用于治疗鼻、鼻腔鼻窦和鼻咽组织感染和/或炎症的方法与流程

用于治疗鼻、鼻腔鼻窦和鼻咽组织感染和/或炎症的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年2月27日提交的美国临时申请第62/811,169号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。


背景技术：

3.鼻腔、鼻腔鼻窦和鼻咽部是人体呼吸系统的重要组成部分，并且可以受到需要医疗干预的疾病或病症的影响。对这些疾病和病症进行适当和有效的治疗对于促进患者的健康和避免由于该疾病或病症引起的并发症是必要的。
4.这些区域的疾病或病症的当前护理标准是盐水鼻喷雾剂或冲洗剂，以及皮质类固醇、糖皮质激素、抗胆碱和抗组胺鼻喷雾剂，它们通常是低粘度(1
‑
10cp)、水基溶液或悬浮液，它们被每天多次施用，持续较长的时间段。虽然类固醇鼻喷雾剂解决了由该病症引起的炎症，但如果是感染，则可能无法解决潜在原因。这些家庭疗法也需要高水平的患者依从性来获得疗效。目前也没有fda批准的用于鼻施用的抗真菌剂。因此，需要一种局部施用至鼻腔鼻窦或鼻咽组织以用于抗真菌疗法的有效产品。
5.关于病症的潜在原因，在一些情况下为真菌和/或细菌感染，治疗包含在门诊或医院程序中冲洗抗微生物剂或抗真菌剂的水基悬浮液，所述程序可以包含iv施用，并且可以包含麻醉，但是最常见的是由患者在家中用鼻喷雾剂治疗，通常每天多次施用。可替代地或另外地，开口服抗生素和抗真菌剂处方。这些治疗经常是不成功的，并且患者继续遭受慢性感染和炎症，没有可行的替代方案。因此，需要一种解决上述缺陷的治疗选项。


技术实现要素：

6.本公开涉及用于治疗鼻、鼻腔鼻窦和鼻咽组织的疾病和病症的方法。
7.在一些实施例中，用于治疗患有与鼻、鼻腔鼻窦或鼻咽组织相关的疾病或病症的受试者的方法包含将组合物局部施用至受试者的鼻腔鼻窦或鼻咽组织的步骤，其中所述组合物是包括类固醇和/或具有抗微生物活性的药剂的高粘度乳膏。
附图说明
8.为了更完整地理解本发明及其优点，现在结合附图参考以下描述。
9.图1是表示实例2的11名患者的原始症状严重程度评分的条形图(f表示女性，并且m表示男性)，其中蓝色条表示治疗前的严重程度评分，并且红色条表示治疗后的严重程度评分。
10.图2a表示实例2的患者7在用如实例1所述的乳膏组合物治疗之前的鼻窦的内窥镜照片。
11.图2b表示实例2的患者7在用如实例1所述的乳膏组合物治疗之前的鼻窦的内窥镜照片，其中圆圈部分描绘了粘液引流。
12.图2c表示实例2的患者7在用如实例1所述的乳膏组合物治疗之前的鼻窦的内窥镜
照片，其中圆圈部分描绘了充血。
13.图2d表示实例2的患者7在用如实例1所述的乳膏组合物治疗两个月后的鼻窦的内窥镜照片。
14.图3a表示实例2的患者11在用如实例1所述的乳膏组合物治疗之前的鼻窦的内窥镜照片。
15.图3b表示实例2的患者11在用如实例1所述的乳膏组合物治疗两个月后的鼻窦的内窥镜照片。
16.图4a表示从实例2的患者11的中鼻甲的侧面获取的组织学样本，其中在刚初始施用之前用苏木精和曙红染色。
17.图4b表示从实例2的患者11的中鼻甲的侧面获取的组织学样本，其中在初始施用2个月后用苏木精和曙红染色。
18.图5a表示实例5的患者2在治疗之前和之后的snot
‑
22评分。
19.图5b表示实例5的患者3在治疗之前和之后的snot
‑
22评分。
20.图5c表示实例5的患者6在治疗之前和之后的snot
‑
22评分。
21.图5d表示实例5中的患者1
‑
8在治疗(约30天)之前和之后的每个snot
‑
22度量的平均snot
‑
22评分。
22.图6表示实例5中的患者在治疗之前和之后的总的snot
‑
22评分。
具体实施方式
23.本公开提供了用于治疗鼻、鼻腔鼻窦和鼻咽组织的疾病和病症的组合物和方法。
24.定义
25.如本文所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包含复数指代物，除非上下文另有明确说明。
26.在权利要求和本公开中使用的术语“或”用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代物或者替代物是互斥的。
27.当与数值一起使用时，术语“约”的使用旨在包含+/
‑
10％。作为实例但不限于，如果氨基酸的数量被确定为约200，则这将包含180至220(正或负10％)。
28.如本文所使用的，“抗微生物剂”应当被理解为包含抗微生物剂，诸如抗细菌剂和抗真菌剂。
29.如本文所使用的，“有效量”是指足以产生期望的药理学和/或药效学结果的量。例如，用于治疗的有效量是可以减少或消除感染或疾病的症状和/或病理的量。另一个实例是破坏或根除保护病原体的生物膜以有效地消除病原体的有效量。
30.术语“患者”、“个体”和“受试者”在本文中可互换使用，并且是指待治疗的哺乳动物受试者，其中人类患者是优选的。在一些情况下，本发明的方法在实验动物、兽医应用和疾病动物模型的开发中找到应用，包含但不限于啮齿动物诸如小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠，以及其他动物包含但不限于犬科动物、猫科动物、马科动物和灵长类动物。
