专利名称：三维网状结构医用水凝胶颗粒制备工艺和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及将高分子材料通过交联制备成水凝胶颗粒的方法，并将获得的凝 胶颗粒与药物相结合，或直接将凝胶颗粒用于治疗部位，以在临床上实现医学用途。
背景技术：
水凝胶是一种特殊的分散体系，其中胶体颗粒或高聚物分子互相联结，形成 空间网状结构，在网状结构的孔隙中充满了液体。
发生交联反应的凝胶，由于形成了共价交联网络，凝胶特性表现为溶胀而不 溶解。由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH， 一 C0NH2等，因此能够吸收 并保持大量水分，使重量和体积都有明显增加。
水凝胶具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。对低分子溶质具 有良好的透过性。使用化学的方法改变水凝胶的结构，可以调控水凝胶的溶胀度。 这些性质使得水凝胶可广泛应用于生物医学和药剂学领域。
水凝胶交联度的控制直接影响到凝胶三维网状结构的均匀程度和稳定性。
其中，在明确反应物和交联剂的前提下，主要的影响因素包括二者间接触反 应的均匀程度，以及反应体系中温度、pH值的控制等。
充分反应得到的水凝胶，应具有理想的三维网状结构及立体阻隔，从而在应 用上表现出性质的均一性和稳定性。
对交联反应中使用的有机溶剂以及反应剩余交联剂量的控制，对于水凝胶的 应用安全，尤其是在生物医学和药剂学方面的应用安全，有着直接的影响。
发明内容
本发明中通过控制反应物的用量、交联剂的种类和用量、交联温度等因素， 可以制备不同规格的水凝胶颗粒，在临床选择性使用，以满足不同的要求。制备获得的凝胶颗粒可以通过质子相关光谱法和高倍显微镜分别测定其粒径。
其中，凝胶颗粒包合药物的释放速率主要由水凝胶的交联度,骨架松弛速率 以及水分子扩散进入的速率决定。水凝胶骨架中某些化学键在特定环境中被酶解 或水解，导致聚合物骨架从表面或整体开始溶蚀,药物随着骨架的解体而向外释 放。
本发明通过特定的制备工艺，可以将高分子材料，通过交联的方法形成三维 网状结构。
该三维网状结构可以通过包合药物以到达缓释和控释的目的。 本发明中使用的高分子材料包括多糖聚合物、纤维素聚合物。 多糖聚合物在更多情况下表现出较好的生物相容性，可以广泛地应用于植入 性药物的包合。
本发明交联反应所选择的交联剂包括环氧化合物、酯类、醚类化合物。
本发明中交联剂和反应物的用量比例范围为i : 50 i : 5000 应用不同的交联剂和反应物的组合，以及不同的用量比例，产生的三维网状 结构可以适用于不同药物的包合。
本发明涉及的交联反应体系，其过程温度应控制在20'C 6(TC。
加热装置应能够保证体系温度迅速到达设定温度并保持稳定。随着反应的进
行，需要对体系温度进行变化。在体系反应的前期，要求温度不低于3(TC。
交联反应的前期需要通过搅拌使反应物和交联剂充分接触。瑰拌器的转速在 某些情况下会对交联的程度以及网状结构产生影响，因而合适的转速因素应被充 分考虑。而搅拌子或搅拌浆的形状会影响反应物和交联剂充分接触的效率，从而 对最终交联产物的均一性产生作用。体系反应前期应保持恒速搅拌不少于2小 时。
在某些反应体系中，通过机械振荡的方法使反应物和交联剂充分接触也可以
获得理想的效果。
本发明中，交联反应可以在体系pH值3.0 10.0的范围内进行， 在反应结束后，应将体系pH值调节到6.5 8.5的范围内。最终pH值的确
定与水凝胶的使用环境，以及预包合的药物分子相关。
4调节pH值的试剂为无机酸和无机碱。
无机酸中常用为盐酸。
无机碱中常用为氢氧化钠和氢氧化钾。
无机酸和无机碱在使用前，应预先配制成0.1mol/L lmol/L。
最终制得的水凝胶需要经过透析处理过程。'
透析液由无机盐和水配制而成。其中，无机盐包括磷酸盐、硫酸盐和氯化钠； 水为经过严格处理的纯化水或注射用水。
透析过程可以是静态的或者是动态的；也可以在整个过程中采用不同的方式。
透析液的用量和水凝胶量的比例为500 : i 5000 : i 。
透析的均匀程度在整个水凝胶的制备工艺中至关重要。因此有必要对水凝胶 进行预处理，以保证凝胶和透析液充分地接触。由于交联条件的不同，水凝胶的 三维网状结构呈现出不同的立体阻隔。当所制备的凝胶表现出不同的立体阻隔 时，其透析过程中相应条件也需要调整。充分透析的凝胶才能够达到使用的安全 性以及对药物分子的包合力的要求。
本发明制备得到的水凝胶可以通过机械力过筛方式进行颗粒分级。
分级过程中使用的特定筛孔结构装置，其材质包括金属或高分子材料，或二 种材料的复合物。 .
