一种伤痛宁脂质体凝胶贴膏及其制备方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种伤痛宁脂质体凝胶贴膏及其制备方法。


背景技术：

2.中药橡胶膏剂伤痛宁膏是一种临床应用量大、广受患者好评的贴膏剂，该品种具有活血散瘀，消肿止痛的功能，用于关节扭伤、肌肉拉伤、韧带捩伤等急性软组织损伤。橡胶膏剂成型工艺主要有溶剂法和热压法两种。溶剂法主要步骤为：橡胶素炼，放置除静电，加120#汽油浸泡，搅拌，加入填充剂、软化剂等辅料，加入中药浸膏及挥发性成分冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯等，搅拌，过滤，静置，涂布，烘干(挥去120#汽油)，切卷、切片。热压法主要步骤为：橡胶素炼，放置除静电，加入水杨酸甲酸酯及挥发性细料浸泡，加入填充剂、软化剂等辅料混炼，过滤，烘料，涂布，切卷，切片。无论采用溶剂法还是热压法生产伤痛宁膏，均存在以下问题：1、中药浸膏原料白芷、延胡索、红花、黄柏等富含挥发油，各挥发油均具较强药理活性，但中药浸膏仅以乙醇溶液回流提取，挥发油未单独提取，在回流及后期的减压浓缩过程中，挥发油损失较大且各批次含量不稳定；2、橡胶膏剂载药量少，涂布均匀性差，同一批次产品间含膏量也往往存在较大差异；3、挥发性成份薄荷脑、冰片、樟脑在烘干或烘料过程中损耗较大，市面上不同厂家伤痛宁膏产品中挥发性成份相差较大，即使同一企业产品，由于温度波动较大等原因，同批、不同批产品中挥发性成份波动范围也较大；4、膏药使用时，薄荷脑、冰片、樟脑等挥发性成份最初释药速度较快，患者使用一二小时后，已感受不到刚开始使用时的“凉”感，影响使用体验及效果。故需要提高产品质量均一性、有效性、挥发性成份释药速度均一性。


技术实现要素：

3.本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种伤痛宁脂质体凝胶贴膏及其制备方法。该方法通过单独提取挥发油，减少了损耗，提高了挥发油在成品中的含量，无烘干工序，较大程度保留了挥发性成份，具有较好的质量均一性、稳定性；所得凝胶贴膏载药量大，涂布均匀，具有缓控释作用，有利于药物稳定释放，延长治疗时间。
4.为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
5.提供一种伤痛宁脂质体凝胶贴膏，以1000片凝胶贴膏计，包括以下重量的原料：白芷40～45g，延胡索201～220g，黄柏201～220g，红花201～220g，儿茶40～45g、大豆磷脂700～800g，胆固醇100～150g，薄荷脑16～20g，冰片13～15g，樟脑9～10g，水杨酸甲酯16～20g，聚丙烯酸钠700～900g，氢氧化铝50～100g，甘油4500～5500g，氮酮30～50g，卡波姆940 300～500g，枸橼酸50～100g和水1800～2500g。
6.按上述方案，将白芷、延胡索、黄柏、红花和儿茶通过超临界co2萃取依次分别提取挥发油和浸膏粉；将大豆磷脂、胆固醇、薄荷脑、冰片和樟脑制备得到含冰片、薄荷脑和樟脑的脂质体。
7.提供一种上述伤痛宁脂质体凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
8.1)取白芷、延胡索、黄柏、红花和儿茶进行超临界co2萃取，收集挥发油；挥发油萃取完毕后，在超临界循环体系中加入夹带剂乙醇，继续进行超临界co2萃取，得乙醇提取液，减压浓缩得药材浸膏，过滤，减压干燥即得浸膏粉；
9.2)取大豆磷脂、胆固醇、薄荷脑、冰片和樟脑，加入无水乙醇溶解，然后注入到水中得脂质体混悬液，依次经过脂质体挤出仪挤出和膜透析，除去乙醇即得含冰片、薄荷脑和樟脑的脂质体；