[0031]“治疗”是指为预防障碍的发展或改变障碍的病理或症状的目的而进行的干预。因此，“治疗”可以指治疗性治疗和预防性或防御性措施。需要治疗的包含已经患有该障碍的那些以及其中需要预防该障碍的那些。
[0032]
如本文所使用的，术语“乳膏”是指含有溶解或分散在水包油乳剂或油包水乳剂中的一种或多种药剂的半固体制剂。为了避免疑问，“乳膏”不包含“凝胶”，该“凝胶”是一种半固体系统，其由小分子或大分子在含水液体载体中的分散体组成，通过添加胶凝剂使之呈胶状。因此，术语“乳膏”不包含热可逆凝胶、热可逆聚合物或聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
[0033]
在一些实施例中，用于治疗鼻、鼻腔鼻窦或鼻咽组织的疾病或病症的方法可以包含将组合物局部施用至受试者的鼻腔鼻窦或鼻咽组织的步骤，其中所述组合物是包括类固醇和/或具有抗微生物活性的药剂的具有高粘度的乳膏。
[0034]
在一些实施例中，施用组合物的步骤作为单次施用进行，在一些情况下，其足以提供对鼻、鼻腔鼻窦或鼻咽组织的疾病或病症的有效治疗。在某些其他实施例中，施用乳膏组合物的步骤举例来说但不限于每10
‑
21天、每21
‑
30天、每30至60天、每60至90天、每90至180天或每180至365天仅进行一次。应当理解，“单次施用”在大多数情况下是指通过鼻内施用的顺序双侧施用。在一些实施例中，施用乳膏组合物的步骤以每21、30、60、90、180或365天为例但不限于此进行不超过两次。
[0035]
在一个实施例中，施用本公开的乳膏组合物的步骤包括通过第一次鼻内施用将乳膏组合物施用于鼻窦粘膜。该初始施用可以使用连接有管或其他类似工具的注射器进行。连接有管或其他类似工具的注射器可以由外科内窥镜引导。然后，该方法可以进一步包括使用仪器来以足以覆盖患病鼻窦粘膜的方式铺展乳膏组合物。可以通过第二次鼻内施用重复这一个或多个步骤，以确保鼻窦腔的双侧覆盖。
[0036]
所施用的乳膏组合物的量将根据患病组织区域的大小和患者的体型大小的程度而变化。在一些实施例中，所述组合物可以以每次鼻内施用约0.5立方厘米(cc)至约5cc的量施用，或以每次鼻内施用约1cc至约10cc、但更通常约2cc至约4cc的总施用量被施用至患病鼻窦组织，或以约4cc至约8cc的总施用量被施用至患病鼻窦粘膜组织。作为实例但不限于，每次鼻内施用的组合物的量可以是约0.5cc、0.75cc、1cc、1.25cc、1.5cc、1.75cc、2cc、2.25cc、2.5cc、2.75cc、3cc、3.25cc、3.5cc、3.75cc、4cc、4.5cc或5cc。应当理解，对于疾病鼻窦粘膜的完全双侧施用，这些列举的量加倍，除非另有说明。
[0037]
在其他实施例中，所述组合物可以以每次鼻内施用约0.5克(g)至约5g的量施用，或以每次鼻内施用约1g至约10g、但更通常约2g至约4g的总施用量被施用至患病组织，或以约4g至约8g的总施用量被施用至患病组织。
[0038]
作为实例但不限于，组合物的量可以是每次鼻内施用约0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.25g、2.5g、2.75g、3g、3.25g、3.5g、3.75g、4g、4.5g或5g。应当理解，对于疾病鼻窦粘膜的完全双侧施用，这些列举的量加倍，除非另有说明。
[0039]
本公开的组合物和方法可以用于治疗鼻、鼻腔鼻窦和鼻咽组织的各种病症。作为实例但不限于，鼻、鼻腔鼻窦和鼻咽组织的这些病症可以包含疾病、感染、症状及其组合。举例来说但不限于，这些疾病或感染可以包含慢性鼻窦炎、急性鼻窦炎、毛霉菌病、多微生物性鼻窦炎、鼻息肉、细菌性鼻窦炎、过敏性真菌性鼻窦炎、慢性细菌性鼻窦炎、慢性过敏性真菌性鼻窦炎和鼻窦炎。进一步举例来说但不限于，本公开的方法可以用于治疗以下鼻窦症状：需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳饱胀、头晕、耳痛、面部疼痛或压力、嗅觉或味觉下降、入睡困难、夜间醒来、缺乏良好的夜间睡眠、醒来疲倦、疲劳、
生产力降低、注意力降低、沮丧、坐立不安或易怒、悲伤、尴尬及其组合。在一些实施例中，所述病症进一步包含需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳饱胀、头晕、耳痛、面部疼痛或压力、嗅觉或味觉下降、入睡困难、夜间醒来、缺乏良好的夜间睡眠、醒来疲倦、疲劳、生产力降低、注意力降低、沮丧、坐立不安或易怒、悲伤、尴尬或其组合。因此，这些鼻窦症状可以与疾病、感染或其他病症同时发生，或者可以是需要自行治疗的病症。在一些实施例中，受试者先前经历功能性内窥镜鼻窦手术(fess)，并且此后出现慢性炎性反应。在一些实施例中，本发明的组合物和方法对其有用的受试者在fess后患有慢性过敏性真菌性鼻窦炎。在一些实施例中，在使用或不使用鼻类固醇喷雾剂、口服抗生素和/或鼻冲洗剂的fess后，患者在一段时间的轻度或无症状后正在经历症状的恶化。在一些实施例中，受试者进行了fess，其导致异常的鼻组织，被描述为肥大、炎性和肉芽型组织。在这些实施例的另外的方面中，在实施本方法之前，受试者的fess后鼻窦炎用鼻类固醇喷雾剂、口服抗生素和/或鼻冲洗剂治疗持续一年的时间，疾病状态变化最小或没有变化。在一些实施例中，所述受试者由于细菌感染而患有慢性窦炎症。