一种复方当归制剂及制备方法和用途的制作方法

专利名称：：一种复方当归制剂及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药领域，具体涉及到用于止咳、消炎、平喘、能有效治疗各种急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染等疾病的一种中药制剂及制备方法。技术背景支气管哮喘、上呼吸道感染及慢性阻塞性肺病等疾病是严重危害人类健康的常见呼吸系统疾病，据统计，近年来全国的哮喘病发病率呈逐年上升趋势，我国成人的患病率为1.5%，儿童的哮喘发病率目前已接近2%，比10年前增加了一倍。我国50岁以上的老年人慢性支气管炎患病率高达15%左右。而慢性阻塞性肺病(C0PD)在全球已成为人类的第四大杀手(仅次于脑血管意外、肿瘤和心脏病)。这些呼吸系统疾病的临床表现多为"咳嗽"、"喘证"、"肺胀"等症，中医认为病因病机多因肺脏长期遭受多种外邪侵袭，宣肃功能失常，日久肺气受损，肺虚日久，子盗母气，肺脾两虚，病势深入，耗伤肾气，最终导致肺脾肾俱虚。患者随着病情的发展，肺功能逐渐下降、生活质量逐渐恶化、病死率逐渐升高，已成为一个重要的公共卫生问题。现有市场上销售的抗炎止咳平喘类药物主要在于缓解症状和(或)并发症，疗效不能令人满意。中药是我国传统文化的宝贵财富，几千年的应用历史为我们提供了丰富的临床经验，从中加以深度挖掘，开发出治疗药物不仅必要，而且十分可行。研究表明用自拟中药麻杏石甘汤为基本方(麻黄、杏仁、海蛤粉、石韦、五味子、徐长卿、黄苓、鱼腥草、蝉蜕、怀牛膝、甘草)，临床辨证施治，对100例咳嗽变异性哮喘患者进行治疗，结果治疗结束后统计，总体疗效为98%，治疗后外周血白细胞计数、血嗜酸粒细胞计数、血清IgE自身对照有显著性差异(P〈0.05)(刘银建.中药治疗咳嗽变异性哮喘临床观察，中华中西医学杂志，2006，4(5)，38-40)。刘勇等用自拟方仙茅10g，百合15g，百部15g，生黄芪15g,北沙参15g,麻黄5g，杏仁10g，桂枝10g，炒赤白芍(各)IOg，白芥子10g，紫苏子10g，化橘红10g，枇杷叶15g，鱼腥草15g，制僵蚕15g，生军2g，六一散15g。哮喘发作期每日服l剂，每剂煎2次，于早、晚各服1次，连服15剂为1个疗程。治疗60例患者疗效良好临床治愈37例，好转20例，未愈3例，总有效率为95%(刘勇，薛秀英.时珍国医国药，2006,17(1)，83)。用中药复方治疗copd的研究也有报道，吴其标等证明益气养阴活血化痰中药颗粒剂(人参、黄芪、山药、防风、麦冬、苇茎、丹参、桃仁、全瓜蒌、浙贝母等)能降低血清中tnf—a水平，增加il一2表达，诱导nk细胞增殖、分化，并刺激nk细胞产生ifn-y，增强nk免疫监视和抵御病原微生物感染的作用(参见吴其标，李素云，马利军.益气养阴活血化痰法对copd稳定期免疫功能的影响长春中医学院学报。2001，17(2):10)。侯林江等报道玉屏风散能提高copd患者的红细胞免疫功能，通过改善红细胞膜上c36受体与循环免疫复合物的相互作用，直接增强红细胞的黏附和清除功能，进而影响t淋巴细胞的免疫效应(侯林江，张玉国，辛洪涛，等.加味玉屏风散对慢性阻塞性肺疾病红细胞免疫作用的影响.浙江中西医结合杂.2000.10(12):727)。李素云等研究表明通塞颗粒(葶苈子、地龙、赤芍、川贝母、生晒参、麦冬、炙麻黄、制大黄、石菖蒲等)可以下调copd急性加重期患者血清gm—csf、il一1b、il一8、il一6水平，升高血清il一2水平，通过细胞因子网络调节急性加重期炎症反应(李素云，程先宽，李建生，等.通塞颗粒对老年c0pd急性加重期炎性细胞因子的影响.辽宁中医杂志，2003，30(8):624)。但目前用中药治疗此类呼吸系统疾病停留在中药汤剂的应用上，且由于多为十味药材以上的大复方，制成中成药难度较高，质量难以控制，服用剂量太大，给病人的服用带来很大困难。因此总体来说，中医药治疗该类呼吸系统疾病的效果还不够理想，缺乏服用方便、有效的制剂。
