用于治疗或预防癌症的喹啉衍生物

用于治疗或预防癌症的喹啉衍生物
发明领域
1.本发明的目的是用于治疗癌症的喹啉衍生物。
2.由于疾病的严重性，一直需要找到预防和/或治疗癌症的和/或增加现有抗癌药效力的新药。
3.还一直需要无副作用或副作用有限的化合物。
4.发明背景
5.某些喹啉衍生物已在下述专利申请：wo2010/143169，wo2012/080953，wo2016/009065和wo2016/009066中描述用于治疗aids或一些炎性疾病。
6.此外，一些喹啉衍生物已在wo2010/143168公开用于治疗一些癌症，和更特别地用来对抗转移的侵袭。
发明概要
7.在本发明框架中，可以提供下述定义：
8.·
有效量：对所治疗的肿瘤产生效果的药物化合物的量和/或本发明化合物的量，其有效预防、减少、消除、治疗或控制本文所述疾病和病况(也即癌症和/或发育不良和更特别地前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌)的症状。术语"有效量"包括"预防有效量"以及"治疗有效量"。术语"预防有效量"是指本发明化合物的浓度，其有效抑制、预防癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌、降低其可能性或者预防癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的延缓发作。类似地，术语"治疗有效量"是指化合物的浓度，其有效治疗癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌，例如在癌症和/或发育不良已发生之后给药根据检查导致前癌性肿瘤、早期阶段肿瘤或未转移肿瘤的肿瘤尺寸、肿瘤负担和/或肿瘤数量的减少。
9.·
药物组合的分开给药、同时给药或随时间进展给药意指所述组合的要素组分能够同时，在不同时刻各自一次地，或反复地，或在不同时刻(尤其是在周期期间)给予。为了进行上述给药，要素组分能够配制为混合物(仅如果它们同时给予)，或分开配制用于其它给药方案；
10.·
如本文所用，术语"药学上可接受的"是指那些化合物、物质、赋形剂、载体、助剂、媒介物、组合物或剂型，其在合理的医学判断范围内适于接触人类和动物组织而无过度毒性、刺激、变态反应或其它问题并发症，与合理的利益/风险比相称。
11.·
术语"患者"如本文所用意指动物，优选哺乳动物，和最优选人类。
12.·
"组合"意指药物组合物或试剂盒，其包含如下文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐、尤其是任何形式的8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺，和至少一种额外的抗癌或抗瘤活性剂。
13.·
在本发明的上下文中，术语"治疗"或"处理"如本文所用意指逆转、减轻、抑制癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的进展，或对其预防。
14.·
术语"控制"期望是指全部过程，其中可以存在本文描述的疾病和病况进展的减
缓、中断、静息或停止，但不一定指全部疾病和病况症状的完全消除，并期望包括预防性治疗。
15.·
术语"预防"如本文所用意指降低给定现象的发作风险或减缓其发生，所述现象在本发明中亦即癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌。如本文所用，"预防"也涵盖"降低存在的可能性"或"降低复发的可能性"。
16.因此，本发明涉及如下文所定义的式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癌症或发育不良。
17.如实验部分通过计算ic
50
所示，根据本发明的化合物更特别是式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防癌症，和更特别是结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌和/或胰腺癌，尤其是在患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的患者中进行。根据一种实施方式，式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐不直接靶向转移的侵袭。
18.此外，本发明涉及如下文所定义的式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或抑制和/或治疗癌症或发育不良，或癌转移或前瘤损伤。
19.本发明此外涉及预防、抑制或治疗癌症或发育不良的方法，其包括至少一个向患所述疾病的患者给予有效量的如下文式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量患者中的如本文式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ib’)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其代谢物的水平。在某些实施方式中，测量在患者的生物学样品中如式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ib’)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其代谢物的水平。在某些实施方式中，患者的生物学样品是血液，血浆，组织，唾液和/或血清样品。在某些实施方式中，本发明方法还包括测量在患者中的式(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(i)、(i’)或(i”)和(iv)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ia)和(iva)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ib)和(ivb)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ib’)和(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ic)和(ivc)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(id)和(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。
21.在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量和/或监测生物标记在患者中的存在和/或水平。在某些实施方式中，测量在患者的生物学样品中的生物标记的存在和/或水平。在某些实施方式中，患者的生物学样品是血液样品。在某些实施方式中，患者的生物学样品是组织样品。在某些实施方式中，在本发明方法中测量和/或监测的生物标记是
mir
‑
124，如wo 2014/111892中所述，通过援引将其全部内容并入本文。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括在给予如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前测量和/或监测mir
‑
124在患者中的存在和/或表达水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括在用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物处理过程期间测量和/或监测mir
‑
124在患者中的存在和/或表达水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括通过测量和/或监测mir
‑
124在患者中的存在和/或表达水平来选择用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的患者。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括通过测量和/或监测mir
‑
124在患者中的存在和/或表达水平来从用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗中排除患者。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括通过测量和/或监测mir
‑
124在患者中的存在和/或表达水平来调节(比如增加或减少)待给予患者的如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的给药方案(比如给药量和/或给药计划)。
22.在某些实施方式中，本发明的方法或用途包括将mir
‑
124在患者中的测量表达水平与对照参考值比较。用于比较mir
‑
124在患者中的测量表达水平的对照参考值得自对照样品。对照样品能够获自各种来源。在某些实施方式中，对照样品在治疗之前或在疾病存在之前获自患者(比如存档血液样品或组织样品)。在某些实施方式中，对照样品获自群体的一组正常、非患病成员。在某些实施方式中，对照样品在用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前获自患者。在某些实施方式中，细胞测试能够在生物学样品上进行。
23.在某些实施方式中，与对照参考值相比mir
‑
124在患者中的经调节的存在和/或表达水平指示癌症。在某些实施方式中，与对照参考值相比mir
‑
124在患者中的经调节的存在和/或表达水平指示用给予患者的如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的效力。术语"调节"或"经调节的存在和/或表达水平"意指生物标记的存在或表达水平被诱导或增加，或另选地被抑制或减少。
24.在某些实施方式中，相对对照参考值测得的mir
‑
124存在减少或抑制或表达水平减少指示癌症。在某些实施方式中，相对对照参考值测得的mir
‑
124存在诱导或增加或表达水平增加指出如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的效力。在某些实施方式中，在用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的患者中测得的mir
‑
124的表达水平相对对照参考值是2倍、4倍、6倍、8倍或10倍。
25.本文也提供mir
‑
124作为如前文所定义的式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物或其代谢物中任一种或其药学上可接受的盐对癌症的活性的生物标记的体外或离体应用。
26.根据一种实施方式，根据本发明的用途和方法可以尤其是允许在患者中确定癌症，和尤其是跟踪所述癌症。
27.根据本发明的用途可以旨在评价患者对根据本发明的喹啉衍生物的癌症治疗的应答性。其可以还旨在评价所述喹啉衍生物的癌症治疗的有效性或者评价所述喹啉衍生物作为预防和/或治疗癌症的治疗剂的疗效。