在一些实施例中，本公开的方法可以在fess时进行。在一些实施例中，患者先前未经历fess。在一些实施例中，本公开的方法可以在球囊窦扩张期间执行。在一些实施例中，本公开的组合物可以在fess时施用。在一些实施例中，本公开的组合物可以在球囊窦扩张期间被施用。即使在慢性炎症是细菌感染的结果的情况下，包括克霉唑的乳膏组合物也可以是有用的，因为该活性剂除了具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的抗真菌活性外，还显示出抗菌活性。具体而言，克霉唑已被证明导致铜绿假单胞菌的减少，并对链球菌、葡萄球菌、阴道嗜血杆菌和棒状杆菌具有抗菌活性。然而，如下文进一步详细讨论的，在本公开的乳膏组合物中可以替代其他抗生素活性剂。在一些实施例中，患者没有可检测到的微生物感染。在其他实施例中，患者具有可检测到的微生物感染，诸如细菌或真菌感染。因此，本公开的组合物和方法在不存在或存在可检测到的微生物感染的情况下可以是有用的。在一些实施例中，所述病症可以包含细菌感染。在一些实施例中，所述病症至少部分地是细菌感染的结果，并且在鼻腔鼻窦或鼻咽组织的表面上已经形成生物膜。在一些实施例中，所述病症可以包含真菌感染。在一些实施例中，所述病症可以包含酵母感染。在一些实施例中，所述病症可以包含多微生物感染。
[0040]
本公开的乳膏组合物可以包括类固醇。各种皮质类固醇、糖皮质激素或其组合可以用于本发明的组合物和方法中。举例来说但不限于，可以用于本公开的组合物和方法中的皮质类固醇包含可的松、皮质醇、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安奈德、倍他米松、环索奈德、地塞米松、21
‑
乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的伐唑、地氟可特、地索奈德、去烃米松、地塞米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟西洛酮、醋酸氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、对氟米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25
‑
二乙胺醋酸强的松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安奈德、丙炎松、苯曲安奈德、己酸丙炎松等。皮质类固醇的酯、衍生物和盐(包含水合物和氯化氢盐)也可以用于本公开的组合物和方法中。例如，倍他米松通常以倍他米松二丙酸酯(其具有化
学名称9
‑
氟
‑
11β,17,21
‑
三羟基
‑
16β
‑
甲基孕
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮17,21
‑
二丙酸酯，其经验式为c
28
h
37
fo7并且其分子量为504.59g/mol)的形式施用，并且下表1中倍他米松的施用剂量基于这种特定的盐。
[0041]
本公开的组合物中类固醇的量可以根据基于患者状态、患者敏感性、类固醇的生物半衰期、患者的年龄、全身因素和其他因素待递送的所需剂量而变化。此外，还可以考虑感染或疾病的状态及其对类固醇的易感性。本领域技术人员可以确定合适的剂量，包含确定要施用的组合物的“有效量”。
[0042]
用于本发明方法的乳膏组合物中的特定类固醇的示例性的非限制性剂量范围示于下表1中。表1中所列的值用于当前的乳膏组合物中，并假定乳膏组合物的总单次施用(即，对鼻窦粘膜的双侧鼻内施用)为5
‑
6g(即，每次鼻内施用2.5
‑
3g)。
[0043]
表1：皮质类固醇的示例性的非限制性剂量范围(以mg/g组合物计)
[0044][0045]
在一些实施例中，类固醇是倍他米松或倍他米松二丙酸酯，并且在本公开的组合物中分别以约0.1mg至约0.5mg/克乳膏组合物或约0.15mg至约0.64mg/克乳膏组合物存在，或更优选地分别以约0.25mg/克乳膏组合物或约0.32mg/克乳膏组合物存在。在另一个实施例中，单次施用(即双侧鼻内施用)的倍他米松二丙酸酯的总剂量为约0.643mg至约3.25mg，或更优选地约0.80mg至约2.6mg，或甚至更优选地约0.95mg至约1.93mg，并且甚至更优选地约1.28mg至约1.61mg。
[0046]
在一些实施例中，类固醇以组合物的约0.01重量％至约1重量％存在。举例来说但不限于，类固醇可以以组合物的0.01重量％至0.5重量％、组合物的0.02重量％至0.4重量％、组合物的0.03重量％至0.3重量％、组合物的0.04重量％至0.2重量％或组合物的0.05重量％至0.1重量％存在。在一些实施例中，类固醇是倍他米松二丙酸酯，并以组合物的约0.03重量％存在。
[0047]
各种抗真菌剂可以用于本公开的组合物和方法中。作为实例但不限于，这样的抗真菌剂可以包含纳他霉素、环匹罗司、氟康唑、特比萘芬、克霉唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、
制霉菌素、奥昔康唑、特康唑、托萘酯、艾氟康唑、阿巴芬净、特比萘芬、布替萘芬、甲硝唑等以及它们的组合。在一些实施例中，抗真菌剂是克霉唑。
[0048]