发明内容本发明的目的是提供一种复方当归制剂，其原料药材的用量配比按重量计为当归10-30g,贝母5-15g，苦参2-8g，还包含制剂允许的辅料，各组分的百分含量之和为100%。本发明的药物制剂的剂型是口服液、喷雾剂、气雾剂、滴丸、胶囊或片剂。本发明的复方当归制剂通过以下技术方案实现1)片剂或胶囊剂制备将当归采用水蒸气法提取挥发油，提取后的混合液滤过，残渣同贝母、苦参加入10倍量水合煎煮3次，合并提取液(包括当归水蒸气提取后的液体)，浓縮成膏状，烘干后粉碎；将当归挥发油与环糊精按重量比l:6包合后,混入粉碎物中，加入淀粉制粒，压制成片或制成胶囊剂。2)喷雾剂制备将当归、贝母和苦参三种中药原料药材用乙醇提取23次，乙醇浓度为3095%，滤过后合并提取液，浓縮，定容后分别加入1%的表面活性剂泊洛沙姆、抗氧剂维生素C及防腐剂苯甲酸等后定量分装，制成喷雾剂。3)气雾剂制备将当归、贝母和苦参三种中药原料药材用水醇提取23次，其中水醇溶剂为乙醇或甲醇，浓度为3095%，滤过后合并提取液，浓縮，定容后加入10%表面活性剂聚乙二醇300定量分装于气雾剂耐压容器内，再压入二倍体积抛射剂四氟乙垸，制成气雾剂。4)口服液制备将当归、贝母和苦参三种中药原料药材煎煮3次，过滤煎煮液后合并，加入1%防腐剂苯甲酸钠，制成口服液。5)滴丸制备将当归根的切片用水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法提取挥发油，再将贝母、苦参中的总生物碱提取出来，将当归挥发油与贝母、苦参总生物碱采用固体分散技术制成滴丸。其中贝母、苦参中的总生物碱用两种方法可以制备a:将贝母、苦参用8倍量甲醇或乙醇提取二次，合并提取液浓縮得到稠浸膏，继而用0.1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取除去脂溶性杂质，水层再用氨水碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取得到总生物碱；b:将贝母、苦参用10倍量0.1N的盐酸或硫酸水溶液提取二次，提取液静置后滤去沉淀，将上清液上阳离子交换树脂柱，以水洗至中性后再用10%氨水洗3-5个柱体积，收集此部分洗脱液，浓縮后即得总生物碱。本发明的又一个目的是提供该复方当归制剂在制备治疗具有抗炎、止咳、平喘作用的药物中应用。本发明的再一个目的是提供该复方当归制剂在制备治疗急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染呼吸系统疾病药物中的应用。本发明制剂中，以贝母为君药，味苦寒而入肺、心经，入肺行清肃化痰，散结开郁之功，可清肺行气，调畅气机，疏布津液，使气道顺畅，瘀痰不生而恢复正常呼吸。现代药理学的研究表明浙贝母的主要活性成分是生物碱，其治疗支气管哮喘的主要药理学作用主要有三大方面1、镇咳作用贝母总生物碱对小鼠氨水引咳均有显著或非常显著地镇咳作用，其乙醇提取物亦有显著的镇咳作用，而且其机制为抑制咳嗽中枢而不抑制呼吸中枢，这对治疗慢性支气管炎并发肺气肿咳嗽者更为有利。2、祛痰作用粘稠的痰易造成呼吸道阻塞而继发感染，并刺激呼吸道引起咳嗽，因此祛痰药的基本功用之一是使痰液变稀易于咳出。实验证明，贝母可增加支气管腺体组织分泌，使痰液粘度下降而达到祛痰作用，加之对平滑肌的松驰作用也有利于痰液排出，减轻咳嗽。3、平喘作用哮喘是由于过敏原或其它非过敏因素引起的气管和支气管对各种刺激的反应性增高而导致广泛、可逆的气道狭窄。贝母具有明显的平喘功效。贝母的平喘机制与其松驰支气管平滑肌，减轻气管、支气管痉挛，改善通气状况有关。贝母确有镇咳、祛痰、平喘之功效，其耐缺氧作用对哮喘病人也非常有利，其消炎抗菌作用能协同治疗呼吸道感染。方中当归味甘、辛，性温，入心、肝、脾经，为补血活血之要药，当归为血中气药，味辛性温，辛散能行，辛散郁气，温通滞血，不但活血，且可治气，令肺之气血疏通，肺之清肃复常，津液得行，除湿化痰。故以当归治咳喘，可滋补阴血以使上逆之气有所归、有所附而降气平逆，作为降气止咳平喘药之佐助。同时，《内经》言"五脏六腑皆令人咳，非独肺也。"倘若肾阴不足，金水亏虚，则肺失濡润致生燥咳、劳嗽。当归补血养肝，精血互生，可益肾养阴，起到润肺止咳之功。