10.3)将步骤1)所得的挥发油和浸膏粉、步骤2)所得的脂质体、水杨酸甲酯分散于甘油中，加入聚丙烯酸钠和氮酮后，混合均匀得a相；将卡波姆940溶于水中至完全溶解膨胀得b相；将氢氧化铝和枸橼酸溶于水中，得c相；搅拌条件下，先将c相和a相混合，然后再加入b相，完全混合成黏稠状半固态流体，立即将其涂布于无纺布上，即得伤痛宁脂质体凝胶贴膏。
11.按上述方案，所述步骤1)中，具体步骤为：取白芷、延胡索、黄柏、红花、儿茶经前处理的净药材，投入超临界co2萃取釜，调节萃取压力10～20mpa、温度35～45℃，co2流量20～35kg
·
h-1
，用超临界循环萃取1～3h，从分离釜中收集挥发油；待挥发油萃取完毕后，将夹带剂乙醇打入超临界循环体系中，调节萃取温度35～45℃，萃取压力10～20mpa，co2流速20～35kg
·
h-1
，继续用超临界co2萃取1～3h，从分离釜中收集药材乙醇提取液，减压浓缩成55℃～60℃时相对密度为1.16～1.21的药材浸膏，过滤，减压干燥药材浸膏，得浸膏粉。
12.按上述方案，所述夹带剂乙醇的浓度为85～95％。
13.按上述方案，所述夹带剂乙醇用量为净药材白芷、延胡索、黄柏、红花和儿茶重量的10～15倍。
14.按上述方案，所述乙醇提取液在40～65℃减压浓缩，在40～65℃减压干燥。
15.按上述方案，所述步骤2)中，具体步骤为：取大豆磷脂、胆固醇、薄荷脑、冰片、樟脑，加入无水乙醇，40～55℃搅拌使溶解，将所得的乙醇溶液通过蠕动泵以3～15ml/min的速度注入到已恒温至40～55℃的水中，搅拌30～50min，制成脂质体混悬液；然后将脂质体混悬液置于脂质体挤出仪中，依次经过孔径为200nm和100nm的pc滤膜各挤出2～4次，将挤出液加水稀释，膜透析3～4次，除去乙醇，得含冰片、薄荷脑、樟脑的脂质体。
16.按上述方案，所述步骤3)中，将卡波姆940溶于5倍体积的40～60℃水中至完全溶解膨胀得b相。
17.按上述方案，所述步骤3)中，c相和a相在40～60℃混合，保持温度下加入b相。
18.按上述方案，所述步骤1)中，所述前处理为：
19.黄柏：除去杂质，洗净，润透，切段，干燥；
20.红花：除去杂质；
21.延胡索：除去杂质，洗净，干燥，用时粉碎；
22.儿茶：除去杂质,用时粉碎；
23.白芷：除去杂质，大小分开，略浸，润透，干燥,用时粉碎。
24.本发明的有益效果如下：
25.1、本发明单独提取挥发油，再加入配制，减少了损耗，提高了挥发油在成品中的含量，提高了产品疗效。
26.2、本发明提供的伤痛宁脂质体凝胶贴膏，采用聚丙烯酸钠、卡波姆、枸橼酸等亲水
性基质，相较于传统的橡胶基质，粘性适中，亲肤性好，故可做成载药量大贴剂，单位面积涂布厚度增大，对涂布设备要求不高，较易涂布均匀，不含120#汽油，无烘干工序，较大程度保留了挥发性成份，具有较好的质量均一性、稳定性。
27.3、本发明的伤痛宁脂质体凝胶贴膏，其冰片、薄荷脑、樟脑被脂质体包封后，磷脂双分子层对药物起到保护作用，敷贴后，脂质体受人体温度、环境等影响而缓慢释药，故其具有缓控释作用，有利于药物稳定释放，延长治疗时间。
具体实施方式
28.为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
29.实施例
30.一种伤痛宁脂质体凝胶贴膏，以1000片计，各组分的质量配比为：白芷43.2g，延胡索216g，黄柏216g，红花216g，儿茶43.2g、大豆磷脂739.8g，胆固醇123.3g，薄荷脑18g、冰片13.7g、樟脑9.4g、水杨酸甲酯18g、聚丙烯酸钠810g、氢氧化铝64.8g、甘油4950g、氮酮39.6g、卡波姆940 360g、枸橼酸64.8g、水2000g。