抗真菌剂可以有效量存在于本公开的组合物中。在某些实施例中，每次单次施用(即双侧鼻内施用)的抗真菌剂的有效量或总量为约20mg至约50mg，并且更优选地约25mg至约40mg。在某些实施例中，抗真菌剂的量为约2.5mg/克乳膏组合物至约10mg/克乳膏组合物，并且更优选地约5mg/克乳膏组合物。在一些实施例中，抗真菌剂以组合物的约0.1重量％至约5重量％存在。举例来说但不限于，抗真菌剂可以以组合物的0.1重量％至5重量％、组合物的0.5重量％至4重量％、组合物的0.5重量％至3重量％、组合物的0.5重量％至2重量％、组合物的0.5重量％至1重量％、组合物的1重量％至5重量％、组合物的2重量％至5重量％、组合物的3重量％至5重量％、组合物的4重量％至5重量％或组合物的约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％或5.0重量％存在。在一些实施例中，抗真菌剂是克霉唑，并且以组合物的约0.5重量％存在。
[0049]
在一些实施例中，本公开的组合物可以进一步包括抗生素。举例来说但不限于，这样的抗细菌剂可以包含氟氯西林、三氯生(2,4,4'
‑
三氯
‑
2'
‑
羟基二苯醚)、醇(包含乙醇和异丙醇)、过氧化物(包含过氧化苯甲酰)、碘、苄索氯铵、氯二甲苯酚和氨基糖苷类抗生素诸如环丙沙星及其盐或衍生物。举例来说但不限于，其他抗生素可以包含阿米卡星、正大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、托普霉素、巴龙霉素、格尔德霉素、除莠霉素、氯碳头孢、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南、头孢克洛、头孢羟唑、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢托罗、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、桃徽素、特利霉素、状观霉素、氨曲南、阿莫西林、安比西林、阿唑西林、卡苯尼西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、哌拉西林、替卡西林、杆菌肽、粘杆菌素、多粘菌素b、赛普沙辛、克拉维酸、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲发沙星、格里沙星、司帕沙星、al
‑
15469a、al
‑
38905、op
‑
145、磺胺米隆、普隆托西、磺胺醋酰、磺胺甲基硫噻唑、磺酰胺、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄胺嘧啶、复方新诺明、地美环素、强力霉素、米诺环素、氧四环素、四环素、利奈唑胺、阿塞班布氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、梭链孢酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝哒唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁、达福普丁、利福平、甲砜霉素、替硝唑、阿莫西林/克拉维酸、马克西明h5、皮离蛋白、蛾血素、雄抗菌肽、家蚕抗菌肽、角毒素、蜂毒素、滑爪蟾素、皮抑菌肽、铃蟾抗菌肽、蛙抗菌肽
‑
1、尖槐藤种甙和蟾蜍抗菌肽ii、cap18、ll37、蜜蜂抗菌肽、受诱导蜜蜂抗菌肽、猪源抗菌肽、引德赛丁、蛙抗菌肽、猪抗菌肽、速普肽、防卫素、果蝇霉素、阿拉霉素、培西加南或msi
‑
78、msi
‑
843、msi
‑
594、马蹄蟹抗菌肽、大肠杆菌素、脓素、克莱比星、枯草菌素、表皮菌素、荷比克莱星、布来维星、嗜盐菌素、土壤杆菌素、阿维星、明串珠菌素、克瓦提星、德沃星、伏尔加霉素、恩特莱森、儿文尼星、苷赛耐星、乳酸菌素、乳球菌素、利尤可星、白联珠菌素、片球菌素、植物乳杆菌素、清酒乳杆菌素、硫叶菌素、弧菌素、瓦而瑞南、乳链菌肽等以及其盐或衍生物。
[0050]
在本发明的范围内预期的治疗活性剂(类固醇和/或抗微生物剂)应被理解为包含
疏水性化合物、亲水性化合物和两亲性化合物。它们可以是游离酸、游离碱或药学上可接受的盐形式并且包含衍生物、酯或前药。应当理解，本公开的乳膏组合物可以仅包括类固醇，仅包括抗微生物剂(抗真菌剂、抗细菌剂或其组合)，或类固醇和抗微生物剂的组合。乳膏组合物中治疗活性成分的类型可以基于所治疗的病症来确定，并且在一些情况下可能仅需要类固醇，而在其他情况下仅需要抗微生物剂，并且在另外的情况下需要类固醇和抗微生物剂。因此，在一些实施例中，乳膏组合物不包含抗微生物剂。在其他实施例中，乳膏组合物不包含类固醇。在这种情况下，举例来说但不限于，乳膏组合物可以仅包含类固醇作为治疗活性剂，即乳膏组合物不包含抗微生物剂。在其他情况下，举例来说但不限于，乳膏组合物可以仅包含抗微生物剂作为治疗剂，即乳膏组合物不包含类固醇。
[0051]
在一些实施例中，施用于受试者的患病区域(即，双侧鼻内施用)的乳膏组合物的总量为约4克至约10克，并且更优选地为约5克至约8克。因此应当理解，每次鼻内施用的乳膏组合物的施用量为约2克至约5克，并且更优选地为约2.5克至约4克。
[0052]
本文所述的组合物是足够粘性的，以使它们与鼻、鼻腔鼻窦、鼻咽的组织保持接触持续足够长的时间，以提供对这些组织的有效治疗。
