使用在餐前施用的中链甘油三酯来降低来自餐食的餐后葡萄糖的方法与流程

使用在餐前施用的中链甘油三酯来降低来自餐食的餐后葡萄糖的方法


背景技术：

1.本公开整体涉及在随后施用餐食之前施用中链甘油三酯(mct)，例如在餐食之前约三十分钟施用mct，以及中链甘油三酯降低餐后血糖(ppg)血液水平的能力。
2.糖尿病是代谢病症，其主要表征为由身体无法产生或利用胰岛素而导致的高血糖水平。高血糖症可导致多种临床并发症，包括失明、截肢、心脏病发作或中风。
3.最常见的糖尿病类型是胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病t1d)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病t2d)。t2d是目前为止最丰富的类型，并且2型糖尿病(t2d)的增加主要是由肥胖速率增加引起的。
4.另外，糖尿病前期症状被定义为血糖高于正常值但未高到足以被诊断为糖尿病，这些糖尿病前期症状很大程度上导致糖尿病人群的大幅升高。
5.2型糖尿病发生的病理生理学是复杂的并且多因素的。肥胖、久坐不动的生活方式和/或年龄增大可导致胰岛素抗性，并且导致循环胰岛素浓度随着时间的推移而升高。在某一时间点，血糖的失控开始出现，导致糖耐量异常(igt)或空腹血糖异常(ifg)，并且可最终导致2型糖尿病。因此，igt和ifg是指介于正常葡萄糖稳态与糖尿病之间的代谢状态。
6.可进行进一步的试验，即口服葡萄糖耐量试验(ogtt)，以评估患者是患有糖尿病还是具有igt。ogtt包括含有75g葡萄糖的葡萄糖饮料。在施用该饮料后一小时和两小时，测量患者的血糖水平。
7.葡萄糖是人体的必需营养物质，因此其循环水平必须小心地保持恒定，以供应足够的量给周围组织。通过使经由糖原生成的葡萄糖的摄取和贮存与经由糖原分解和糖原异生的葡萄糖的释放保持平衡，肝脏在葡萄糖稳态中发挥中心作用。葡萄糖稳态异常是2型糖尿病的典型特征。患有2型糖尿病的患者表现出肝葡萄糖生成(hgp)增加，这被认为是空腹高血糖的主要原因，并与血糖清除率降低(gastaldelli a,等人,diabetes 2000；49:1367
–
1373)以及糖原合成相比于非糖尿病个体减少25％至45％相关(roden m,等人,best pract res clin endocrinol metab.2003；17:365
‑
83)。
8.最佳血糖控制是糖尿病管理的基础。空腹血糖(fpg)和餐后血糖(ppg)水平均与并发症风险相关，并有助于测量的糖化血红蛋白(a1c)值。a1c水平>7.0％与微血管并发症和心血管(cv)并发症两者的风险显著增加相关联。ppg是总体高血糖的重要组成，并且可能是更接近a1c目标的患者和老年人中的主要组成。
9.ppg由若干因素，诸如餐食的总卡路里值、常量营养物组成和碳水化合物质量(例如，血糖指数/载量)确定，所有这些因素均可被监测和控制。然而，涉及疾病诸如t2d的多种其他因素更复杂，因为它们不能被控制并且在个体之间是可变的。这些其他因素包括胃排空速率、肠吸收速率、肠内分泌肠促胰素分泌、肠促胰素敏感性、胰腺β细胞胰岛素分泌功能、肝胰岛素提取、肝葡萄糖产生、葡萄糖自身代谢效能(glucose effectiveness)、所有组织(尤其是脑、脂肪、肝、肌肉)中的葡萄糖摄取、胰岛素敏感性和肾葡萄糖再吸收。
10.限制糖尿病个体的餐后血糖峰值构成整体血糖控制策略的一个重要目标。不受控
制的ppg在糖尿病中是常见的。其导致总体高血糖并且与不良结果相关联。因此，明确针对ppg的治疗选项是在患有1型糖尿病(t1d)和2型糖尿病(t2d)的患者中实现和维持血糖控制的关键组成，并且可预防前驱糖尿病个体进展到确诊的糖尿病病症。
11.对t2d的实际治疗包括可单独使用或与胰岛素组合使用的几类药物。大多数传统的口服抗糖尿病药物(oad)，诸如二甲双胍和噻唑烷二酮，主要针对fpg并且对ppg水平几乎没有直接影响，或针对fpg和ppg两者，其中低血糖事件显著增加。
12.明确针对ppg的药物类别包括氯茴苯酸类、α
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葡萄糖苷酶抑制剂、glp1
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1受体激动剂、dpp4抑制剂、胰淀素激动剂或餐胰岛素。它们的主要缺点包括餐后胰岛素分泌的伴随增加(这可导致胰岛素抗性和低血糖的恶化)、对a1c的适度功效、gi副作用以及对皮下注射的需要。
