，得6g卢帕他定。耗洗 脱剂600ml 。5、 20g粗品混合物，用10ml乙酸乙酯溶解稀释，取200g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加入卢帕他定混合物后用展开剂，即由乙酸乙酯丙酮氨水=90: 1: 0. 3按重量份组成洗脱层析，取产品洗脱液，脱色，浓縮。耗洗脱剂1300ml。6、 10g粗品混合物，用5ml乙酸乙酯溶解稀释，取100g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加入卢帕他定混合物后用展开剂，即由乙酸乙酯甲醇丙酮氨水=60: 2: 2: 0. 2按重量份组成洗脱层析，取产品洗脱液，脱色，浓縮，得5.9 g卢帕他定。耗洗脱剂600ml。
权利要求
1. 一种卢帕他定的制备工艺，该方法是将少量过氧化乙酰用丙酮溶解后加入3，5-二甲基吡啶及四氯化碳，通氮，加热回流2-4小时。另将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶解在适量丙酮中，分1-2次滴加在3，5-二甲基吡啶溶解液中进行反应，反应结束加地洛他定及4-二甲基吡啶，继续反应18小时，萃取，浓缩，得卢帕他定粗品；然后将卢帕他定粗品用硅胶柱层析的分离方法得到纯度高的卢帕他定纯品。
2、 根据权利要求1所述的卢帕他定的制备工艺，其特征在于所述的方法是在三颈 瓶中加入过氧化乙酰0.3—0. 5g，加0-10ml丙酮溶解，加0.06—0. lmol3，5-二甲基吡啶， 375—500ml四氯化碳通氮，加热回流，另将0. 06—0. lmol的N-溴代丁二酰亚胺在50-100ml 丙酮中溶解，分1-2次滴加，共回流反应2-4小时结束；过滤后加入0. 01—0. lmol地洛 他定及有4-二甲基吡啶催化剂存在下，加30ml氯仿，室温反应18小时，加80ml二氯甲 烷，搅拌半小时后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤脱色，真空浓縮除去有机溶 剂，得淡黄色脂状物的卢帕他定粗品；然后将卢帕他定粗品用硅胶柱层析的分离方法得到 卢帕他定纯品。
3、 根据权利要求1或2所述的卢帕他定的制备工艺，其特征在于所述的用硅胶柱层 析的分离方法是指将卢帕他定粗品，用乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶(按照样品 硅胶为l: 8-15比例)加乙酸乙酯后装柱，加入稀释后的卢帕他定粗品，用由乙酸乙酯 甲醇丙酮氨水=90—30: 1—2: 2: 0. 3按重量份组成的展开剂洗脱层析，用薄层点样 判别，取产品洗脱液，脱色，浓縮，得到卢帕他定纯品。
4、 根据权利要求3所述的卢帕他定的制备工艺，其特征在于选用10g卢帕他定粗品， 用10ml乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加入卢帕他定混合物后用由乙酸乙酯甲醇丙酮氨水=30: 2: 2: 0. 3按重量份组成的展开剂洗脱层析，用薄层点 样判别，取产品洗脱液，脱色，浓縮，得6g卢帕他定纯品。
全文摘要
一种卢帕他定的制备工艺，它将少量过氧化乙酰用丙酮溶解后加入3，5-二甲基吡啶及四氯化碳，通氮，加热回流2-4小时，另将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶解在适量丙酮中，分1-2次滴加在3，5-二甲基吡啶溶解液中进行反应，反应结束过滤加地洛他定及4-二甲基吡啶，反应18小时，萃取，脱色，浓缩，用HPLC测定所得卢帕他定粗品纯度75％；然后将卢帕他定粗品，用乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加入稀释后的卢帕他定粗品，用由乙酸乙酯∶甲醇∶丙酮∶氨水＝90-30∶0-2∶2∶0.3按重量份组成的展开剂洗脱层析，用薄层点样判别，取产品洗脱液，脱色，浓缩，得到卢帕他定纯品；它具有纯度提高，反应过程使用毒性低的溶剂以减少对操作者及环境的危害等特点。
文档编号A61P7/00GK101274931SQ20081006160
公开日2008年10月1日 申请日期2008年5月13日 优先权日2008年5月13日
发明者娟 李, 虞英民, 陈松年 申请人:杭州澳医保灵药业有限公司