[0053]
本领域普通技术人员应该理解，乳膏的粘度值很大程度上取决于测量粘度的方法。因此，本公开的乳膏组合物的粘度值是在室温下由具有spindle 21的布鲁克菲尔德hbt产生的那些，并且在相应的所述条件下包括下列粘度值：(1)在0.5rpm的剪切速率(在8000的因子下30％的扭矩)下约220,000厘泊(cp)至约260,000cp；(2)在1.0rpm的剪切速率(在4000的因子下39％的扭矩)下约140,000cp至约170,000cp；(3)在2.0rpm的剪切速率(在2000的因子下41％的扭矩)下约75,000cp至约90,000cp；(4)在2.5rpm的剪切速率(在1600的因子下42％的扭矩)下约55,000cp至约74,999cp；(5)在5.0rpm的剪切速率(在800的因子下50％的扭矩)下约32,000cp至约55,000cp；(6)在10.0rpm的剪切速率(在400的因子下60％的扭矩)下约19,000cp至约32,000cp；(7)在20.0rpm的剪切速率(在200的因子下73％的扭矩)下约10,000cp至约19,000cp；和(8)在50.0rpm的剪切速率(在80的因子下97％的扭矩)下约5,000cp至约10,000cp(本文统称为“乳膏组合物粘度概况”)。为了避免混淆，如本文和修改后的权利要求中所使用的，术语“乳膏组合物粘度概况”是指在室温下使用具有spindle 21的布鲁克菲尔德hbt在所述条件下的上述粘度值。
[0054]
各种局部镇痛药也可以用于本文所述的组合物中。这些包含但不限于非甾体抗炎药、利多卡因、辣椒素、阿米替林、三硝酸甘油、阿片类、薄荷醇、吡美莫司、苯妥英等。
[0055]
各种其他材料可以用于本文所述的组合物中。这些材料包含但不限于收敛剂(诸如醋酸铝)和局部抗感染药物(诸如新霉素、克清诺或氯霉素)。进一步举例来说但不限于，组合物可以进一步包含鲸蜡硬脂醇、十六烷基酯蜡、脱水山梨醇单硬脂酸酯、苯甲醇、丙二醇、2
‑
辛基十二醇、聚山梨酯60、氢氧化钠、卡波姆940nf、水及其组合中的任何一种。
[0056]
本文所述的药物组合物将优选地具有小于约7的ph，因为使用具有较高ph的组合物可能促进或不足以阻止细菌和/或真菌在靶组织中的生长。在一些情况下，为药物组合物规定的特定ph或ph的范围可能取决于为组合物选择的特定皮质类固醇或皮质类固醇的组合，因为ph可能对这些材料的溶解度和/或储存寿命具有影响。
[0057]
现在将参考以下非限制性实例来描述药物组合物及其应用方法。
[0058]
实例
[0059]
实例1
[0060]
制备乳膏形式的药物组合物。该组合物含有倍他米松二丙酸酯作为第一活性成分，倍他米松二丙酸酯是一种合成的糖皮质激素，其是泼尼松龙的类似物(倍他米松二丙酸酯是倍他米松的17,21
‑
二丙酸酯)。倍他米松二丙酸酯具有c
28
h
37
fo7的经验式和504.59g/mol的分子量，并且具有以下结构式：
[0061][0062]
该乳膏组合物进一步包括第二活性成分克霉唑，一种抗微生物剂。乳膏组合物进一步包括各种非活性成分，如下表2所示，该表示出了以基于乳膏组合物的总重量的重量％表示的每种活性物质和非活性物质。
[0063]
表2：按重量的活性物质和非活性物质的列表
[0064] 重量％倍他米松二丙酸酯0.0322克霉唑0.5000鲸蜡硬脂醇6.0000十六烷基酯蜡1.5000脱水山梨醇单硬脂酸酯2.5000苯甲醇0.5000丙二醇15.00002
‑
辛基十二醇6.7500聚山梨酯603.7500氢氧化钠qs*卡波姆940nf0.5000水62.9679
[0065]
*“足够量”表示材料根据需要略有变化以调节ph。
[0066]
使用具有spindle 21的布鲁克菲尔德hbt在室温下测定了上述乳膏组合物的粘度概况，这在相应条件下得出了下表3中的值。
[0067]
表3：粘度测试结果
[0068]
粘度测试
[0069]
具有spindle 21的布鲁克菲尔德hbt
[0070]
rpm％扭矩因子cp0.5308000240,000
1.0394000156,0002.041200082,0002.542160067,20055080040,000106040024,000207320014,6005097807,760100不可读40
‑‑‑
[0071]
*五整圈后的所有扭矩值
[0072]
上述乳膏组合物的密度被测定为0.9g/cc。
[0073]
在以下实例2
‑
5中使用本实例1的乳膏组合物。
[0074]
实例2
[0075]
本实例证明了实例1中描述的乳膏组合物在11名受试者(6名女性和5名男性，年龄范围为17至72岁)中的功效，这些受试者符合以下标准：
[0076]1‑
1年以上既往内窥镜鼻窦手术，最少上颌窦造口术和筛窦切除术
[0077]2‑
用药物疗法(包含鼻冲洗)未解决的慢性重度鼻塞和分泌物。
[0078]3‑
炎症和慢性病的视觉或ct指征。
[0079]
患者由patrick slater医生在德克萨斯州奥斯汀的奥斯汀耳部诊所(austin ear clinic in austin,tx)治疗。在治疗前，通过医生观察(炎症)来评估症状严重程度(充血、饱胀和炎症的目视检查)，并让患者对充血、饱胀和引流的严重程度以1至10的量表进行评分，其中10为最严重。11名患者的平均严重程度评分为8.62。