13.因此，选择性针对ppg的有效、安全且方便的治疗选项是在患有t1d和t2d的患者以及在前驱糖尿病病症中实现和维持血糖控制的关键组成。


技术实现要素：

14.多个出版物报道了中链甘油三酯(mct)对血糖水平的影响以及与餐食一起服用的mct对餐后葡萄糖的影响。然而，就本发明人所知，在本专利申请之前尚未报告施用mct的特定时机对餐后血糖的作用的影响。就本发明人所知，在本专利申请之前尚未报告餐食的特定时机对mct作用的影响。如本文稍后更详细地阐述，本发明人进行了一项研究，该研究令人惊讶且出乎意料地表明，与无mct的情况下提供的餐食或与mct同时提供的餐食相比，在餐前施用的mct乳剂提供了餐后葡萄糖的显著降低。还令人惊讶的是，在进餐时或餐前摄入mct，在提供餐后葡萄糖显著降低的同时不会显著影响胰岛素水平。
15.因此，在一个非限制性实施方案中，本公开提供了降低来自餐食的餐后葡萄糖的方法。该方法包括向个体口服施用包含中链甘油三酯(mct)的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟、诸如在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟内，向个体口服施用餐食。在一个实施方案中，个体(i)具有选自肥胖、糖尿病和前驱糖尿病的至少一种病症，和/或(ii)为年老的个体，诸如中老年或老年个体。
16.例如，包含mct的组合物的口服施用可以在施用餐食之前约十分钟至施用餐食之前约一小时之间，在施用餐食之前至少约十五分钟并且在施用餐食之前约四十分钟、诸如在施用餐食之前约三十分钟内。优选地，在(i)施用包含mct的组合物到(ii)施用餐食之间的时间段中，个体不食用除任选的水之外的任何食物产品。
17.该组合物可以提供至多约30g mct/份，例如约5g mct/份至约30g mct/份、约10g mct/份至约30g mct/份、或约15g mct/份至约30g mct/份的份量施用于个体。mct的至少一部分可包含辛酸或癸酸中的至少一者。mct的至少一部分可代谢成选自β
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羟基丁酸、乙酰乙酸以及它们的混合物的酮。
18.在一个实施方案中，通过在施用餐食之前施用包含mct的组合物(例如，在餐食之前约三十分钟施用mct)而实现的餐后葡萄糖低于来自在与包含mct的组合物相同的时间施
用的餐食的餐后葡萄糖。除此之外或另选地，通过在施用餐食之前施用包含mct的组合物(例如，在餐食之前约三十分钟施用mct)而实现的餐后葡萄糖低于来自在无任何mct的情况下施用的餐食的餐后葡萄糖。
19.包含mct的组合物可以是提供不完全营养的口服营养补充剂(ons)。任选地，组合物可包含除mct之外的一种或多种成分，例如选自蛋白质、碳水化合物、脂质、维生素、矿物质、赋形剂、乳化剂、稳定剂以及它们的混合物的任选的附加组分。最终制剂可为即食型液体或凝胶形式，或为在使用前在水中重构的粉末形式。
20.在另一个实施方案中，本公开提供了治疗或预防至少一种病症的方法，降低的餐后葡萄糖对该至少一种病症的方法是有益的，该方法包括：该方法包括向对其有需要或存在其风险的个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，例如在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟、诸如在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟内，向个体口服施用餐食。所治疗或预防的至少一种病症优选地选自：肥胖、前驱糖尿病、糖尿病和老龄化的效应(effects of being elderly)。
21.本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
22.图1是示出来自本文所公开的代谢研究的平均葡萄糖浓度(超过基线)随时间推移变化的图。
23.图2是示出来自本文所公开的代谢研究的平均胰岛素浓度(超过基线)随时间推移变化的图。
具体实施方式
24.定义
25.下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
26.所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的
‑
10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的
‑
5％至+5％，更优选该所提及数字的