28.此外其可以旨在评价对所述喹啉衍生物的抗肿瘤治疗的患者顺从性。
29.在某些实施方式中，本发明提供式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中测量
mir
‑
124在血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平以指导给药或监测对治疗的应答。
30.在某些实施方式中，本发明提供式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中测量mir
‑
124甲基化以指导治疗。
31.在某些实施方式中，本发明提供算法来监测癌症的严重性和/或监测治疗(包括但不限于如本文描述的治疗)的效力，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i)和/或(iv)化合物或其药学上可接受的盐的水平。在某些实施方式中，如本文描述的治疗方法包括用算法来监测癌症严重性和/或监测治疗的效力，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i)和/或(iv)化合物或其药学上可接受的盐的水平。
32.本文还提供用于本发明用途的式(i’)喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种，其中用算法来监测癌症严重性和/或监测治疗的效力，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i’)化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种的水平。
33.本文还提供算法来监测治疗的效力，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i’)化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种的水平。
34.本文也提供式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用作期望用于患者的抗肿瘤剂的用途，在抗肿瘤剂或治疗的所述应用过程之前和/或在其期间监测mir
‑
124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
35.本文也提供式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用作患者的抗肿瘤剂的用途，在给药之前、期间和/或之后已测量mir
‑
124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
36.本文因此提供评价式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物在用所述喹啉衍生物治疗的患者中预防和/或治疗癌症的活性的方法，包括至少下述步骤：
37.a
‑
测量在给予所述喹啉衍生物之前预先得自所述患者的第一生物学样品中和在给予所述喹啉衍生物之后预先得自所述患者的第二生物学样品中的至少一种mirna的存在或表达水平，所述至少一种mirna是mir
‑
124；和
38.b
‑
与在治疗之前获得的第一生物学样品相比，确认在治疗之后获得的第二生物学样品中的所述存在或表达水平是否被调节的；
39.其中所述mirna的经调节的存在或表达水平指示所述喹啉衍生物的抗癌活性。
40.在某些实施方式中，本发明的方法或用途与又一活性成分、尤其是如本文描述的又一抗瘤试剂组合使用。
41.在某些实施方式中，本发明的方法或用途与如本文描述的又一疗法组合使用。在某些实施方式中，又一疗法选自化学疗法，免疫治疗，放射疗法，手术，超声，单克隆抗体和癌症疫苗。
42.发明详述
43.化合物
44.本文描述的化合物可以根据描述于wo2010/143169，wo2012/080953，wo2016/009065和wo2016/009066的合成路线制备，通过援引将其内容全部并入本文。
45.在一个方面，本发明化合物是式(i)化合物：
[0046][0047]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0048]
z是c或n；
[0049]
v是c或n；
[0050]
意指芳族环其中v是c或n，并且在v是n的情况下，v相对z在邻位、间位或对位；
[0051]
各r独立地是氢，卤素，
‑
cn，羟基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，(c3‑
c6)环烷基，
‑
no2，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基，苯氧基，
‑
nr1‑
so2‑
nr1r2，
‑
nr1‑
so2‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
nr1r2，
‑
so2‑
nr1r2，
‑
so3h，
‑
o
‑
so2‑
or3，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
o
‑
ch2‑
coor3，(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被下述基团一或二取代：羟基，式(iia)基团：或式(iiia)基团：q是n或o，条件是在q是o的情况下r"不存在；
[0052]
各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基；
[0053]
各r3和r4独立地是氢，li
+
，na
+
，k
+
，n
+
(ra)4或苄基；
[0054]
n是1，2或3；
[0055]
n’是1，2或3；
[0056]
各r’独立地是氢，(c1‑
c3)烷基，羟基，卤素，
‑
no2，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
cn，式(iia)基团：或式(iiia)基团：
[0057]
a是共价键，氧或nh；
[0058]
b是共价键或nh；
[0059]
m是1，2，3，4或5；
[0060]
p是1，2或3；
[0061]
各ra和rb独立地是氢，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，或者
[0062]
ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2或3；和
[0063]
r"是氢，(c1‑
c4)烷基或如前文所定义的式(iia)基团。
[0064]
如前文一般定义，z是c或n。
[0065]
在某些实施方式中，z是c。在某些实施方式中，z是n。
[0066]
在某些实施方式中，z选自下表1
‑
3描述的那些。
[0067]
如上文一般定义，v是c或n。
[0068]
在某些实施方式中，v是c。在某些实施方式中，v是n。
[0069]
在某些实施方式中，v选自下表1
‑
3描述的那些。
[0070]
如上文一般定义，意指芳族环其中v是c或n，并且在v是n的情况下，v相对z在邻位、间位或对位。
[0071]
在某些实施方式中，意指芳族环其中v是c。
[0072]
在某些实施方式中，意指芳族环其中v是n，并且v相对z在邻位、间位或对位。在某些实施方式中，v是n，并且v相对z在邻位。在某些实施方式中，v是n，并且v相对z在间位。在某些实施方式中，v是n，并且v相对z在对位。
[0073]
在某些实施方式中，是苯基。在某些实施方式中，是吡啶。在某些实施方式中，是哒嗪。在某些实施方式中，是嘧啶。在某些实施方式中，是吡嗪。
[0074]
在某些实施方式中，选自下表1
‑
3描述的那些。
[0075]
如上文一般描述，各r独立地是氢，卤素，
‑
cn，羟基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，(c3‑
c6)环烷基，
‑
no2，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基，苯氧基，
‑
nr1‑
so2‑
nr1r2，
‑
nr1‑
so2‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
nr1r2，
‑
so2‑
nr1r2，
‑
so3h，
‑
o
‑
so2‑
or3，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
o
‑
ch2‑
coor3，或(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被羟基一或二取代。
[0076]
在某些实施方式中，r是氢。在某些实施方式中，r是卤素。在某些实施方式中，r是
‑
cn。在某些实施方式中，r是羟基。在某些实施方式中，r是(c1‑
c3)氟烷基，所述烷基任选被羟基一或二取代。在某些实施方式中，r是(c1‑
c3)氟烷氧基。在某些实施方式中，r是(c3‑
c6)环烷基。在某些实施方式中，r是
‑
no2。在某些实施方式中，r是
‑
nr1r2。在某些实施方式中，r是(c1‑
c4)烷氧基。在某些实施方式中，r是苯氧基。在某些实施方式中，r是
‑
nr1‑
so2‑
nr1r2。在
某些实施方式中，r是
‑
nr1‑
so2‑
r1。在某些实施方式中，r是
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
r1。在某些实施方式中，r是
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
nr1r2。在某些实施方式中，r是
‑
so2‑
nr1r2。在某些实施方式中，r是
‑
so3h。在某些实施方式中，r是
‑
o
‑
so2‑
or3。在某些实施方式中，r是
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)。在某些实施方式中，r是
‑
o
‑
ch2‑
coor3。在某些实施方式中，r是(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被羟基一或二取代。
[0077]
在某些实施方式中，各r独立地是卤素，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基，或(c1‑
c3)烷基。
[0078]
在某些实施方式中，各r独立地是氢，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，卤素，或
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)。在某些实施方式中，r是甲基。在某些实施方式中，r是甲氧基。在某些实施方式中，r是三氟甲基。在某些实施方式中，r是三氟甲氧基。在某些实施方式中，r是氨基。在某些实施方式中，r是
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)。
[0079]