[0080]
患者在治疗应用期间没有镇静，而是局部喷雾施用利多卡因，随后施用潘妥卡因。然后使用连接至注射器的窦抽吸管，通过双侧鼻内施用将实例1的乳膏组合物局部施用至鼻窦粘膜，并且然后用提示尖端铺展在发炎区域上。对于3
‑
9g的乳膏组合物的总施用量，乳膏组合物每次鼻内施用的施用量为1.5g至4.5g。治疗约4周后，患者返回诊所进行随访，以根据上述量表评估症状严重程度。
[0081]
结果：所有11名患者在治疗后的前1
‑
3天都注意到充血的增加，但这种情况很快消退，所有患者在初始施用约4周后注意到充血和引流的明显改善。大多数患者报告，他们的透气性(没有充血)和引流能力处于多年未见的水平。平均症状严重程度改善至2.53。2
‑
6个月后目测检查注意到，粘膜经常恢复至正常外观。在图1中示出了治疗之前和之后每名患者的个体严重程度评分，其中1的严重程度评分是指正常鼻窦健康。图2a
‑
2d提供了患者7(来自图1)在治疗前(图2a
‑
2c)和治疗2个月后(图2d)的鼻窦粘膜的照片。如图2d所示，患者7显示出炎症的完全消退(红色粘膜显示在图2a
‑
2c中)、粘液引流(粘液在图2b中圈出)和充血减少(充血在图2c中圈出)。图3a
‑
3b提供了患者11(来自图1)在治疗前(图3a)和治疗2个月后(图3b)的鼻窦粘膜的照片。在治疗前，图3a示出了左侧鼻腔，中鼻甲在圆圈中标出。中鼻甲显示出明显的充血、水肿、伴轻微出血的肉芽变化。中鼻甲外侧的区域显示出息肉样改变和来自窦口鼻道复合体的轻度粘液脓。治疗后，图3b显示治疗前观察到的所有病变均减少，最显著的是全身炎性反应减少(其由充血、水肿和肉芽变化的减少突出显示)。
[0082]
图4a
‑
4b提供了刚好在初始施用之前(图4a)和治疗2个月后(图4b)从患者11的中
鼻甲的侧面(来自图1)获取的组织学样本。使用一对杯状钳来获取活检，储存在福尔马林中，并且苏木精和曙红染色，并由病理学家使用标准技术使用高倍率进行拍照。治疗前的组织显示出明显存在嗜酸性粒细胞(以红色示出)，而治疗后的组织显示出嗜酸性粒细胞存在的明显减少。在不受理论束缚的情况下，据信，嗜酸性粒细胞的减少可以通过减少水肿、浓稠粘液产生和息肉形成(其可以由嗜酸性粒细胞释放的炎性介质引起)来减少鼻窦炎症。
[0083]
本实例证明了症状和炎症的基本完全消退，这在以前的标准医学疗法中很少实现。
[0084]
实例3
‑
病例研究
[0085]
患者病史：一名59岁的男性患者在过去3
‑
4个月中呈现有双侧鼻窦充血、恶臭和呼吸急促的病史。患者抱怨在过去几个月中出现了黄绿色脓性分泌物，并伴有鼻窦压力。他在过去的2到3年里具有反复的鼻窦感染史。该患者大约在19年前经历了fess手术，手术后他的鼻窦症状得到了缓解。症状大约在3年前开始复发，并且从那以后他一直处于最大的过敏管理。在上述实例2中描述的严重程度量表上，患者将其鼻窦充血分级为8。他还报告了在拜访实例2的诊所前约2个月发生的严重鼻窦感染和支气管炎，并在主治医生的护理下正在服用阿莫西林。他报告说，自感染以来，左鼻窦充血、呼吸急促和脓性引流物明显增加。
[0086]
诊断：内窥镜检查揭示了粘蛋白、粘膜炎症和结痂。ct扫描显示出上颌窦、筛窦和额窦的双侧fess手术治疗，其中全身粘膜轻度增厚。来自结痂的样本的培养物生长出镰刀菌种的真菌。
[0087]
治疗和结果：如实例2所述，将实例1的乳膏组合物双侧施用于筛窦和上颌窦造口术区域。指导患者2至3天不要使用鼻喷雾剂，并要求在2周后进行随访。
[0088]
在随访中，患者报告其症状改善了近50％。鼻气味、充血和脓性分泌物显著减少，并根据实例2中描述的量表将他的症状的严重程度分级为4。将实例1的乳膏组合物重施用于筛窦和上颌窦造口术区域，并在2周后召回。
[0089]
在第二次施用后的2拜访时，患者报告说浓稠的绿黄色脓性引流物减少了80
‑
90％，并且存在一些清晰的和泡沫状的引流物。目前没有充血。鼻显微镜检查是清晰的，没有任何结痂或浓稠脓性粘蛋白。患者在3个月后被召回。
[0090]
实例4
‑
病例研究
[0091]
患者病史：一名53岁的女性患者表现为双侧鼻窦充血、耳部和鼻窦压力、呼吸困难、嗅觉缺失和来自她的鼻子的持续的浓鼻涕。在过去的一年里，她的症状的严重程度增加。她抱怨严重的面部压力、发烧、上牙疼痛、脓性分泌物以及口臭。该患者过去使用抗生素治疗，但症状没有任何改善。在过去的9年里，她因其慢性鼻窦问题具有多次fess手术史(窦造口术、筛窦切除术、蝶窦切除术)。患者被给予美卓乐剂量包和雾化器，但她仍然感到空气不足。
[0092]
鼻内检查和诊断成像：鼻内检查揭示粘膜炎症、脓和充血组织伴有结痂形成。根据实例2中描述的严重程度量表，患者将她的鼻窦充血分级为9。建议ct鼻窦并且显示慢性泛窦性疾病，伴有开放性筛窦切除术和阻塞的双侧上颌窦造口术。
[0093]
治疗：在知情同意后，将患者置于仰卧位。鼻腔喷有丁卡因喷雾剂且没有肾上腺素。使用连接到注射器的窦抽吸管，将实例1的乳膏组合物施用于上颌窦粘膜、窦口鼻道复合体和鼻粘膜。在24小时的随访中，患者报告了鼻饱胀、压力和充血。患者在10天后被召回
进行随访。
[0094]
在10天的随访中，患者症状在第一次施用后的严重程度量表上被回归到3，其中主动脓性引流物减少。重新施用乳膏，并且患者在4周后被召回。
[0095]