‑
1％至+1％，最优选该所提及数字的
‑
0.1％至+0.1％。
27.此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。使用“之间”定义的范围包括所提及的端点。
28.如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”包括提及多种此类成分或方法。在“x和/或y”的上下文中采用的术语“和/或”应被
解释为“x”或“y”或“x和y”。类似地，“x或y中的至少一者”应被解释为“x”或“y”或“x和y两者”。
29.与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。“基本上由......组成”意指该实施方案或其组分包含超过50重量％的单独的所识别组分，优选至少75重量％的单独的所识别组分，更优选至少85重量％的单独的所识别组分，最优选至少95重量％的单独的所识别组分，例如至少99重量％的单独的所识别组分。
30.本文采用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
[0031]“动物”包括但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物，诸如羊、猪、牛和马；以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物，例如受益于降低的餐后葡萄糖的动物。虽然本文中常用术语“个体(individual)”或“个体(subject)”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体(individual)”或“个体(subject)”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
[0032]
相对术语“改善”、“降低”、“增强”等是指本文所公开的方法对餐后葡萄糖的影响，特别是在施用餐食之前(例如，在餐食之前约三十分钟)施用含有mct的组合物，这相对于施用相同配制的餐食但不施用mct的情况(例如，在餐食的约一小时内没有mct)，或者相对于在施用相同配制的餐食的同时施用mct(即，在大致相同的时间)。
[0033]
如本文所用，术语“治疗”是指将本文所公开的组合物施用于患有病症的个体以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
[0034]
术语“预防”是指将本文所公开的组合物施用于没有显示该病症的任何症状的个体以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。此外，“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。如本文所用，“有效量”是在个体中治疗或预防缺陷、治疗或预防疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理疾病进展或向个体提供营养、
生理或医学益处的量。
[0035]“超重”被定义为人的体质指数(bmi)介于25kg/m2与30kg/m2之间。“肥胖”被定义为人的bmi为至少30kg/m2，例如30kg/m2至39.9kg/m2。
[0036]“糖尿病”涵盖i型和ii型两种形式的疾病。糖尿病风险因素的非限制性示例包括：男性腰围大于40英寸或女性腰围大于35英寸，血压为130/85mmhg或更高，甘油三酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl，或男性高密度脂蛋白小于40mg/dl或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。因此，“存在糖尿病风险的个体”可能存在这些因素中的一种或多种。
[0037]“前驱糖尿病”意指个体具有以下特征中的至少一者：糖化血红蛋白(a1c)水平介于5.7％和6.4％之间，空腹血糖为100mg/dl至125mg/dl(5.6mmol/l至7.0mmol/l)，或血糖水平为140mg/dl至199mg/dl(7.8mmol/l至11.0mmol/l)。
[0038]
如本文所用，“施用”包括另一个人向个体提供所提及的组合物，使得个体可食用该组合物，并且还仅包括个体自身食用所提及的组合物的行为。
[0039]