综上可见，当归可从肺、从肝、从气、从血、从痰等几方面起到"主咳逆上气"之功，配伍用于治疗肺失宣降，肺气上逆之咳喘证，不失为一味多效用之药。现代药理学的研究表明当归防治哮喘的机理在于抗过敏，稳定肥大细胞等炎性细胞的细胞膜，抑制炎性介质的释放及血管通透性的增高。当归能减轻支气管阻塞，显著改善肺气量，改善肺通气功能，使动脉血二氧化碳分压下降、氧分压提高，减轻心肺负荷，使心电图明显改善。当归挥发油中的藁本内酯等可松弛气管平滑肌，对抗组织胺、乙酰胆碱引起的支气管哮喘。苦参清热燥湿与当归、贝母同用养血利气，调畅肺之气机，增强当归、贝母功效，现代药理学实验证实苦参有很强的抗炎、抗过敏、平喘祛痰的作用，显著改善支气管炎等肺病的相关症状。本发明的有益之处是本发明与现有中药相比，具有显著的平喘止咳化痰作用，动物实验也显示对小鼠有显著的抗炎止咳作用，对豚鼠有较好的平喘作用。而且该方仅含三味中药，组方精、制剂工艺先进，可以制成滴丸、气雾剂、喷雾剂、胶囊、片剂等多种剂型，服用方便。下面结合实施例及临床试验进一步说明本发明的有益效果。具体实施方式本发明结合具体实施例作进一步说明。实施例l:口服液的制备当归10g，贝母5g，苦参2g以水煎煮2次，合并煎煮液后过滤，浓縮至适当体积，加入防腐剂苯甲酸钠，分装成口服液。实施例2:喷雾剂的制备当归30g，贝母10g，苦参8g用乙醇提取3次，滤过后合并提取液，浓縮，定容后加入吐温-80、维生素C后定量分装,制成喷雾剂。实施例3:气雾剂的制备当归12g，贝母15g，苦参6g用乙醇提取3次，滤过后合并提取液，浓縮，定容后加入适量PEG300，定量分装于气雾剂耐压容器内，再压入适量抛射剂四氟乙烷，制成气雾剂。实施例4:滴丸的制备当归30g,贝母10g，苦参6g用乙醇提取3次，滤过后合并提取液，浓縮至得到流浸膏，在40-6(TC下真空干燥，得干浸膏，将干浸膏粉碎成细粉，加入熔融的PEG6000，搅拌均匀并在75'C下保温，滴入甲基硅油冷却液中成丸。实施例5:片剂当归30g，贝母6g，苦参4g，当归采用水蒸气法提取挥发油,提取后的混合液滤过，残渣同贝母，苦参合煎3次，合并提取液(包括当归水蒸气提取后的液体)，浓縮成膏状，烘干后粉碎；将挥发油包合后,混入粉碎物中，与淀粉20g混匀，加10X淀粉浆6g制成软材，加入硬脂酸镁0.3g，干淀粉10g混匀后压制成片，即得。实施例6:胶囊剂当归30g，贝母6g，苦参4g，当归采用水蒸气法提取挥发油，提取后的混合液滤过，残渣同贝母，苦参合煎3次，合并提取液(包括当归水蒸气提取后的液体)，浓縮成膏状，烘干后粉碎；将挥发油包合后,混入粉碎物中，与淀粉20g混匀，加10%淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60。C70。C干燥后于12目筛整粒，套入l号空心胶囊中即得。实施例7:药效学动物实验1.止咳实验实验方法ICR小鼠，适应性喂养一周后以口服液灌胃给药，连续给药3天，第4天给药后lh，进行氨水引咳实验，观察每只小鼠的咳嗽潜伏期及2min内咳嗽次数。实验结果(见表l):与对照组相比，复方当归口服液能够显著延长小鼠的咳嗽潜伏期并能显著的抑制小鼠的咳嗽次数。表l复方当归口服液对小鼠咳嗽的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与对照组比较，咳嗽潜伏期和咳嗽次数均用t检验，P值均〈0.052.抗炎实验2丄实验药物和试剂实验动物取6-8周龄(20g左右)ICR雄性小鼠60只，购自浙江省医学科学院动物实验中心。主要试剂二甲苯(致炎剂，分析纯)，使用浓度为100%。复方当归口服液地塞米松(规格，5mg/ml)乌拉坦2.2主要仪器设备及实验材料手术器械(一套)，lml注射器(IO只)，1.5ml离心管(IOO只)，打孔器(l台)，微量天平2.3.动物分组以及给药剂量适应性喂养一周，无异常发现，30只小鼠随机分成模型对照组(生理盐水代替药物)、中药组、阳性药对照组(地塞米松组)，每组10只。复方当归口服液用量按生药计合计为30g，地塞米松的成人日用注射剂量为20mg，折算到20g标准体重小鼠的用量分别为0.08g(合药物0.08ml)和0.05mg。