根据分级获得的凝胶颗粒规格的不同，调整筛孔结构装'置的规格。 一般情况 下，以此种方式获得的凝胶颗粒直径为50um 2000um。以上规格的凝胶颗粒可 广泛应用于生物医学和药剂学领域。
分级过程中外加机械力由与筛孔结构装置相配合的装置提供，机械力施加过 程中应保持均衡，以避免不规则、剧烈的机械力变化可能对筛孔结构装置的影响， 从而有可能造成凝胶颗粒均一性的下降。
根据以上工艺制备获得的水凝胶颗粒可以包合治疗性或预防性的药物分子， 并在使用中控制药物的释放速率和药物的分布。
被包合的药物分子应具有水溶性或兼性分子的特点。
药物分子首先充分溶解于水溶液，并与加入的一定量的水凝胶或凝胶颗粒进 行包合反应。反应过程中应使药物分子和凝胶充分接触，并使其能够进入凝胶三维空间结构的内部。
静态或机械振荡或搅拌的方式对交联度较低的凝胶包合反应有较理想的效 果，但应对这个反应的时间进行控制， 一般控制在0.5—3小时。
通过超声波振荡的方式，能够获得理想的包合效果，尤其对较高交联度的凝 胶，药物分子可以在较短的时间内进入三维空间结构内部。
应对超声波处理时间和频次进行控制， 一般的单次处理时间为20 120秒， 而且总的处理次数应不超过3次。.
进入凝胶三维空间结构内部的药物分子，受到立体阻隔的作用，其释放速率 收到控制。不同规格凝胶对包合的同一药物分子释放表现出不同的控制能力。当 不同规格包合药物分子的凝胶以一定的比例组合使用时，其表现出对药物分子释 放更高效的控制力。
某些多糖交联形成的水凝胶，当植入体内后，叟到化学条件、生物酶等因素 的作用而逐渐降解、代谢，其应用领域也更广泛。
其中，某些多糖本身具有生物内源性的特点，可以临时补充或替代内源性成 份。玻璃酸是一种有代表性的多糖聚合物。这种特点保证了凝胶颗粒被植入生物 体后的安全性。植入的部位包括皮肤表面、表皮层和真.皮层。
技术优势
通过对交联反应参数的控制，最终产生水凝胶表现出较为均匀的三维网状结 构和立体阻隔。
本发明的交联反应体系中未使用有机溶剂，对凝胶的后处理带来很大的便
利，也大大增加了凝胶使用的安全性。
透析工艺的采用，能够较彻底地清除未反应的交联剂，增加了安全性。 通过超声波振荡的方法进行药物分子的包合反应，有效地保证了较高交联度
凝胶的包合效率，縮短了包合过程。
具体实施例
实施例1
纤维素水凝胶的制备碱性条件下，将20克纤维素加入5倍体积溶液中，搅拌2小时使充分溶胀。 加入0.2%浓度的环氧氯丙烷，保持匀速搅拌使交联反应完全。透析24小时以去 除未反应交联剂。得到的水凝胶强度较高，具有较好的吸水性能。
'实施例2
交联玻璃酸水凝胶的制备一
将20克玻璃酸溶于100毫升pH为8.0的碱性缓冲液中.，保持反应体系温度 35°C，搅拌使均匀，加入交联剂BDDE，用量为0.05%。继续搅拌2小时，获得 无色透明水凝胶。
实施例3
交联玻璃酸水凝胶的制备二 .将20克玻璃酸溶于60毫升pH为9.0的碱性缓冲液中，保持反应体系温度 30°C，搅拌使均匀，加入交联剂DVS，用量为0.08%。继续搅拌2小时，获得 .无色透明水凝胶。
实施例4
透析液的制备
透析液配方一按每10L纯化水或注射用水中加入Na2HP04 7.55g， NaH2PO41.50g， NaC160.00g，经0.45um精密过滤后使用。
透析液配方二按每10L纯化水或注射用水中加入NaOH 2.1g, NaH2P04 3.3g， NaC150.0g，调节pH至7.5，经0.45um精密过滤后使用。
透析液配方三按每10L纯化水或注射用水中加入Na2HPO4 8.3g， NaH2P04 22.5g， NaC160.00g，调节pH至6.7，经0.45um精密过滤后使用。
实施例5
交联葡聚糖凝胶的透析
将完成交联反应的葡聚糖凝胶按1 : 500的比例放入透析液三中，透析16小 时，更换一次透析液。用气相色谱法检测凝胶中的交联剂环氧氯丙烷，符合控制耍 求。实施例6
交联玻璃酸凝胶的透析
将完成交联反应的玻璃酸凝胶按1 : 1000的比例放入透析液一中，透析24
小时，更换一次透析液。用气相色谱法或高效液相色谱法检测凝胶中的交联剂
BDDE或DVS,符合控制要求。
实施例7