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的组合物。“食物”和其相关术语包括任何食物、饲料、小吃、食物补充剂、治疗物、餐食代替物或餐食替代品，无论是旨在用于人类还是其他动物。动物食物包括用于任何驯养物种或野生物种的食物或饲料。在优选的实施方案中，用于动物的食物表示粒状、挤出或干燥的食物，例如，挤出的宠物食物，诸如用于狗和猫的食物。
[0040]
本文所用的术语“份量”或“单位剂型”是可互换的，并且指适合作为用于人和动物个体的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地含有预定量的本文所公开的包含mct的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。在一个实施方案中，单位剂型可以是容纳在诸如瓶的容器内的预定量的液体。
[0041]“口服营养补充剂”或“ons”是包含至少一种常量营养素和/或至少一种微量营养素的组合物，例如无菌液体、半固体或粉末的形式，并且旨在补充其他营养摄入量，诸如来自食物的营养摄入量。可商购获得的ons产品的非限制性示例包括和在一些实施方案中，ons可以是可在不进一步添加液体的情况下食用的液体形式的饮料，例如为一份组合物的一定量液体。
[0042]
如本文所用，“不完全营养”优选地是指不包含含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)或微量营养素的营养产品，对于施用该营养产品的动物而言不足以作为唯一营养源。
[0043]“套盒”是指该套盒的多个组分在一个或多个容器中物理上相关联，或与一个或多个容器物理上相关联，而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒、纸盒、瓶、外包装、收缩包装、附连部件(例如，装订部件、粘附部件等)，任何类型、任何设计或任何材料的包装，或它们的组合。
[0044]
三甘油酯(也称为三酰基甘油或三酰基甘油酯)是来源于甘油和三种脂肪酸的酯。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(ffa)。
[0045]
中链三甘油酯(mct)为其中所有三个脂肪酸结构部分为中链脂肪酸结构部分的三甘油酯。如本文所定义，中链脂肪酸(mcfa)为具有6至12个碳原子的脂肪酸。具有8个碳原子
的中链脂肪酸在本文中可称为c8脂肪酸或c8。具有10个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为c10脂肪酸或c10。
[0046]
术语“脂肪酸结构部分”是指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的mct的部分。在一个非限制性示例中，甘油与仅辛酸之间的酯化反应将产生具有辛酸结构部分的mct。在另一个非限制性示例中，甘油与仅癸酸之间的酯化反应将产生具有癸酸结构部分的mct。
[0047]
辛酸(也被称为亚羊脂酸)是式ch3(ch2)6cooh的饱和脂肪酸。
[0048]
癸酸(也被称为正癸酸)是式ch3(ch2)8cooh的饱和脂肪酸。
[0049]
实施方案
[0050]
本公开的一个方面是降低来自餐食的餐后葡萄糖的方法。该方法包括向个体口服施用包含中链甘油三酯(mct)的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，更优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约四十分钟、例如在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟内，向个体口服施用餐食。如本文所用，“随后”意指至少约五分钟后，优选至少约十分钟后，更优选至少约十五分钟后，甚至更优选至少约二十分钟后，还更优选至少约二十五分钟后，最优选约三十分钟后。
[0051]
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗或预防至少一种病症的方法，降低的餐后葡萄糖(ppg)对该至少一种病症是有益的。该方法包括向对其有需要或存在其风险的个体口服施用包含mct的组合物，以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，更优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约四十分钟、例如在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟内，向个体口服施用餐食。所治疗或预防的至少一种病症优选地选自：肥胖、前驱糖尿病、糖尿病和老龄化的效应。