在某些实施方式中，各r独立地是甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，三氟甲氧基或氨基。
[0080]
在某些实施方式中，r选自下表1
‑
3描述的那些。
[0081]
如上文一般描述，q是n或o，条件是在q是o的情况下r
″
不存在。
[0082]
在某些实施方式中，q是n。在某些实施方式中，q是o，且r
″
不存在。
[0083]
在某些实施方式中，q选自下表1
‑
3描述的那些。
[0084]
如上文一般描述，各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基。
[0085]
在某些实施方式中，r1是氢。在某些实施方式中，r1是(c1‑
c3)烷基。在某些实施方式中，r2是氢。在某些实施方式中，r2是(c1‑
c3)烷基。
[0086]
在某些实施方式中，各r1和r2独立地选自下表1
‑
3描述的那些。
[0087]
如上文一般描述，各r3和r4独立地是氢，li
+
，na
+
，k
+
，n
+
(ra)4或苄基。
[0088]
在某些实施方式中，r3是氢。在某些实施方式中，r3是li
+
。在某些实施方式中，r3是na
+
。在某些实施方式中，r3是k
+
。在某些实施方式中，r3是n
+
(ra)4。在某些实施方式中，r3是苄基。
[0089]
在某些实施方式中，r4是氢。在某些实施方式中，r4是li
+
。在某些实施方式中，r4是na
+
。在某些实施方式中，r4是k
+
。在某些实施方式中，r4是n
+
(ra)4。在某些实施方式中，r4是苄基。
[0090]
在某些实施方式中，各r3和r4独立地选自下表1
‑
3描述的那些。
[0091]
如上文一般描述，n是1，2或3。
[0092]
在某些实施方式中，n是1或2。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，n是2。在某些实施方式中，n是3。
[0093]
在某些实施方式中，n选自下表1
‑
3描述的那些。
[0094]
如上文一般描述，n’是1，2或3。
[0095]
在某些实施方式中，n’是1或2。在某些实施方式中，n’是1。在某些实施方式中，n’是2。在某些实施方式中，n’是3。
[0096]
在某些实施方式中，n’选自下表1
‑
3描述的那些。
[0097]
如上文一般描述，各r’独立地是氢，(c1‑
c3)烷基，羟基，卤素，
‑
no2，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
cn，式
(iia)基团：或式(iiia)基团：
[0098]
在某些实施方式中，r’是氢。在某些实施方式中，r’是(c1‑
c3)烷基。在某些实施方式中，r’是羟基。在某些实施方式中，r’是卤素。在某些实施方式中，r’是
‑
no2。在某些实施方式中，r’是
‑
nr1r2。在某些实施方式中，r’是吗啉基。在某些实施方式中，r’是吗啉代。在某些实施方式中，r’是n
‑
甲基哌嗪基。在某些实施方式中，r’是(c1‑
c3)氟烷基。在某些实施方式中，r’是(c1‑
c4)烷氧基。在某些实施方式中，r’是
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)。在某些实施方式中，r’是
‑
cn。在某些实施方式中，r’是式(iia)基团：在某些实施方式中，r’是式(iiia)基团：
[0099]
在某些实施方式中，r’是氨基。在某些实施方式中，r’是甲基。在某些实施方式中，r’是式基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0100]
在某些实施方式中，r’是式基团其中a是o或nh，m是2和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0101]
在某些实施方式中，r’是式基团其中a是o或nh，m是3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0102]
在某些实施方式中，各r’独立地是氢，卤素，氨基，甲基，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，或式基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0103]
在某些实施方式中，各r’独立地是氢，卤素，甲基，或式基团其中a是o或nh，m是2和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0104]
在某些实施方式中，各r’独立地是卤素，(c1‑
c3)烷基，羟基，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，或如本文描述的式(iia)或(iiia)基团。
[0105]
在某些实施方式中，r’是卤素或甲基。
[0106]
在某些实施方式中，各r’独立地选自下表1
‑
3描述的那些。
[0107]
如上文一般描述，a是共价键，氧或nh。
[0108]
在某些实施方式中，a是共价键。在某些实施方式中，a是氧。在某些实施方式中，a
是nh。
[0109]
在某些实施方式中，a选自下表1
‑
3描述的那些。
[0110]
如上文一般描述，b是共价键或nh。
[0111]
在某些实施方式中，b是共价键。在某些实施方式中，b是nh。
[0112]
在某些实施方式中，b选自下表1
‑
3描述的那些。
[0113]
如上文一般描述，m是1，2，3，4或5。
[0114]
在某些实施方式中，m是1。在某些实施方式中，m是2。在某些实施方式中，m是3。在某些实施方式中，m是4。在某些实施方式中，m是5。
[0115]
在某些实施方式中，m选自下表1
‑
3描述的那些。
[0116]
如上文一般描述，p是1，2或3。
[0117]
在某些实施方式中，p是1。在某些实施方式中，p是2。在某些实施方式中，p是3。在某些实施方式中，p是4。在某些实施方式中，p是5。
[0118]
在某些实施方式中，p选自下表1
‑
3描述的那些。
[0119]
如上文一般描述，各ra和rb独立地是氢，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，或ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2或3。
[0120]
在某些实施方式中，ra是氢。在某些实施方式中，ra是(c1‑
c5)烷基。在某些实施方式中，ra是(c3‑
c6)环烷基。在某些实施方式中，rb是氢。在某些实施方式中，rb是(c1‑
c5)烷基。在某些实施方式中，rb是(c3‑
c6)环烷基。
[0121]
在某些实施方式中，ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是式(iia)或(iiia)基团的情况下，仅在其它r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)基团时n’可以是2或3。在某些实施方式中，如上文所述通过ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成的饱和5元或6元杂环任选地具有选自n、o和s的额外杂原子。
[0122]
在某些实施方式中，ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环具有选自n、o和s的额外杂原子，所述杂环被一个或多个ra取代，条件是在r’是式(iia)或(iiia)基团的情况下，仅在其它r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)基团时n’可以是2或3。
[0123]
在某些实施方式中，ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5
‑
元杂环，条件是在r’是式(iia)或(iiia)基团的情况下，仅在其它r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)基团时n’可以是2或3。
[0124]
在某些实施方式中，ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和的6
‑
元杂环，条件是在r’是式(iia)或(iiia)基团的情况下，仅在其它r’基团不同于所述式(iia)或(iiia)基团时n’可以是2或3。
[0125]
在某些实施方式中，ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环任选地具有选自n、o和s的额外杂原子，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2。
[0126]
在某些实施方式中，各ra和rb独立地选自下表1
‑
3描述的那些。
[0127]
如上文一般描述，r"是氢，(c1‑
c4)烷基或如前文所定义的式(iia)基团。
[0128]
在某些实施方式中，r"是氢或(c1‑
c4)烷基。在某些实施方式中，r"是氢。在某些实施方式中，r"是(c1‑
c4)烷基。在某些实施方式中，r"是如本文描述的式(iia)基团。
[0129]
在某些实施方式中，r"是式基团，其中m是2或3，和x1是o、ch2或n
‑
ch3。
[0130]
在某些实施方式中，r"选自下表1
‑
3描述的那些。
[0131]
在某些实施方式中，n是1；n’是1或2；r"是h；r选自甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，三氟甲氧基和氨基；和各r’独立地是卤素，甲基或基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0132]
在某些实施方式中，n是1；n’是1；r"是h；r选自甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素和三氟甲氧基；和r’是卤素或甲基。
[0133]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ia)化合物：
[0134][0135]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，r"，n和n’独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0136]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ib)化合物：
[0137][0138]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，r"，n和n’独立地是如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0139]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ic)化合物：