2.4.实验步骤动物筛选。取ICR小鼠(雄性)，用乌拉坦麻醉，在右耳的前后两面涂布致炎剂二甲苯(0.05ml/只)，3-4小时后，除去不肿胀或者肿胀程度不明显者，剩下小鼠，随机分为5组，每组10只左右，分别设空白对照(生理盐水)组，阳性药物对照组、不同方法提取药物组；连续灌胃给药3天，每天1次，每次0.2ml，末次给药30min后用二甲苯(0.05ml/只)滴于，小鼠右耳内外两面，15min后处死小鼠，剪下双耳，用直径9mm打孔器于双耳相同部位打下左右耳片，电子分析天平称重，左右耳片重量之差为肿胀度，用以表示炎性水肿程度，每鼠右耳片重量减去左耳片重就是肿胀度。2.5.统计方法SPSS11.0统计分析软件分析结果。计量资料采用均数士标准差(3^s)表示，组间比较采用非参数多个独立样本检验(秩和检验)。2.6实验结果(见表2)表2各组的统计学描述情况样本含量均数各组标准差标准误生理盐水组1020.84.521.43中药醇提物组1010.44.081.29地塞米松组109.791.170.37总计3012.25.470.75统计结果显示，P二0.009(O.05),所以各组之间的耳片的肿胀度具有显著统计学意义。提示该药物具有明显的抗炎作用。3.平喘实验3.1实验动物、药物和试剂普通级、1.5月龄(150g左右)豚鼠25只，购自浙江大学动物实验中心。3.2主要试剂及其配制氨茶碱(天津金耀氨基酸有限公司)磷酸组胺(国药集团化学试剂有限公司)氯化乙酰胆碱(BioBasicinc)复方当归口服液(lml相当于lg生药)致敏剂的配制含2%的氯化乙酰胆碱以及0.1%的磷酸组胺等体积混合液的配制取2g的氯化乙酰胆碱和0.1g的磷酸组胺，加水混匀，定容至200m卿可。将复方当归口服液(lml相当于lg生药)l丄3稀释到超纯水中，最终药物浓度为0.76g/ml(每只豚鼠一次的用量)，备用。3.3.主要仪器设备及实验材料雾化吸入器手术器械(一套)，lml注射器(IO只)，1.5ml离心管(IOO只)，滤器，滤纸3.4.动物分组3.4.1动物筛选方法取豚鼠1只，至于玻璃钟罩中(容积为4L左右)，以400mmHg的压力喷入2%的氯化乙酰胆碱及0.1%的磷酸组胺混合液15"，观察豚鼠的引喘潜伏期(自喷雾开始到哮喘发作、呼吸困难，直至抽搐倒地的时间)，一般120",如果超过此时间，即为不敏感，舍去不用。(参考文献徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学(第三版).北京人民卫生出版社，2001,1380;郭卫东，潘文军，张海霞.橘红化痰胶囊的药效学和急性毒理学实验.辽宁中医学院学报，1999，1(3):202—203〕3.4.2分组取合适的豚鼠，适应性2天，无异常发现，随机分成空白对照组(生理盐水代替佐剂以及致敏液)、复方当归口服液组、阳性对照组(氨茶碱组)，每组5只左右；3.5.药物剂量及其浓度中药提取物用量按照成人用量(每日30g计)折合豚鼠(150g,非标准体重)的日用量为756mg/只.天；参照上述参考文献推荐的豚鼠日用氨茶碱剂量为125mg/kg。3.6.实验步骤取上述豚鼠，药物喂养4一5天时间；最后一次灌胃后后1.5小时后(氨茶碱组为在引喘前的30分钟腹腔注射氨茶碱150ul)，将豚鼠逐一放进玻璃钟罩中，雾化吸入，记录各只动物的引喘潜伏期以及2分钟(120")内跌倒的只数。3.7.统计方法统计分析软件数据均用SPSS11.0统计分析软件分析结果。计量资料采用均数士标准差^士s)表示，计量比较采用单因素方差分析。3.8.实验结果(见表3，表4)表3统计的一般资料<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4哮喘严重程度分级情况(根据引喘潜伏期)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注上述120"为120"内未见喘者。哮喘以致倒地或30"内哮喘者为状态很差；31—70〃内哮喘者为差；71—119"内哮喘者为情况一般；120"者为情况很好。