[0052]
如本文所用，“餐食”是指基本上彼此在相同的时间食用的一种或多种食物产品；优选地使得通过食用该餐食来提供至少一种常量营养素和至少一种微量营养素；更优选地使得通过食用该餐食来提供一种或多种蛋白质、一种或多种碳水化合物、一种或多种脂肪、一种或多种维生素和一种或多种矿物质。优选地，餐食包括多种食物产品。在一个实施方案中，餐食向个体提供200kcal至1,000kcal，优选250kcal至900kcal，更优选300kcal至850kcal，并且最优选350kcal至800kcal。在一个实施方案中，餐食基本上不含mct(即，小于2.5重量％、优选小于2.0重量％、更优选小于1.0重量％、最优选小于0.5重量％的mct)或完全不含mct。
[0053]
包含mct的组合物的施用可以在施用餐食之前约十分钟至施用餐食之前约一小时之间，优选在施用餐食之前约十五分钟至施用餐食之前约四十分钟、诸如在施用餐食之前约三十分钟之间。优选地，在施用包含mct的组合物到施用餐食之间的时间段中，个体不食用除任选的水之外的任何食物产品。
[0054]
在一些实施方案中，餐食是早餐。例如，可在早餐之前向个体施用包含mct的组合物，然后可在施用包含mct的组合物之后向个体随后施用早餐。例如，早餐可在施用包含mct
的组合物之后约十分钟至施用包含mct的组合物之后约一小时之间施用，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟、例如在施用包含mct的组合物之后约三十分钟内施用。
[0055]
如本文所用，“早餐”是个体在特定一天食用的第一餐。例如，早餐可根据个体的当地时间在中午之前、优选根据个体的当地时间在上午11:00之前、更优选根据个体的当地时间在上午10:00之前、最优选根据个体的当地时间在上午9:00之前，但在个体从睡眠中醒来之后和/或根据个体的当地时间在上午4:00之后、优选根据个体的当地时间在上午5:00之后、更优选根据个体的当地时间在上午6:00之后、最优选根据个体的当地时间在上午7:00之后食用。
[0056]
在一个实施方案中，通过在施用餐食之前施用包含mct的组合物(例如，在餐食之前约三十分钟施用mct)而实现的餐后葡萄糖低于来自在与施用餐食大致相同的时间施用的相同配制的包含mct的组合物的餐后葡萄糖。除此之外或另选地，通过在施用餐食之前施用包含mct的组合物(例如，在餐食之前约三十分钟施用mct)而实现的餐后葡萄糖低于来自在餐前约一小时内或餐后约一小时内无任何mct的情况下施用的餐食的餐后葡萄糖。
[0057]
在一个实施方案中，将组合物以提供至少约5g mct，例如至少约10g mct，诸如至少约15g mct的份量施用于个体。在一些实施方案中，每份组合物施用至多30g mct。
[0058]
mct包含三个脂肪酸结构部分，每个脂肪酸结构部分独立地具有6
‑
12个、6
‑
11个、6
‑
10个、7
‑
12个、7
‑
11个、7
‑
10个、8
‑
12个、8
‑
11个或8
‑
10个碳原子。在一个实施方案中，mct的至少一部分包含一个或多个辛酸部分。在一个实施方案中，mct的至少一部分包含一个或多个癸酸部分。
[0059]
优选地，组合物包含提供mct的至少一部分的一种或多种天然源。mct的合适的天然来源的非限制性示例包括植物来源，诸如椰子、椰子油、棕榈仁和棕榈仁油，并且还包括动物来源，诸如乳。例如，癸酸和辛酸分别为椰子油的脂肪酸组合物的约5％至8％和4％至10％。
[0060]
附加地或另选地，mct的至少一部分还可以通过将甘油与一个或多个具有6至12个碳原子的尾部的中链脂肪酸(mcfa)进行酯化来合成。例如，包含各自具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质甘油三酯可通过甘油与c8脂肪酸(例如，辛酸)的酯化来合成，并且包含各自具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质甘油三酯可通过甘油与c10脂肪酸(例如，癸酸)的酯化来合成。
[0061]
在一个实施方案中，组合物包含具有至少一个辛酸结构部分或癸酸结构部分的mct，并且组合物不含或基本上不含任何其他甘油三酯。如本文所用，术语“不含任何其它甘油三酯”是指组合物不包含任何这样的甘油三酯，该甘油三酯不包含至少一个辛酸结构部分或癸酸结构部分。如本文所用，术语“基本上不含任何其它甘油三酯”是指组合物可包含痕量的其它甘油三酯，即小于5mol％，优选小于3mol％，更优选小于2mol％，甚至更优选小于1mol％，或最优选小于0.5mol％。