[0140][0141]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，r"，n和n’独立地是如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0142]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ib’)化合物：
[0143][0144]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，r"和n独立地是如前文所定义和本文实
施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0145]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0146]
各r独立地是卤素，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基或(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被羟基一或二取代；
[0147]
n是1或2；
[0148]
n’是1或2；
[0149]
各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基；
[0150]
各r’独立地是卤素，(c1‑
c3)烷基，羟基，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，或如本文描述的式(iia)或(iiia)基团；
[0151]
a是共价键，氧或nh；
[0152]
b是共价键或nh；
[0153]
m是1，2，3，4或5；
[0154]
p是1，2或3；
[0155]
各ra和rb独立地是氢，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，或者
[0156]
ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成任选具有选自n、o和s的额外杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2；和
[0157]
r"是氢或(c1‑
c4)烷基。
[0158]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中各r’独立地是氢，卤素，(c1‑
c3)烷基或(c1‑
c4)烷氧基，所述烷基任选被羟基一或二取代；r"是氢或(c1‑
c4)烷基；n是1或2；n’是1或2；在n是1的情况下，r是(c1‑
c3)氟烷氧基，nr1r2或苯氧基，其中各r1和r2独立地是(c1‑
c3)烷基；和在n是2的情况下，两个r基团之一是(c1‑
c3)氟烷氧基且另一个r基团是(c1‑
c3)烷基。
[0159]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中各r独立地是(c1‑
c3)氟烷氧基；各r’独立地是氢，卤素，(c1‑
c3)烷基或(c1‑
c4)烷氧基；r"是氢或(c1‑
c4)烷基；n是1；和n’是1或2。
[0160]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ib’)化合物或其药学上可接受的盐，其中各r独立地是氢，卤素，(c1‑
c3)烷基，
‑
nr1r2，(c1‑
c3)氟烷氧基，
‑
no2，苯氧基或(c1‑
c4)烷氧基，所述烷基任选被羟基一或二取代；各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基；r’是氢，卤素，(c1‑
c3)烷基或(c1‑
c4)烷氧基，条件是r’不同于喹啉基团4位甲基；r"是氢或(c1‑
c4)烷基；n是1，2或3；和n’是1或2。
[0161]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(id)化合物：
[0162][0163]
或其药学上可接受的盐，其中在各r和r’独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在，和r’"是氢或基团其中a是o或nh，m是
2或3，和x1是o、ch2或n
‑
ch3。
[0164]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(id)化合物或其药学上可接受的盐，其中r是甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，三氟甲氧基或氨基；r’是卤素或甲基，和r’"是氢或基团其中a是o或nh，m是2或3，和x1是o、ch2或n
‑
ch3。
[0165]
在某些实施方式中，r’"是氢。在某些实施方式中，r’"是基团其中a是o或nh，m是2或3，和x1是o、ch2或n
‑
ch3。在某些实施方式中，r’"是基团其中a是o，m是2或3，和x1是o、ch2或n
‑
ch3。在某些实施方式中，r’"是基团其中a是nh，m是2或3，和x1是o、ch2或n
‑
ch3。
[0166]
本发明此外提供式(i’)的喹啉衍生物
[0167][0168]
其中：
[0169]
r独立地代表卤素原子或选自下述的基团：(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，
‑
nr1r2基团，(c1‑
c4)烷氧基和(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被羟基一或二取代，
[0170]
n是1或2，
[0171]
n’是1或2，
[0172]
r1和r2独立地是氢原子或(c1‑
c3)烷基，
[0173]
r’独立地代表卤素原子或选自下述的基团：(c1‑
c3)烷基，羟基，
‑
nr1r2基团，吗啉基或吗啉代基，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基和(c1‑
c4)烷氧基，和还能够是选自下述的基团：
[0174][0175]
a是共价键，氧原子或nh，
[0176]
b是共价键或nh，
[0177]
m是2，3或4，
[0178]
p是1，2或3，
[0179]
ra和rb独立地代表氢原子，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，ra和rb还能够与它们附着至的氮原子一起形成任选含有选自n、o和s的额外杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2，
[0180]
r”是氢原子或(c1‑
c4)烷基，
[0181]
或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种，
[0182]
用于治疗或预防癌症或发育不良。
[0183]
根据一个方面，本发明提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中r独立地代表甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素原子和更特别是氟或氯原子，三氟甲氧基和氨基。
[0184]
根据又一方面，本文提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中r’独立地代表卤素原子和更特别是氟或氯原子，
‑
nr1r2基团和优选氨基，羟基，(c1‑
c3)烷基优选甲基，或基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0185]
根据又一方面，本文提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中r’独立地代表卤素原子和更特别是氟或氯原子，甲基或基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在r’是上述基团的情况下，n’是1或2，和在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0186]
根据又一方面，本文提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中n是1，n’是1或2，r"是h，r选自甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素原子和更特别是氟或氯原子，三氟甲氧基和氨基，和r’代表卤素原子和更特别是氟或氯原子，甲基或基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，条件是在n’是2的情况下，其它r’基团不同于所述基团。
[0187]
根据又一方面，本文提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中n是1，n’是1，r"是h，r选自甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素原子和更特别是氟或氯原子和三氟甲氧基，和r’代表卤素原子和更特别是氟或氯原子或甲基。
[0188]
根据又一方面，本文提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中其通过式(i”)定义
[0189][0190]
其中
[0191]
r选自甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素原子和更特别是氟或氯原子，三氟甲氧基和氨基，和
[0192]
r’代表卤素原子和更特别是氟或氯原子或甲基，和
[0193]
r
”’
代表氢原子或基团其中a是o或nh，m是2或3和x1是o、ch2或n
‑
ch3，和尤其是代表氢原子。
[0194]
在某些实施方式中，本发明化合物是式：化合物("abx464")，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，化合物abx464或其药学上可接受的盐呈无定形形式。在某些实施方式中，化合物abx464或其药学上可接受的盐呈结晶形式。在某些实施方式中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式具有在120.5℃(
±
2℃)的熔点。在某些实施方式中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式显示x射线粉末衍射图(xrpd)中在角7.3，14.6，18.4和24.9的峰。在某些实施方式中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式显示在选自18.0，24.2，28.3和29.5的角的一个或多个xrpd峰。在某些实施方式中，化合物abx464或其药学上可接受的盐的结晶形式显示选自18.6，22.3，23.0和23.5的角的一个或多个xrpd峰。
[0195]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其中所述化合物是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺并且是结晶的多晶型形式，其通过xrpd分析中表示为2