统计结果显示，同空白对照组比较，中药组与氨茶碱组均具有极其显著的意义(PO.01);但是二组相比没有统计学意义(P=l>0.05)。权利要求1.一种复方当归制剂，其特征是由当归、贝母、苦参三味原料药材组成，原料药材的用量配比按重量计为当归10-30g，贝母5-15g，苦参2-8g，还包含制剂允许的辅料，各组分的百分含量之和为100％。2.根据权利要求1所述的一种复方当归制剂，其特征是所述药物制剂的剂型为口服液、喷雾剂、气雾剂以及滴丸、胶囊或片剂。3.根据权利要求1或2所述的复方当归制剂的制备方法，其特征是片剂或胶囊剂制备将当归采用水蒸气法提取挥发油，提取后的混合液滤过，残渣与贝母、苦参加入10倍量水合煎煮3次，合并提取液，浓縮成膏状，烘干后粉碎；将当归挥发油与环糊精按重量比1:6包合后，混入粉碎物中，加入淀粉制粒，压制成片剂或制成胶囊剂。4.根据权利要求1或2所述的复方当归制剂的制备方法，其特征是喷雾剂制备将当归、贝母和苦参三种中药原料药材用乙醇提取23次，乙醇浓度为3095。Z，滤过后合并提取液，浓縮，定容后分别加入1%的表面活性剂泊洛沙姆、抗氧剂维生素C及防腐剂苯甲酸后定量分装，制成喷雾剂。5.根据权利要求1或2所述的复方当归制剂的制备方法，其特征是气雾剂制备将当归、贝母和苦参三种中药原料药材用水醇溶剂提取23次，其中水醇溶剂为乙醇或甲醇，浓度为3095%，滤过后合并提取液，浓縮，定容后加入10%表面活性剂聚乙二醇300定量分装于气雾剂耐压容器内，再压入二倍体积抛射剂四氟乙烷，制成气雾剂。6.根据权利要求1或2所述的复方当归制剂的制备方法，其特征是滴丸制备将当归根的切片用水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法提取挥发油，再将贝母、苦参中的总生物碱提取出来，将当归挥发油与贝母、苦参总生物碱采用固体分散技术制成滴丸，其中贝母、苦参中的总生物碱用一下步骤获得将贝母、苦参用8倍量甲醇或乙醇提取二次，合并提取液浓縮得到稠浸膏，继而用O.IN盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取除去脂溶性杂质，水层再用氨水碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取得到总生物碱。7.根据权利要求6所述的复方当归滴丸制剂的制备方法，其特征是其中贝母、苦参中的总生物碱用一下步骤获得将贝母、苦参用10倍量0.1N的盐酸或硫酸水溶液提取二次，提取液静置后滤去沉淀，将上清液上阳离子交换树脂柱，以水洗至中性后再用10%氨水洗3-5个柱体积，收集此部分洗脱液，浓縮后即得总生物碱。8.根据权利要求1或2所述的复方当归制剂的制备方法，其特征是口服液制备将当归、贝母和苦参三种中药原料药材煎煮3次，过滤煎煮液后合并，加入1%防腐剂苯甲酸钠，制成口服液。9.根据权利要求1所述的复方当归制剂在制备治疗具有抗炎、止咳、平喘作用的药物中应用。10.根据权利要求1所述的复方当归制剂在制备治疗急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染呼吸系统疾病药物中的应用。全文摘要本发明提供一种复方当归制剂，其原料药材的用量配比按重量计为当归10-30g，贝母5-15g，苦参2-8g。制剂包括口服液、喷雾剂、气雾剂、滴丸、胶囊或片剂。本发明与现有中药相比，具有显著的平喘止咳化痰作用，动物实验也显示对小鼠有显著的抗炎止咳作用，对豚鼠有较好的平喘作用。而且该方仅含三味中药，组方精、制剂工艺先进，可以制成滴丸、气雾剂、喷雾剂、胶囊、片剂等多种剂型，服用方便。下面结合实施例及临床试验进一步说明本发明的有益效果。可在制备治疗具有抗炎、止咳、平喘作用的药物中应用。也可在制备治疗急、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染呼吸系统疾病药物中的应用。文档编号A61P11/06GK101234168SQ20081006113公开日2008年8月6日申请日期2008年3月11日优先权日2008年3月11日发明者吴理茂,周长新,李连达申请人:浙江大学