[0062]
在一些实施方案中，包含mct的组合物可以是营养组合物或营养补充剂的形式。术语“营养补充剂”是指旨在补充个体的一般饮食的产品。例如，包含mct的组合物可以是提供不完全营养的口服营养补充剂(ons)。ons可包含除mct之外的一种或多种成分，例如选自蛋白质、碳水化合物、脂质、维生素、矿物质以及它们的混合物的附加组分。此外，在一个另选
的实施方案中，包含mct的组合物可以是完全营养产品的形式。术语“完全营养产品”是指能够成为个体营养的唯一来源的产品。
[0063]
在一个优选的实施方案中，组合物包含在蛋白质、脂质或碳水化合物中的一种或多种的混合物中乳化的mct，并且任选地还包含膳食调味剂(例如，香草)。
[0064]
合适的蛋白质的非限制性示例包括动物蛋白，诸如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白；或植物蛋白，诸如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白、豌豆蛋白、玉米蛋白、芥花籽蛋白、燕麦蛋白、马铃薯蛋白、花生蛋白，以及来源于菜豆、荞麦或兵豆的任何蛋白质。乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白对于一些应用可以是优选的。如果蛋白质是乳蛋白或乳蛋白级分，则蛋白质可为例如甜乳清、酸乳清、α
‑
乳白蛋白、β
‑
乳球蛋白、牛血清白蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐、α
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酪蛋白、β
‑
酪蛋白和/或γ
‑
酪蛋白。
[0065]
合适的碳水化合物的非限制性示例包括单糖和/或二糖、缓慢消化的全热量碳水化合物、低聚糖或它们的混合物。具体的非限制性示例包括麦芽糖糊精、麦芽糖、高麦芽糖玉米糖浆、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖或它们的混合物。
[0066]
除mct之外的合适脂质的非限制性示例包括单酰基甘油(mag)、二酰基甘油(dag)、长链甘油三酯(lct)、短链脂肪酸(scfa)、支链脂肪酸(bcfa)、结构化mag、结构化dag、脂肪酸(游离的和/或结合的，例如酯化为甘油或作为乙酯)、磷脂、溶血磷脂、鞘磷脂、神经节苷脂、特异性促炎症消退介质(spm)或它们的混合物。游离的和/或结合的脂肪酸可包括亚油酸(18:2n
‑
6)、α
‑
亚麻酸(18:3n
‑
3)、二高γ亚麻酸(20:3n
‑
6)、γ
‑
亚麻酸(gla，18:3n
‑
6)、十八碳四烯酸(18:4n
‑
3)、二十二碳五烯酸(dpa，22:5n
‑
3)或它们的混合物中的一者或多者。脂质源可为动物、植物、发酵的、微藻、gmo、非gmo或它们的混合物中的一者或多者。
[0067]
包含mct的组合物的一个实施方案是还可包含蛋白质例如乳蛋白浓缩物的不完全液体ons。在该不完全液体ons的一个实施方案中，组合物可基本上由水、mct和蛋白质(例如，乳蛋白浓缩物)以及任选的调味剂组成。优选地，不完全液体ons为一“份”，例如具有约40ml至约400ml、更优选约50ml至约300ml、最优选约70ml的体积。优选地，不完全液体ons为提供至少约5g mct、更优选至少约10g mct、最优选至少约15g mct并且在一些实施方案中不大于30g mct的单位剂型。在一个特别优选的实施方案中，不完全液体ons为mct乳剂。
[0068]
蛋白质可为组合物的0重量％至约50重量％，优选地为组合物的约0.1重量％至约20重量％，更优选地为组合物的约1.0重量％至约10.0重量％，最优选地为组合物的约5.0重量％。蛋白质可为0g/份组合物至约30g/份组合物，优选地为约5g/份组合物至约30g/份组合物。
[0069]
包含mct的组合物的另一个实施方案是完全液体餐食替代物，其还可包含蛋白质(例如，乳清、酪蛋白、乳蛋白浓缩物中的一种或多种)、附加脂质(例如，长链甘油三酯(lct))和碳水化合物(乳糖和/或葡萄糖)。
[0070]