‑
θ角度的下述主要峰表征：7.3，14.6，23.5和28.4(各
±
0.2)并且还可以显示表示为2
‑
θ角度的下述额外峰：12.1，17.3，18.4，23.0；24.2，24.9，27.4和29.1(各
±
0.2)和甚至还任选表示为2
‑
θ角度的下述额外峰：13.7，16.3，16.9，18.1，22.4和29.6(各
±
0.2)。
[0196]
在某些实施方式中，本发明化合物选自表1：
[0197]
表1(如前文所定义的式ia化合物)
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205][0206]
或其药学上可接受的盐。
[0207]
在某些实施方式中，本发明化合物选自表2：
[0208]
表2(如前文所定义的式ib化合物)
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215][0216]
或其药学上可接受的盐。
[0217]
在某些实施方式中，本发明化合物选自表3：
[0218]
表3(与化合物(ia)和(ib)不同的式(i)化合物)
[0219]
[0220][0221]
或其药学上可接受的盐。
[0222]
本发明此外提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症和/或发育不良
[0223][0224]
其中：
[0225]
各r独立地是氢，卤素，
‑
cn，羟基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，(c3‑
c6)环烷基，
‑
no2，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基，苯氧基，
‑
nr1‑
so2‑
nr1r2，
‑
nr1‑
so2‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
nr1r2，
‑
so2‑
nr1r2，
‑
so3h，
‑
o
‑
so2‑
or3，
‑
o
‑
p(＝o)(or3)(or4)，
‑
o
‑
ch2‑
coor3，(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被下述基团一或二取代：羟基，
‑
a
‑
(ch2)
m
‑
b
‑
nrarb基团(式iia)或
‑
(o
‑
ch2‑
ch2)
p
‑
o
‑
ra基团(式iiia)，
[0226]
各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基，
[0227]
各r3和r4独立地是氢，li
+
，na
+
，k
+
，n
+
(ra)4或苄基，
[0228]
n是1，2或3，
[0229]
各r’独立地是氢，(c1‑
c3)烷基，羟基，卤素，
‑
no2，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，
‑
o
‑
p(＝o)(or3)(or4)，
‑
cn，
‑
nh
‑
so2‑
n(ch3)2基团，
‑
a
‑
(ch2)
m
‑
b
‑
nrarb基团(式iia)，或
‑
(o
‑
ch2‑
ch2)
p
‑
o
‑
ra基团(式iiia)，a是共价键，氧或nh；b是共价键或nh；
[0230]
m是1，2，3，4或5；
[0231]
p是1，2或3；
[0232]
各ra和rb独立地是氢，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，或者
[0233]
ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成任选地含有选自n、o和s的额外杂原子的饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，和
[0234]
r"是氢，(c1‑
c4)烷基，或
‑
a
‑
(ch2)
m
‑
b
‑
nrarb基团(式iia)。
[0235]
根据一个方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中：
[0236]
r独立地代表卤素原子或选自下述的基团：(c1‑
c3)氟烷氧基，
‑
nr1r2基团，(c1‑
c4)烷氧基，
‑
o
‑
p(＝o)(or3)(or4)基团，(c1‑
c3)烷基，no2基团，
‑
a
‑
(ch2)
m
‑
b
‑
nrarb基团(式iia)和
‑
(o
‑
ch2‑
ch2)
p
‑
o
‑
ra基团(式iiia)，
[0237]
n是1或2，
[0238]
r’代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：
‑
nr1r2基团，
‑
o
‑
p(＝o)(or3)(or4)基团，
‑
nh
‑
so2‑
n(ch3)2基团，和
‑
a
‑
(ch2)
m
‑
b
‑
nrarb基团(iia)，
[0239]
r”是氢原子，(c1‑
c4)烷基或
‑
a
‑
(ch2)
m
‑
b
‑
nrarb基团(式iia)，
[0240]
r1和r2独立地是氢原子或(c1‑
c3)烷基，
[0241]
r3和r4独立地是氢，li
+
，na
+
，k
+
，n
+
(ra)4或苄基，
[0242]
a是共价键，氧原子或nh，
[0243]
b是共价键，
[0244]
m是2，3或4，
[0245]
p是1，2或3，
[0246]
ra和rb独立地代表氢原子或(c1‑
c5)烷基，
[0247]
ra和rb能够进一步与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5
‑
或6
‑
元杂环，其任选地含有选自n、o和s的额外杂原子，所述杂环任选由一个或多个ra取代，
[0248]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中：
[0249]
r独立地代表f，cl，
‑
nh2，
‑
n(ch3)2，
‑
och3，
‑
o
‑
(ch2)3‑
ch3，
‑
ocf3，
‑
ch3，
‑
o
‑
(ch2)2‑
oh，
‑
o
‑
(ch2)2‑
o
‑
(ch2)2‑
och3，
‑
no2基团，
‑
o
‑
p(＝o)(oh)(oh)基团，
‑
o
‑
(ch2)2‑
吗啉代基或
‑
o
‑
(ch2)2‑
哌啶子基，
[0250]
n是1或2，
[0251]
r’代表氢原子，cl，
‑
ch2‑
ch2‑
ch3，
‑
o
‑
(ch2)2‑
吗啉代基，
‑
o
‑
(ch2)2‑
哌啶子基，
‑
o
‑
(ch2)3‑
哌啶子基，
‑
n
‑
(ch2)3‑
吗啉代基，
‑
nh
‑
so2‑
n(ch3)2基团，nh2，或
‑
o
‑
p(＝o)(oh)(oh)基团，
[0252]
r”是氢原子，
‑
ch3，
‑
(ch2)3‑
哌啶子基，
‑
(ch2)2‑
吗啉代基，
‑
(ch2)4‑
吗啉代基或
‑
(ch2)2‑
吡咯烷子基。
[0253]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中：
[0254]
r是(c1‑
c3)氟烷氧基，和
[0255]
n是1，
[0256]
并且r’和r”如本文所定义。
[0257]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中：
[0258]
r是(c1‑
c3)氟烷氧基，
[0259]
n是1，
[0260]
r’代表氢原子，和
[0261]
r”是氢原子。
[0262]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中：
[0263]
r’代表氢原子。
[0264]
并且r，n和r”如本文所定义。
[0265]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中所述化合物是选自：化合物96，98，108，109，111，115，122，125，128，129，130，132，133，135，138至141，143，和145至164。
[0266]
根据又一方面，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中所述化合物是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺(化合物111)。
[0267]
如实验部分所展示，如本发明中所定义的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种
或其药学上可接受的盐，尤其是化合物abx464，可用于治疗和/或预防癌症，和更特别是结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌和/或胰腺癌(参见ic
50
值)，尤其是在患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的患者中进行。根据一种实施方式，适于本发明的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐不直接靶向转移的侵袭。
[0268]
此外，如实验部分解释的结果，出乎意料地发现式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐与比较化合物26相比更有效的用于治疗和/或预防癌症，尤其是在患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的患者中，所述比较化合物属于如本文中和wo2010/143168中所定义的式(ia)。
[0269]
实际上，在wo2010/143168中化合物26相应于化合物37。并且在wo2010/143168中，已展示该化合物具有对其抗癌活性所预期的抗侵袭效果。因而，出乎意料的是如本文中所定义的化合物26的效果比式(ib’)化合物更劣。这些结果也展示具有抗侵袭特性的化合物未必一定具有对前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的有效活性。
[0270]
在某些实施方式中，本文描述的化合物呈盐形式，选自硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐。在某些实施方式中，本文描述的化合物呈烷基磺酸盐或芳基磺酸盐的盐形式。在某些实施方式中，本文描述的化合物呈甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙二磺酸盐，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的盐形式。
[0271]
在一个方面，本发明提供本文描述的化合物的代谢物。在某些实施方式中，本发明提供本文描述的化合物的n
‑
葡糖苷酸代谢物。
[0272]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(iv)化合物：
[0273][0274]