在4周的随访中，患者表现出窦充血和引流症状的改善。粘膜的炎症已经消退。她具有轻微的面部压力和上牙疼痛。乳膏被重新施用在上颌窦区域中。在第三次施用4周后，患者报告其症状的缓解。
[0096]
实例5
[0097]
本实例进一步证明了实例1中所述的乳膏组合物在符合以下纳入标准的8名受试者中的疗效：
[0098]
1.年龄在18至80岁之间的男性或非妊娠、非哺乳期女性
[0099]
2.能够理解并提供已签署的知情同意书。
[0100]
3.过去20年内但之前不少于6个月的fess
[0101]
4.鼻窦炎恶化的临床诊断(疑似或经证实由细菌、真菌、酵母、多微生物(细菌、真菌和/或酵母)引起)，伴有诸如充血、分泌物、鼻和/或副鼻窦炎症的体征和症状，并且当前发作>1个月持续时间。如果出现双侧鼻窦疾病，则将治疗两个鼻窦。
[0102]
5.在五分量表中，充血评分为至少3(5较差)(不需要分泌物的最低评分)。
[0103]
6.愿意在基线和出院拜访时接受活检。
[0104]
7.愿意在基线和出院拜访时接受ct成像。
[0105]
8.愿意在基线和出院拜访时接受受影响的鼻窦的微生物取样。
[0106]
9.愿意每日自我报告鼻窦体征和症状(附录2)
[0107]
10.具有生育能力的女性在筛查时必须进行阴性尿妊娠试验，并同意使用以下可接受的节育方法之一：
[0108]
a.手术无菌(子宫切除术或双侧卵巢切除术)
[0109]
b.手术无菌(双侧输卵管结扎，至少在研究开始前6周进行手术)
[0110]
c.宫内节育器(iud)放置至少3个月
[0111]
d.禁欲(没有性交)
[0112]
e.在筛选前前至少14天和研究完成过程中使用杀精剂的屏障法(避孕套或隔膜)
[0113]
f.在研究前至少3个月和研究完成过程中的稳定激素避孕药
[0114]
11.同意在进行研究期间，避免将鼻窦浸入水中
[0115]
12.在本研究中服用镇痛药或其他不含类固醇的维持药物(例如，用于关节炎)的患者将被允许，前提是剂量在纳入前已稳定至少8周，并且在研究期间必须保持稳定。
[0116]
13.通常活跃，或者研究者根据医疗史和体格检查认为健康状况总体良好。
[0117]
14.能够遵守拜访时间表和方案要求并能够完成整个研究的患者和/或护理人员。
[0118]
符合以下标准中任一种的患者被排除。
[0119]
1.怀孕、哺乳或希望在研究期间怀孕的女性
[0120]
2.指定为“研究鼻窦”的受影响的鼻窦中当前鼻窦炎发作小于1个月的体征和症状
[0121]
3.糖尿病、免疫缺陷、对皮质类固醇过敏或不耐受、口服类固醇依赖性病症史、急性细菌性鼻窦炎的临床证据或侵袭性真菌性鼻窦炎的临床证据。
[0122]
4.青光眼或高眼压病史或诊断、存在+3级或更高级别的白内障或存在后囊膜下白
内障。
[0123]
5.临床诊断为除了鼻窦炎的恶化以外的鼻腔鼻窦疾病(例如，先天性腔鼻窦鼻区异常、阻塞性骨外生骨症或肿瘤、上呼吸道感染，包含水痘和单纯疱疹感染、蜂窝组织炎)
[0124]
6.≥2级的青光眼或白内障。
[0125]
7.已知或疑似对克霉唑、倍他米松二丙酸酯或研究药物的任何其他成分超敏或过敏
[0126]
8.局部鼻窦异常，诸如脓肿或受影响鼻窦内的明显息肉
[0127]
9.在研究药物施用后3天内不愿意停止使用鼻用药物、冲洗液或喷雾剂的患者
[0128]
10.在研究登记3个月内在受影响的鼻窦中的先前鼻窦手术
[0129]
11.在登记前2周内使用任何全身性抗菌药物
[0130]
12.鼻子或鼻窦内具有任何类型的装置(诸如，propel)的患者
[0131]
13.在研究的持续时间内应用研究药物后在鼻或鼻窦内进行的手术，除非在患者退出研究后由pi开处方
[0132]
14.本研究中的先前登记。
[0133]
15.口服类固醇。
[0134]
16.除了吸入性哮喘药物以外的全身性糖皮质激素
[0135]
17.全身或局部免疫抑制药物或免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、钙调磷酸酶抑制剂)。
[0136]
18.研究药物或装置研究的当前登记或在进入本研究后30天内参与此类研究。
[0137]
19.pi认为会干扰提供知情同意或遵守研究说明的能力，或可能混淆研究结果的解释或使患者处于不适当风险的任何重大医疗或精神/精神病学病症(这应包含：近期(在过去12个月内)酒精或物质滥用史或潜在可能性。
[0138]
当出现持续超过1个月的fess后鼻窦炎恶化的诊断时，对患者进行了筛选、检查并完成了鼻腔鼻窦结局试验(snot
‑
22)。snot
‑
22提供了鼻窦健康的评估并且基于0
‑
5的评分系统(0＝无问题，1＝非常轻微的问题，2＝轻度或轻微的问题，3＝中度问题，4＝严重问题，5＝尽可能严重的问题)。这22个度量是：
[0139]
1.需要擤鼻涕；
[0140]
2.鼻塞；
[0141]
3.打喷嚏；
[0142]
4.流鼻涕；
[0143]
5.咳嗽；
[0144]
6.鼻后分泌物；
[0145]
7.浓鼻涕；
[0146]
8.耳饱胀；
[0147]
9.头晕；
[0148]
10.耳痛；
[0149]
11.面部疼痛/压力；
[0150]
12.嗅觉/味觉下降；
[0151]
13.难以入睡；
[0152]
14.夜间醒来；
[0153]
15.缺乏良好的夜间睡眠；
[0154]
16.醒来疲倦；
[0155]
17.疲劳；
[0156]
18.生产力降低；
[0157]