在该完全液体餐食替代物的一个实施方案中，组合物可基本上由水、mct、蛋白质、附加脂质、碳水化合物和任选的调味剂组成。优选地，完全液体餐食替代物为一“份”，例如具有约40ml至约400ml、更优选约50ml至约300ml、最优选约70ml的体积。优选地，完全液体餐食替代物为提供至少约5g mct、更优选至少约10g mct、最优选至少约15g mct并且在一些实施方案中不大于30g mct的单位剂型。在一个特别优选的实施方案中，完全液体餐食替代物为mct乳剂。
[0071]
mct产品的形式可包含赋形剂、乳化剂、稳定剂以及它们的混合物，并且最终制剂可为即食型液体形式，或为在使用前在水中重构的粉末形式。
[0072]
mct可为约10g/l组合物至约120g/l组合物。蛋白质可为0g/l组合物至约200g/l组合物，优选地为约10g/l至约200g/l组合物。附加脂质可为0g/l组合物至约120g/l组合物，优选地为约10g/l组合物至约200g/l组合物。碳水化合物可为0g/l组合物至约200g/l组合物，优选地为约10g/l组合物至约200g/l组合物。
[0073]
在一些实施方案中，包含mct的组合物以套盒提供，该套盒还提供餐食的至少一部分。例如，包含mct和餐食的至少一部分的组合物可以相对于彼此在单独的容器中提供，但是两者都容纳在较大的容器内。
[0074]
包含mct的组合物还可包含一种或多种附加组分，诸如矿物质；维生素；盐：或功能添加剂，包括例如palatants、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其它防腐剂。适用于本文所公开的组合物的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒、铬、钼、氟化物以及它们的任意组合。适合用于本文所公开的组合物的维生素的非限制性示例包括水溶性维生素(诸如硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、泛酸(维生素b5)、吡哆醇(维生素b6)、生物素(维生素b7)、肌醇(维生素b8)、叶酸(维生素b9)、钴胺素(维生素b12)和维生素c)以及包括盐、酯或其衍生物的脂溶性维生素(诸如维生素a、维生素d、维生素e和维生素k)。在各种实施方案中可包括菊粉、牛磺酸、肉碱、氨基酸、酶、辅酶以及它们的任意组合。
[0075]
组合物还可以包含促进或维持一般的神经健康或进一步增强认知功能的一种或多种物质。此类物质的示例包括胆碱、磷脂酰丝氨酸、α
‑
硫辛酸、辅酶q10、乙酰基
‑
l
‑
肉碱、草药提取物(诸如银杏(gingko bilob)、假马齿苋(bacopa monniera)、旋花科田旋花(convolvulus pluricaulis)和夏雪片莲(leucojum aestivum))、ω
‑
3或ω
‑
6多不饱和脂肪酸(诸如二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸作为游离脂肪酸)、脂族酯(诸如乙酯、甘油三酯或甘油单酯形式)和鱼油提取物。
[0076]
个体可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物或灵长类动物。优选地，个体是人类。在一个实施方案中，个体是婴儿。婴儿可以例如是人类，诸如新生婴儿(即，28日龄以下的婴儿)或早产儿(即，在完成37周妊娠期之前出生的婴儿)。
[0077]
在一个实施方案中，个体是年老的个体。例如，当个体达到其可能寿命的40％、50％、60％、66％、70％、75％或80％时，个体可能是年老的个体。寿命的确定可以基于死亡率统计表、计算、或估计，并且可以考虑已知会对寿命造成正面或负面影响的过去、现在和未来的影响或因素。在确定寿命时，物种、性别、体型大小、遗传因素、环境因素和应激物，当前和过去的健康状态、过去和现在的营养状况、和应激物的考虑可以被纳入考虑中。例如，年老的个体可以是例如40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁、95岁或100岁年龄段的人类个体。
[0078]
另外，就这一点而言，在人的上下文中，术语“老年人”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
[0079]
本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾
病严重性的进展。人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。优选地，包含mct的组合物以提供治疗有效量或预防有效量的mct和/或提供一定量的被代谢成治疗有效量或预防有效量的酮的mct的份量或单位剂型施用。
[0080]