或其药学上可接受的盐，其中各变量v，z，r，r’，n和n’如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独或组合地存在。
[0275]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(iva)化合物：
[0276][0277]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，n和n’独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0278]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ivb)化合物：
[0279][0280]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，n和n’独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0281]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ivc)化合物：
[0282][0283]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，n和n’独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0284]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ivb’)化合物：
[0285][0286]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’和n独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0287]
从而，本发明此外提供式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症和/或发育不良。根据一种实施方式，所述式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐不直接靶向转移的侵袭。
[0288]
在某些实施方式中，本发明化合物是式(ivd)化合物：
[0289][0290]
或其药学上可接受的盐，其中各变量r，r’，r’"独立地如前文所定义和本文实施方式中所描述，单独和组合地存在。
[0291]
在某些实施方式中，本发明提供方法用于治疗炎性疾病、障碍或病况，包括向有需要的患者给予式(iv)、(iva)、(ivb)、(ivc)、(ivb’)和(ivd)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐。
[0292]
在某些实施方式中，本发明化合物是下式化合物：
[0293][0294]
或其药学上可接受的盐。
[0295]
从而，根据又一方面，本文提供式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其用于如本文中所定义的用途，其中所述化合物具有下式
[0296][0297]
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。本发明化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、三氟甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐，尤其是烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，和更特别是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。
[0298]
本发明化合物和/或其盐可以形成溶剂化物或水合物，并且本发明包括全部所述溶剂化物和水合物。术语"水合物"和"溶剂化物"简单地指根据本发明的化合物能够呈水合物或溶剂化物形式，也即与一个或多个水或溶剂分子组合或结合。这仅是这种化合物的化学特征，其能够应用于该类型的全部有机化合物。
[0299]
本发明化合物能够包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)属于本发明的范围。
[0300]
在本发明的上下文中，术语：
[0301]
‑
"卤素"应理解为意指氯、氟、溴或碘，尤其是表示氯、氟或溴，
[0302]
‑
"(c1‑
c5)烷基"如本文所用分别是指c1‑
c5伯、仲或叔饱和的烃。实例是但不限于甲基，乙基，1
‑
丙基，2
‑
丙基，丁基，戊基，
[0303]
‑
"(c3‑
c6)环烷基"如本文所用分别是指环状饱和烃。实例是但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，
[0304]
‑
"(c1‑
c4)烷氧基"如本文所用分别是指o
‑
(c1‑
c4)烷基部分，其中烷基如前文所定义。实例是，但不限于，甲氧基，乙氧基，1
‑
丙氧基，2
‑
丙氧基，丁氧基，
[0305]
‑
"氟烷基"和"氟烷氧基"分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基比如三氟甲基或全氟丙基，
[0306]
‑
"饱和5
‑
或6
‑
元杂环"如本文所用分别是指包含至少一个杂原子的饱和环。实例是但不限于吗啉，哌嗪，硫吗啉，哌啶，吡咯烷。
[0307]
如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指那些盐，其在合理的医学判断范围内，适于接触人类和低等动物的组织而无过分毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的利益/风
险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences,1977,66,1
‑
19中详细描述了药学上可接受的盐，通过援引并入本文。
[0308]
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机和有机的酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸比如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸或与有机酸比如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐或者通过本领域所用的其它方法比如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，葡糖酸氢盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2
‑
羟基
‑
乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2
‑
萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3
‑
苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对
‑
甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等。
[0309]
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐，碱土金属盐，铵盐和n
+
(c1‑4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐等。其它药学上可接受的盐适当地包括无毒的铵，季铵和胺阳离子，其用平衡离子比如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐阴离子形成。
[0310]
除非另有说明，本文描述的结构也意在包括所述结构的全部异构(例如对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的r和s构型，z和e双键异构体，和z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物属于本发明的范围。除非另有说明，本发明化合物的全部互变异构体形式都属于本发明的范围。额外地，除非另有说明，本文描述的结构也意在包括化合物，其区别仅是存在一个或多个同位素富集的原子。例如，本发明范围包括具有本发明结构的化合物，其通过氘或氚替换氢，或通过
13
c或
14
c富集的碳替换碳。所述化合物例如用作分析工具，生物学测试中的探针或按照本发明的治疗剂。
[0311]
癌症
[0312]
如前文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐可以用于治疗或预防各种癌症。
[0313]
如本文所用术语"癌"，除非另有说明，可以涉及与异常细胞生长有关的任何障碍，其从而包括恶性肿瘤和良性肿瘤，转移的肿瘤和未转移的肿瘤，实体肿瘤和非实体肿瘤，比如血液相关性癌，其可以从而包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；其还可以涉及中枢神经系统(cns)癌和非cns癌。除非另有说明，术语"癌"也涵盖幼年癌和非幼年癌，复发癌和非复发癌以及癌症复发。
[0314]
在所考虑的癌是血液相关性癌的情况下，其可以选自；小淋巴细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，无痛性非霍奇金淋巴瘤(inhl)，顽固性inhl，外套细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，成免疫细胞大细胞淋巴瘤，成淋巴细胞淋巴瘤，脾边缘区b
‑
细胞淋巴瘤(+/
‑
绒毛状淋巴细胞)，结节边缘区淋巴瘤(+/
‑
单核细胞样b
‑
细胞)，结节外边缘区b
‑
细胞淋巴瘤粘膜相关淋巴样组织型，皮肤t
‑
细胞淋巴瘤，结节外t
‑
细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞t
‑
细胞淋巴瘤，蕈样真菌病，b
‑
细胞淋巴瘤，弥散大
b
‑
细胞淋巴瘤，纵隔大b
‑
细胞淋巴瘤，血管内大b
‑
细胞淋巴瘤，原发渗液淋巴瘤，小非裂解细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，急性淋巴细胞白血病，t
‑
细胞急性成淋巴细胞白血病，b
‑
细胞急性淋巴细胞性白血病，b
‑
细胞前淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，幼年粒单核细胞白血病，轻微后遗症，多毛细胞白血病，原发性骨髓纤维化，继发性骨髓纤维化，慢性髓性白血病，脊髓发育不良综合征，骨髓增殖疾病，或waldestrom巨球蛋白血症。
[0315]