19.注意力降低；
[0158]
20.沮丧/坐立不安/易怒；
[0159]
21.悲伤；和
[0160]
22.尴尬。
[0161]
除活检样本外，在治疗前和在出院拜访时还采集了来自鼻窦的微生物学样本，用于评估患者的子集的嗜酸性粒细胞计数。如果需要，然后通过标准技术对患者进行鼻窦的机械清洗。然后将实例1的组合物用与含有实例1的组合物的注射器连接的4英寸柔性尖端施药器施用于待治疗的鼻窦。每个鼻窦施用0.5cc至5cc。
[0162]
初始治疗30+/
‑
7天后，在出院拜访时对患者进行了评估，其中除了来自治疗的鼻窦的微生物样本和来自患者的子集的上颌筛窦连接或中鼻甲侧面的活检外，还进行了ct扫描以评估治疗的鼻窦。患者还在出院拜访时完成了snot
‑
22评估。患者4和5的出院拜访分别为治疗63天和45天后。
[0163]
患者接受下列量的组合物：
[0164]
患者编号所施用的药物的量，克14.6927.1435.3649.2658.6569.7978.188.22
[0165]
在图5a
‑
5c中分别提供了患者2、3和6的snot
‑
22结果。患者2在治疗29天后进行评估，患者3在治疗35天后进行评估，并且患者6在治疗27天后进行评估。在基线时，患者2的2+铜绿假单胞菌(粘液样菌株)和2+铜绿假单胞菌(非粘液样菌株)以及1+暗色真菌检测呈阳性。在基线时，患者3的1+金黄色葡萄球菌检测呈阳性。在基线时，患者6没有可检测到的细菌或真菌感染。一名患者(患者1)在研究开始后被发现不符合研究标准，该患者表示，他的鼻窦症状通过鼻喷雾剂被很好地控制。在图5d中示出了治疗前和治疗约30天后的每项snot
‑
22度量的平均结果。
[0166]
如这些图中所示，该组合物可有效改善患者的鼻窦健康，如通过总体平均snot
‑
22评分的下降和通过22项鼻窦健康度量中大多数的显著下降所证明的。图6提供了患者1
‑
8在治疗之前和之后的总snot
‑
22评分的汇总，并且同样通过合格患者(患者2
‑
8)的总snot
‑
22评分的显著下降证明了治疗的功效。
[0167]
实例6
‑
病例研究
[0168]
一名39岁的女性在过去一年中报告了10次鼻窦感染。她之前4年有过非常相似的情况，并且一直在接受多轮口服抗生素，包含复方新诺明和红霉素。她一直在服用鼻用类固醇和鼻用抗组胺药喷雾剂。她没有经历鼻窦手术。
[0169]
她两年前曾计划接受标准鼻内窥镜鼻窦手术，但由于搬往德克萨斯州而取消了手术。这些年来，她的症状还包含额窦和上颌窦区域中的强烈鼻窦压力。先前的ct扫描显示明显4+mm粘膜改变的泛鼻窦疾病，其中在体格检查时发现来自她的双侧鼻窦骨的粘液脓性引流物。
[0170]
在大约两年前进行了双侧6鼻窦球囊窦成形术。鼻部症状和复发性鼻窦感染完全消退，同时她的鼻塞和引流物消失。这种“正常状态”在没有任何感染的迹象的情况下持续了大约一年。随后几个月，她患有慢性鼻窦感染，伴有面部压力、疼痛、引流和粘液脓性分泌物。这些症状持续了几个月没有缓解，包含抗生素疗法。ct显示双侧上颌和额窦疾病，然而与球囊鼻窦成形术前进行的既往ct扫描相比有所减少。
[0171]
最近，她在办公室在局部麻醉下将实例1的倍他米松/克霉唑乳膏施用于双侧窦口鼻道复合体(omc)，在每个omc区域放置了约2cc的软膏。她在omc施用后未使用抗生素，在施用约5天后随访时，她具有所有症状(包含饱胀、压力、疼痛、充血、引流以及基本上所有上述鼻窦不适)的完全消退。在治疗前，患者报告其充血和引流的症状为10分之7
‑
8，并且在治疗后两种症状均为10分之1。
[0172]
她已恢复使用鼻喷雾剂和抗组胺药物治疗鼻症状的基线药物治疗。最新评估显示，她情况稳定，鼻引流、面部疼痛、鼻塞和流鼻涕完全消退。
[0173]
本文引用的所有参考文献(包含出版物、专利申请和专利)均通过引用并入本文，其结合程度如同每个参考文献被单独地和具体地指出通过引用并入本文并以其整体被阐述一样。
[0174]
除非另有说明，否则术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“含有(containing)”应被解释为开放式术语(即，意味着“包含但不限于”)。除非本文中另有说明，否则本文中数值范围的叙述仅旨在作为单独提及落入该范围内的每个单独数值的简写方法，并且每个单独数值被并入说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有说明或者上下文另外明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且除非另有要求，否则不对本发明的范围造成限制。说明书中的语言都不应该被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必要的。
[0175]
本文描述了本发明的优选实施例，包含发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述时，这些优选实施例的变化将变得明显。发明人期望技术人员适当地采用这种变化，并且发明人希望本发明以不同于如本文具体描述的方式实施。因此，本发明包含如由适用法律允许的所附权利要求中所述的主题的所有修改和等同物。此外，上述要素在其所有可能的变型中的任何组合都包括在本发明中，除非本文中另有说明或者上下文另外明显矛盾。