鉴于上述公开内容，本文提供的实施方案是降低来自餐食的餐后葡萄糖的方法，该方法包括：向个体口服施用包含中链甘油三酯(mct)的组合物；以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，向个体口服施用餐食。
[0081]
相对于来自至少一种比较情况的餐后葡萄糖，个体的餐后葡萄糖优选地降低，该比较情况选自(i)在大致相同的时间向个体口服施用餐食和包含mct的组合物，以及(ii)在餐前约一小时内或餐后约一小时内无任何mct的情况下口服施用餐食。
[0082]
个体优选地(i)具有选自肥胖、糖尿病和前驱糖尿病的至少一种病症，和/或(ii)为年老的个体，诸如中老年或老年个体。包含mct的组合物可以是液体。组合物可以包含至少约15.0g mct直至约30.0g mct的份量施用于个体。组合物可包含在至少一种附加组分中乳化的mct，该附加组分选自蛋白质、脂质和碳水化合物。
[0083]
餐食可在施用包含mct的组合物之后约十分钟至施用包含mct的组合物之后约一小时之间施用，优选在施用包含mct的组合物之后约十五分钟至在施用包含mct的组合物之后约四十分钟之间施用。例如，餐食可在施用包含mct的组合物之后约三十分钟施用。
[0084]
mct的至少一部分可以是辛酸或癸酸中的至少一者。mct的至少一部分可代谢成选自β
‑
羟基丁酸、乙酰乙酸以及它们的混合物的酮。
[0085]
所述餐食可以是早餐。组合物可以是液体不完全营养口服营养补充剂(ons)。
[0086]
优选地，个体不经历来自mct的胃肠副作用。优选地，在从向个体口服施用包含mct的组合物到向个体口服施用餐食的时间段期间，个体不食用除任选的水之外的任何食物产品。
[0087]
本文提供的另一个实施方案是治疗或预防病症的方法，降低的来自餐食的餐后葡萄糖对该病症是有益的，该方法包括：向个体口服施用包含中链甘油三酯(mct)的组合物；以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，向个体口服施用餐食。该病症优选地选自：肥胖、前驱糖尿病、糖尿病和老龄化的效应。
[0088]
在一个实施方案中，餐食可在施用包含mct的组合物之后约十五分钟至在施用包含mct的组合物之后约四十分钟之间施用。例如，餐食可在施用包含mct的组合物之后约三十分钟施用。
[0089]
本文提供的另一个实施方案是用于提供营养的套盒，该套盒包括：包含mct的可口服施用的组合物；餐食的至少一部分，该餐食的至少一部分与包含mct的可口服施用的组合物分开储存在套盒中；以及说明书，用于说明向个体口服施用包含中链甘油三酯(mct)的组合物以及随后在口服施用包含mct的组合物之后并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十分钟并且在口服施用包含mct的组合物的约一小时内，更优选在口服施用包含mct的组合物之后至少约十五分钟并且在口服施用包含mct的组合物之后约四十分钟、例如在口服施用包含mct的组合物之后约三十分钟内向个体口服施用餐食。
[0090]
实施例
[0091]
以下非限制性实施例呈现了开发和支持本公开的概念的临床数据。
[0092]
代谢研究是在健康志愿者中进行的。在施用标准早餐之前(a组)或期间(b组)口服摄取mct乳液(70ml的5％蛋白质水溶液中15g mct的溶液)。在2小时内的多个时间点测量血糖和胰岛素。对照组c仅接受早餐。
[0093]
mct乳液含有具有约58:42的c8:c10比率的混合物的mct。蛋白质来源于全脂乳蛋白。
[0094]
图1示出了a组、b组和c组的每组13
‑
14名个体的血糖平均值随时间推移的变化。时间0对应于早餐的摄取。
[0095]
图2示出了a组、b组和c组的每组13
‑
14名个体的血浆胰岛素平均值随时间推移的变化。时间0对应于早餐的摄取。
[0096]
表1记录了a组、b组和c组的葡萄糖和胰岛素两者的增长的曲线下面积(iauc)。与c组(无mct摄入)相比，确定了a组iauc葡萄糖(餐食之前30分钟摄入mct)的统计学显著性(p<0.05)降低31％。对于iauc胰岛素，在组之间未观察到统计差异。
[0097] a组b组c组葡萄糖iauc mm*h1.11.41.6胰岛素iauc pm*h33.943.440.3
[0098]
表1
[0099]
这些结果表明，在餐前施用mct产品显著降低了餐后葡萄糖响应(ppg)而不影响胰岛素响应。
[0100]
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。