在其它变型中，癌症是胰腺癌，泌尿学癌，膀胱癌，结直肠癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，肝细胞癌，甲状腺癌，胆囊癌，肺癌(例如非小细胞肺癌，小细胞肺癌)，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，食管癌，头颈癌，黑色素瘤，神经内分泌癌，cns癌，脑肿瘤(例如神经胶质瘤，间变性少突神经胶质瘤，成年多形性成胶质细胞瘤，和成年间变性星形细胞瘤)，骨癌，软组织肉瘤，成视网膜细胞瘤，成神经细胞瘤，腹膜渗液，恶性胸膜积液，间皮瘤，wilms肿瘤，滋养细胞瘤，血管外皮细胞瘤，卡波西肉瘤，粘液样癌，圆细胞癌，鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口腔癌，肾上腺皮质癌，或产生acth的肿瘤。
[0316]
根据一种实施方式，癌症选自头颈癌，头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，成人或儿童的急性淋巴细胞白血病(all)，成人或儿童的急性髓性白血病(aml)，急性成淋巴细胞白血病，肾上腺癌，肛门癌，星形细胞神经胶质瘤，星形细胞瘤(i、ii、iii或iv级)，b
‑
或nk/t
‑
细胞淋巴瘤，基底和鳞状皮肤细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，成人的脑和脊髓肿瘤，儿童的脑和脊髓肿瘤，间变性星形细胞瘤，乳腺癌，胃肠道癌，女性的乳腺癌，青年女性的乳腺癌，男性的乳腺癌，复发的乳腺癌，遗传的乳腺癌，her2阳性乳腺癌，与淋巴结转移有关的乳腺癌，er
‑
α阳性乳腺癌，青少年的癌症，儿童的癌症，青年成人的癌症，未知原发的癌症，castleman病，宫颈癌，宫颈上皮内瘤样病变，胆管上皮癌，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管癌，食道鳞状细胞癌，尤因肉瘤，尤因家族的肿瘤，成淋巴细胞白血病(all)，眼癌比如眼黑色素瘤和淋巴瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，多毛细胞白血病，神经胶质瘤，高级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，侵入性乳腺导管癌，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，肾癌，喉和咽下癌，平滑肌肉瘤，白血病，儿童的白血病，肝癌，肺癌，肺类癌瘤，淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，恶性间皮瘤，外套细胞淋巴瘤，成神经管细胞瘤，黑色素瘤皮肤癌，恶性黑色素瘤，脑膜瘤，默克尔细胞皮肤癌，多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤伴颌骨坏死，脊髓发育不良综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，复发或转移的鼻咽癌，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，非霍奇金淋巴瘤，儿童的非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，口腔和口咽癌，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，阴茎癌，垂体肿瘤，垂体腺瘤，前神经肿瘤，前列腺癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾腺癌，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，舌鳞状细胞癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，肾癌，成视网膜细胞瘤，waldenstrom巨球蛋白血症和wilms肿瘤。
[0317]
根据一种具体实施方式，本文还提供如本文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐，和尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺，其用于预防或治疗选自下述的癌：头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，成人或儿童的急性淋巴细胞白血病
(all)，成人或儿童的急性髓性白血病(aml)，急性成淋巴细胞白血病，肾上腺癌，肛门癌，星形细胞神经胶质瘤，星形细胞瘤(i、ii、iii或iv级)，b
‑
或nk/t
‑
细胞淋巴瘤，基底和鳞状皮肤细胞癌，胆管癌，骨癌，脑癌，成人的脑和脊髓肿瘤，儿童的脑和脊髓肿瘤，间变性星形细胞瘤，胃肠道癌，女性的乳腺癌，青年女性的乳腺癌，男性的乳腺癌，复发的乳腺癌，遗传的乳腺癌，her2阳性乳腺癌，与淋巴结转移有关的乳腺癌，er
‑
α阳性乳腺癌，青少年的癌症，儿童的癌症，青年成人的癌症，未知原发的癌症，castleman病，宫颈上皮内瘤样病变，胆管上皮癌，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食道鳞状细胞癌，尤因肉瘤，尤因家族的肿瘤，成淋巴细胞白血病(all)，眼癌比如眼黑色素瘤和淋巴瘤，胃癌，胃肠道癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，多毛细胞白血病，神经胶质瘤，高级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，侵入性乳腺导管癌，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，喉和咽下癌，平滑肌肉瘤，白血病，儿童的白血病，肺类癌瘤，淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，恶性间皮瘤，外套细胞淋巴瘤，成神经管细胞瘤，恶性黑色素瘤，脑膜瘤，默克尔细胞皮肤癌，多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤伴颌骨坏死，脊髓发育不良综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，复发或转移的鼻咽癌，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，非霍奇金淋巴瘤，儿童的非霍奇金淋巴瘤，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，口腔和口咽癌，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，阴茎癌，垂体肿瘤，垂体腺瘤，前神经肿瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾腺癌，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，舌鳞状细胞癌，睾丸癌，胸腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，肾癌，成视网膜细胞瘤，waldenstrom巨球蛋白血症和wilms肿瘤。
[0318]
根据又一实施方式，转移位于脑、头或颈、肺、气管、胃、小肠、结肠、肝、骨骼、腹膜、卵巢、肾、膀胱、淋巴结、肌肉或皮肤中。
[0319]
根据一种实施方式，如本文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐，和尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺也命名为(8
‑
氯
‑
喹啉
‑2‑
基)
‑
(4
‑
三氟甲氧基
‑
苯基)
‑
胺，更特别地用于治疗或预防任何上述癌在脑、骨骼、肝、肺、肾、肌肉、腹或其它组织中的任何转移。
[0320]
根据一种实施方式，如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐，和尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺也命名为(8
‑
氯
‑
喹啉
‑2‑
基)
‑
(4
‑
三氟甲氧基
‑
苯基)
‑
胺，更特别地用于治疗或预防下述癌：头颈癌，胃癌，乳腺癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，肺癌，胰腺癌，眼癌，胃肠道癌，结直肠癌，膀胱癌，骨癌和肾癌。
[0321]
根据一种具体实施方式，如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，和尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺也命名为(8
‑
氯
‑
喹啉
‑2‑
基)
‑
(4
‑
三氟甲氧基
‑
苯基)
‑
胺，更特别地用于治疗或预防下述癌：鼻咽癌(复发或转移)，星形细胞胶质瘤，癌，前列腺癌，非小细胞肺癌(nsclc)，胆管上皮癌(淋巴结牵涉和远端转移)，膀胱癌，颈鳞状细胞癌(hnscc)，口腔癌，尤因肉瘤，转移的尤因肉瘤，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，皮肤鳞状细胞癌，骨肉瘤，恶性黑色素瘤，与肺转移有关的骨肉瘤，结直肠癌，乳腺癌，结直肠癌(crc)，胃癌(gc)，多形性成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，成视网膜细胞瘤，鼻咽癌(npc)，结直肠癌，膀胱癌，急性髓性白血病，星形细胞瘤(i
‑
ii
‑
iii
‑
iv级)，b
‑
或nk/t
‑
细胞淋巴瘤，膀胱癌(晚期恶性)，胃发育不良，与淋巴结转移有关的胃癌，神经胶质瘤，脊髓发育不良综合征，胰导管腺癌(与向淋巴结转移和/或肿瘤结节转移有关)，her2阳性乳腺癌，肺腺癌，成神经管细胞瘤，非小细胞肺癌(与向淋巴结转移和/或肿瘤结节转移有关)，乳腺癌(与肿瘤结节转移和淋巴结转移有关)，子宫内膜癌，成神经管细胞瘤，皮肤鳞状细胞癌，肝内胆管上皮癌(icc)，胆囊癌，结直肠腺瘤(cra)，急性成淋巴细胞白血病(all)，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，胰导管腺癌(pdac)，膀胱癌(bc)，卵巢癌(oc)，白血病，脊髓发育不良综合征(mds)，前神经肿瘤，hnscc(头颈鳞状细胞癌，原发肿瘤，肾细胞癌(rcc)，葡萄膜黑色素瘤，恶性前列腺癌，口鳞状细胞癌(oscc)，间变性星形细胞瘤，食管癌，星形细胞瘤，胆管上皮癌，乳腺癌(与淋巴结转移有关)，儿科脊柱室管膜瘤，胰腺癌，上皮卵巢癌，乳腺癌(与骨转移有关)，肝癌，脊髓发育不良综合征，恶性黑色素瘤(结节转移)，小肠的神经内分泌瘤(si
‑
nens)，上皮卵巢癌(与向淋巴结、腹膜和远端器官转移有关)，脊髓发育不良综合征，儿科室管膜瘤，胃癌，乳腺癌(er
‑
α阳性)，肝细胞癌(hcc)，卵巢癌，食管鳞状细胞癌(escc)，侵入性乳腺导管癌(与淋巴结转移有关)，淋巴瘤，骨髓瘤(mm)，成淋巴细胞白血病(all)，慢性淋巴细胞白血病(cll)，急性髓性白血病(aml)，非霍奇金淋巴瘤(nhl)，b