水凝胶的颗粒分级
选择具有合适孔径的筛孔结构装置，将制备得到的水凝胶放入装置的环形槽
中，并使凝胶分布均匀。启动外机械力装置，根据孔径规格和过筛凝胶量，调节 '外机械力为0.05 0.3MPa，收集过筛后凝胶颗粒。经高倍显微镜检测，其粒径 符合预定要求。
实施例8
包合药物分子的葡聚糖水凝胶颗粒的制备
将药物分子定量溶解，加入预先制备完成的葡聚糖水凝胶颗粒，采用超声波 振荡法混合。选择超声波频率为30 80 kHz,单次作用时间为30秒，共作用2 次，间隔5分钟。过滤获得包合药物分子的凝胶颗粒。
实施例9
葡聚糖尿素水凝胶颗粒的制备
以环氧氯丙烷为交联剂，制备得到交联葡聚糖水凝胶颗粒，加入尿素水溶液 中，持续搅拌1.5小时，过滤获得包合尿素的交联葡聚糖水凝胶。
实施例10
交联葡聚糖水凝胶的释药控制
将包合有氢化可的松的交联葡聚糖凝胶制品进行体外及体内释药试验表明 该凝胶均能被结肠部位特有的葡聚糖酶降解，并发现调节凝胶的化学组成可控制凝胶在消化液中的膨胀性能和机械强度，保证药物在胃及小肠内不释放或少量释 放。
实施例11
交联玻璃酸凝胶颗粒在修复和整容手术上的应用 用于手术的交联玻璃酸凝胶颗粒直径140 180um， pH6.5 7.5。 治疗人数为55例，年龄范围24 67岁，注射部位为凹陷性瘢痕、软组织凹 陷、面部皱纹及轮廓不佳等，共125个部位。不同注射部位根据需要，注射量分
另U为0.2 1.5ml。连续考察24周，效果评价如下:
部位(处)时间(周)效果级别(％)改善未改善
125198.41.6
125298.41.6
120498.31.7
114891.2O
9012.83.316.7
882470.529.5
9
权利要求
1、一种制备和控制高分子材料水凝胶颗粒的方法，它包括由高分子材料交联形成的水性凝胶；通过控制交联反应体系中反应物的用量、交联剂的种类和用量、交联温度等因素，获得理想的凝胶交联度；通过反应体系的选择和透析工艺，保证凝胶的安全性，其表现在生物医学和药剂学领域的安全使用；通过筛孔结构装置，对凝胶颗粒的规格进行控制。
2、 权利要求1的方法，其中高分子材料包括多糖聚合物、纤维素类聚合物。
3、 权利要求l的方法，交联反应中用到的交联剂包括环氧化合物、酯类、醚类化合物；交联 剂的用量为总反应物质量的0.02% 2%。
4、 根据权利要求l的方法，交联反应过程的温度范围在2(TC 6(TC;其中，在反应的初期， 体系温度应》30。C,并保持恒速搅拌或振荡2小时以上。
5、 根据权利要求l的方法，反应获得交联水凝胶制品的最终pH值应控制在6.5 8.5的范围 内。
6、 根据权利要求5的方法，pH值调节应使用无机酸或无机碱；其中无机酸包括盐酸，无机 碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。
7、 根据权利要求l的方法，将反应完成的凝胶进行机械力分级处理；在外加压力的作用下， 凝胶通过筛孔结构装置，可以分级获得不同大小的凝胶颗粒。
8、 根据权利要求7的方法，筛孔结构装置的材质包括金属或高分子材料，或用二类材料复合 而成。
9、 根据权利要求1的方法，制备得到的凝胶颗粒可以包合治疗性或预防性药物，并对药物的 释放过程进行控制；对药物释放过程的控制包含释药时间和药物的分布。
10、 根据权利要求1的方法，将反应完成的凝胶与药物分子进行超声波振荡包合处理。
11、 根据权利要求10的方法，超声波处理时间控制在20 120秒，处理次数为1 3次。
12、 根据权利要求1的方法，制备得到的凝胶颗粒可以直接用于治疗部位；治疗部位包括 皮肤表面、表皮层、真皮层。
全文摘要
本发明提供了高分子材料水凝胶颗粒制备和颗粒大小控制的方法。通过交联剂选择和透析工艺控制，保证了凝胶颗粒使用的安全性。制备得到的交联水凝胶可以与药物结合或直接使用到不同的治疗部位，达到预期的治疗效果。
文档编号A61L31/04GK101537209SQ20081006128
公开日2009年9月23日 申请日期2008年3月28日 优先权日2008年3月28日
发明者诤 吴, 邹毅弢, 陈学军 申请人:杭州嘉伟生物制品有限公司