31.上述伤痛宁脂质体凝胶贴膏的制备方法，包括如下步骤：
32.1)提取挥发油和浸膏粉
33.①
取白芷、延胡索、黄柏、红花、儿茶进行前处理，其中：黄柏除去杂质，洗净，润透，切段，干燥；红花除去杂质；延胡索除去杂质，洗净，干燥，用时粉碎；儿茶除去杂质,用时粉碎；白芷除去杂质，大小分开，略浸，润透，干燥，用时粉碎。
34.②
取白芷、延胡索、黄柏、红花、儿茶经前处理的净药材投入超临界co2萃取釜，调节萃取压力15mpa、温度40℃，co2流速30kg
·
h-1
，用超临界循环萃取2h，从分离釜中收集挥发油。
35.③
待挥发油萃取完毕后，利用副泵将浓度为90％的夹带剂乙醇打入循环体系中，调节萃取温度40℃，萃取压力15mpa，co2流速30kg
·
h-1
，夹带剂乙醇用量为净药材重量的为12倍，继续用超临界co2萃取2h，从分离釜中收集药材乙醇提取液。
36.④
60℃减压浓缩药材浸膏，得相对密度为1.16～1.21(55℃～60℃热测)的浸膏，滤过。
37.⑤
60℃减压干燥药材浸膏，得浸膏粉。
38.2)制备挥发性成份脂质体
39.取大豆磷脂、胆固醇、薄荷脑、冰片、樟脑，加入无水乙醇，50℃搅拌使溶解，将所得的乙醇溶液通过蠕动泵以5ml/min的速度注入到已恒温至50℃的水中，搅拌40min，制成脂质体混悬液；然后将脂质体混悬液置于脂质体挤出仪中。依次经过孔径为200nm和100nm的pc滤膜各挤出3次。最后采用膜透析的方法，将挤出液加水稀释，透析3次。除去挤出液中的乙醇。得含冰片、薄荷脑、樟脑的脂质体。
40.3)制备凝胶贴膏
41.将步骤1)制备得到的浸膏粉和挥发油、水杨酸甲酯、步骤2)制备得到的脂质体分散于甘油中，加入聚丙烯酸钠，氮酮后，完全混合均匀，称之为a相。再将处方量卡波姆940，溶解在5倍50℃水中，待完全溶解膨胀，称之为b相。最后将氢氧化铝、枸橼酸溶解于剩余水
中，称之为c相。不断混匀过程中，先把c相和a相在40℃混合，然后在搅拌下加入b相，完全混合成黏稠状半固态流体，立即将其涂布于无纺布上，制成凝胶贴膏。
42.将本发明实施例制备所得伤痛宁脂质体凝胶贴膏与按溶剂法试制的伤痛宁橡胶膏进行加速稳定性试验和长期稳定性试验对比，结果如表1～3所示。表明：本发明制得的伤痛宁脂质体凝胶贴膏比伤痛宁膏橡胶膏剂挥发性有效成分保留更好，质量更稳定。
43.表1加速稳定性试验(1)
44.考察条件：40
±
2℃，rh75
±
5％
[0045][0046]
表2加速稳定性试验(2)
[0047]
考察条件：30
±
2℃，rh65
±
5％
[0048][0049]
表3长期试验
[0050]
考察条件：25
±
2℃，rh60
±
5％
[0051][0052]
将本发明实施例制备所得伤痛宁脂质体凝胶贴膏进行家兔皮肤刺激性实验，并以赋形剂(未加药物成分)和空白组为对照组，进行对比，结果如表4，表明：伤痛宁脂质体凝胶贴膏对家兔完整皮肤和破损皮肤均无明显刺激作用。
[0053]
表4实施例和对照组家兔皮肤刺激性实验测试结果
[0054][0055]
将本发明实施例制备所得伤痛宁脂质体凝胶贴膏进行豚鼠皮肤过敏实验，以2、4－二硝基氯苯(dncb)阳性组和赋形剂(未加药物成分)组为对照组，进行对比，结果如表5。表明：豚鼠皮肤重复接触实施例后，无皮肤过敏反应。
[0056]
表5实施例和对照组豚鼠皮肤过敏实验测试结果
[0057][0058]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。