1.本发明涉及的是一种阿哌沙班片及其制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术：
2.阿哌沙班为选择性人类xa因子(fxa)的活性位点抑制剂，由百时美施贵宝公司和辉瑞公司合作开发，于2011年5月获得欧洲药品管理局批准上市，用于成年患者择期髋关节或膝关节置换手术后的静脉血栓形成(vte)的预防。
3.阿哌沙班制剂于2012年12月先后在加拿大、日本、美国上市，上市规格有 2.5mg、5mg；2013年在中国上市，商品名为：剂型为片剂，上市规格为2.5mg。ema审评报告中公开了艾乐妥的生产工艺为干法制粒工艺，主要步骤有：混合、干法制粒、混合、压片、包衣和包装等。
4.专利cn102770126a公开了一种阿哌沙班制剂及其制备方法，优选的药物颗粒具有等于或小于25um的d90，表面活性剂含量为1-2％，制剂工艺为干法制粒。上述现有技术为提高阿哌沙班的溶出度，工艺较为复杂，难以推广实施。
技术实现要素：
5.本发明的目的在于解决现有阿哌沙班制备方法存在的上述缺陷，提出一种阿哌沙班片及其粉末的直接压片工艺。
6.本发明的技术解决方案：一种阿哌沙班片，由下列组份按照质量份数组成：
7.阿哌沙班：2-5份，优选为5份；
8.乳糖：45-65份，优选为52份；
9.微晶纤维素：25-45份，优选为37份；
10.交联羧甲基纤维素钠：3-5份，优选为4份；
11.十二烷基硫酸钠：0.5-1.5份，优选为1份；
12.硬脂酸镁：0.5-1.5份，优选为1份。
13.所述的阿哌沙班的粒径d90≤10um。
14.该阿哌沙班片的制备方法，采用粉末直接压片工艺，具体包括如下步骤：
15.(1)取阿哌沙班粉末，与微晶纤维素混合，过筛，混匀；
16.(2)再与部分乳糖混合得到混合物；
17.(3)将混合物与剩余乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混匀；
18.(4)最后加入硬脂酸镁混合，取样检测，压片；
19.(5)包衣。
20.与现有技术相比，本发明的优点在于：
21.本发明采用粉末直接压片，与干法制粒相比，生产过程简单，避免了制粒工序，生产周期短、成本低，也相应了避免了颗粒的差异性对成品压片及溶出的影响，更有利于产品各批之间的稳定与生产可控性。
具体实施方式
22.下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案。以下各实施例中给出的技术方案和结果参数仅是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
23.阿哌沙班片粉末的直接压片工艺，包括如下步骤：
24.(1)取阿哌沙班，与微晶纤维素混合，过筛，混匀；
25.(2)再与一半量乳糖混合得到混合物；
26.(3)将混合物与剩余乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混匀；
27.(4)最后加入硬脂酸镁混合，取样检测，压片；
28.(5)包衣。
29.以下各实施例标明上述步骤涉及的各组分的具体质量。
30.实施例1
31.阿哌沙班：5mg；
32.乳糖：52mg；
33.微晶纤维素：37mg；
34.交联羧甲基纤维素钠：4mg；
35.十二烷基硫酸钠：1mg；
36.硬脂酸镁：1mg；
37.薄膜包衣：3.5mg。
38.实施例2
39.阿哌沙班：5mg；
40.乳糖：60mg；
41.微晶纤维素：29mg；
42.交联羧甲基纤维素钠：4mg；
43.十二烷基硫酸钠：1mg；
44.硬脂酸镁：1mg；
45.薄膜包衣：3.5mg。
46.实施例3
47.阿哌沙班：5mg；
48.乳糖：49mg；
49.微晶纤维素：40mg；
50.交联羧甲基纤维素钠：4mg；
51.十二烷基硫酸钠：1mg；
52.硬脂酸镁：1mg；
53.薄膜包衣：3.5mg。
54.实施例4(对比例)
55.传统的阿哌沙班制备工艺，包括如下步骤：
56.(1)将内加部分的阿哌沙班、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合，过筛，混匀；
57.(2)将外加部分的硬脂酸镁加入步骤(1)的共混物中并进行共混，将润滑的共混物
压缩为1.0至1.2g/cc范围内的密度的带状物并使用碾压机对压缩的带状物进行筛分；
58.(3)将步骤(2)得到的颗粒与外加部分的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁共混；
59.(4)将步骤(3)的共混物压制成片剂；
60.(5)对步骤(4)的片剂薄膜进行包衣。
61.上述方法中内加部分的各组分质量为：阿哌沙班5mg、无水乳糖49.25mg、微晶纤维素39.50mg、交联羧甲基纤维素钠2mg、十二烷基硫酸钠1mg、硬脂酸镁0.5mg；外加部分的各组分质量为：交联羧甲基纤维素钠2mg、硬脂酸镁0.75mg、薄膜包衣3.5mg。
62.对以上实施例所制备的成品进行实验验证：
63.1、溶出度实验：
64.溶出度评价的测定条件及方法介质：0.05％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸缓冲盐溶液；介质体积900ml，介质温度：37
±
0.5℃；桨法转速：75rpm；于30分钟时间点，取样测对应溶出度，结果见表1。
65.表1各实施例测定结果
66.实施例溶出度(％)实施例193实施例295实施例394实施例490
67.2、含量均匀度测定：采用高效液相色谱法测定含量，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流速1ml/min，波长280nm，柱温25℃，按外标法计算阿哌沙班的含量，测10片，计算含量均匀度，结果见表2。
68.表2各实施例测定结果
69.实施例含量均匀度(a+2.2s)实施例13.5实施例24.3实施例33.8实施例44.2
70.从结果可知，本发明所得制剂溶出迅速，含量均匀度良好，具有生产工艺简单、成本低的优势。
71.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
技术特征：
1.一种阿哌沙班片，其特征在于：该阿哌沙班片由下列组份按照质量份数组成：阿哌沙班：2-5份；乳糖：45-65份；微晶纤维素：25-45份；交联羧甲基纤维素钠：3-5份；十二烷基硫酸钠：0.5-1.5份；硬脂酸镁：0.5-1.5份。2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：所述的阿哌沙班质量份数为5份，粒径d90≤10um。3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：所述的乳糖质量份数为52份。4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：所述的微晶纤维素质量份数为37份。5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：所述的交联羧甲基纤维素钠质量份数为4份。6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：所述的十二烷基硫酸钠质量份数为1份。7.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：所述的硬脂酸镁质量份数为1份。8.根据权利要求1-7中任意一项所述的一种阿哌沙班片，其特征在于：该阿哌沙班片的制备方法，采用粉末直接压片工艺，具体包括如下步骤：(1)取阿哌沙班粉末，与微晶纤维素混合，过筛，混匀；(2)再与部分乳糖混合得到混合物；(3)将混合物与剩余乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混匀；(4)最后加入硬脂酸镁混合，取样检测，压片；(5)包衣。
技术总结
本发明提出的是一种阿哌沙班片及其粉末的直接压片方法，包括如下步骤：取阿哌沙班，与微晶纤维素混合，过筛，混匀；再与部分乳糖混合；将上述混合物与剩余乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混匀；最后加入硬脂酸镁混合，取样检测，压片，包衣。本发明生产工艺简单，可控性好，成本低，得到的产品溶出迅速，含量均匀度良好。量均匀度良好。
技术研发人员：黄乐群 边崇安 刘勇
受保护的技术使用者：江苏嘉逸医药有限公司
技术研发日：2020.12.25
技术公布日：2022/6/28