‑
或nk/t
‑
细胞淋巴瘤，宫颈癌，癌肉瘤，宫颈癌，宫颈上皮内瘤样病变(cin2和cin3级)，异时胃癌，透明细胞肾细胞癌，脊髓发育不良综合征(mds)，膀胱癌(bca)，胰腺癌，ccrccs(透明细胞肾细胞癌)，溃疡性结肠炎(uc)
‑
瘤组织(结肠炎相关癌(cac)，发育不良和散发性结直肠癌(s
‑
crc))，宫颈上皮内瘤样病变，头颈癌。
[0322]
根据一种其它实施方式，癌选自头颈癌，头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，胃癌，乳腺癌，女性的乳腺癌，青年女性的乳腺癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，间变性星形细胞瘤，肺癌，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，眼癌，胃癌，胃肠道癌，星形细胞神经胶质瘤，星形细胞瘤(i、ii、iii或iv级)，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，膀胱癌，骨癌，复发的乳腺癌，遗传的乳腺癌，her2阳性乳腺癌，与淋巴结转移有关的乳腺癌，er
‑
α阳性乳腺癌，肾癌，宫颈上皮内瘤样病变，胆管上皮癌，平滑肌肉瘤，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，成人或儿童的急性髓性白血病(aml)，急性成淋巴细胞白血病,，b
‑
或nk/t
‑
细胞淋巴瘤，宫颈癌，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，多毛细胞白血病，神经胶质瘤，高级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，侵入性乳腺导管癌，肾癌，子宫内膜癌，卵巢癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管癌，食管的鳞状细胞癌，尤因肉瘤，成淋巴细胞白血病(all)，外套细胞淋巴瘤，成神经管细胞瘤，淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，脑膜瘤，多发性骨髓瘤(mm)，多发性骨髓瘤伴颌骨坏死，鼻咽癌，复发或转移的鼻咽癌，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，胰腺癌，甲状腺癌，肉瘤，垂体肿瘤，垂体腺瘤，前神经肿瘤，舌鳞状细胞癌，成视网膜细胞瘤和前列腺癌。
[0323]
根据本发明的又一实施方式，癌选自头颈癌，头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，星形细胞神经胶质瘤，神经胶质瘤，胃癌，乳腺癌，胆管上皮癌，复发或转移的鼻咽癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，间变性星形细胞瘤，肺癌，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，成胶质细胞瘤，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，胰腺癌，眼癌，胃肠道癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，食管癌，尤因肉瘤，胃癌，肝细胞癌，her2阳性乳腺癌，膀胱癌，骨癌，前列腺癌，成视网膜细胞瘤
和肾癌。
[0324]
在特别的实施方式中，特别考虑的癌选自：间变性星形细胞瘤，星形细胞胶质瘤，膀胱癌，乳腺癌，胆管上皮癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，食管癌，尤因肉瘤，胃癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，肝细胞癌，her2阳性乳腺癌，头颈鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，鼻咽癌(复发或转移)，颈鳞状细胞癌，非小细胞肺癌，口腔癌，骨肉瘤，与肺转移有关的骨肉瘤，前列腺癌和成视网膜细胞瘤。
[0325]
根据一个方面，本发明涉及8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺用于预防和/或治疗癌症，尤其是选自头颈癌，胃癌，乳腺癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，肺癌，眼癌，胃肠道癌，结直肠癌，膀胱癌，骨癌，肾癌，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，急性髓性白血病(aml)，b
‑
或nk/t
‑
细胞淋巴瘤，宫颈癌，肾癌，子宫内膜癌，卵巢癌，食管癌，成淋巴细胞白血病(all)，淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，多发性骨髓瘤(mm)，鼻咽癌，成神经细胞瘤，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，胰腺癌，甲状腺癌，肉瘤，垂体肿瘤和前列腺癌。
[0326]
根据具体实施方式，8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺可以用于治疗或预防头颈癌，胃癌，乳腺癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，肺癌，眼癌，胃肠道癌，结直肠癌，膀胱癌，骨癌或肾癌。
[0327]
在一种实施方式中，癌包括但不限于白血病(例如急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病，急性成髓细胞白血病，急性前粒细胞白血病，急性粒单核细胞白血病，急性单核细胞白血病，急性红白血病，慢性白血病，慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病)，真性红细胞增多，淋巴瘤(例如霍奇金病或非霍奇金病)，waldenstrom巨球蛋白血症，多发性骨髓瘤，重链疾病，和实体肿瘤比如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，骨原肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，尤因肿瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，骨髓癌，支气管原癌，肾细胞癌，肝瘤，胆管癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚胎癌，维尔姆斯肿瘤，宫颈癌，子宫癌，睾丸癌，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶质瘤，星形细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm，也称为成胶质细胞瘤)，成神经管细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，成血管细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质瘤，许旺细胞瘤，神经纤维肉瘤，脑膜瘤，黑色素瘤，成神经细胞瘤，和成视网膜细胞瘤)。
[0328]
在某些实施方式中，癌是神经胶质瘤，星形细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm，也称为成胶质细胞瘤)，成神经管细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，成血管细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质瘤，许旺细胞瘤，神经纤维肉瘤，脑膜瘤，黑色素瘤，成神经细胞瘤，或成视网膜细胞瘤。
[0329]
在某些实施方式中，癌是听神经瘤，星形细胞瘤(例如i级
‑
纤维状细胞星形细胞瘤，ii级
‑
低级星形细胞瘤，iii级
‑
间变性星形细胞瘤，或iv级
‑
成胶质细胞瘤(gbm))，脊索瘤，cns淋巴瘤，颅咽管瘤，脑干神经胶质瘤，室管膜瘤，混合性神经胶质瘤，视神经神经胶质瘤，室管膜下瘤，成神经管细胞瘤，脑膜瘤，转移的脑肿瘤，少突神经胶质瘤，垂体肿瘤，原始神经外胚层(pnet)肿瘤，或许旺细胞瘤。在某些实施方式中，癌是在儿童中比在成人中更常
见的类型，比如脑干神经胶质瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，幼年纤维状细胞星形细胞瘤(jpa)，成神经管细胞瘤，视神经神经胶质瘤，松果体肿瘤，原始神经外胚层肿瘤(pnet)，或杆状肿瘤。在某些实施方式中，患者是成人。在某些实施方式中，患者是儿童或儿科患者。
[0330]
在又一实施方式中，癌包括但不限于间皮瘤，肝胆(肝和胆管)癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内黑色素瘤，卵巢癌，结肠癌，直肠癌，肛门区域癌，胃癌，胃肠道(胃、结直肠和十二指肠)，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，睾丸癌，慢性或急性白血病，慢性髓性白血病，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾骨盆癌，非霍奇金淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，多发性骨髓瘤，胆管上皮癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，成视网膜细胞瘤，或一种或多种前述癌的组合。
[0331]
在某些实施方式中，癌选自肝细胞癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，或输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管细胞癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰导管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈鳞状细胞癌(scchn)；唾腺癌；神经胶质瘤，或脑癌；神经纤维瘤病
‑
1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)；waldenstrom巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
[0332]
在某些实施方式中，癌选自肝细胞癌(hcc)，肝胚细胞瘤，结肠癌，直肠癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，输卵管癌，乳头状浆液囊腺癌，子宫乳头状浆液癌(upsc)，肝胆管细胞癌，软组织和骨滑膜肉瘤，横纹肌肉瘤，骨肉瘤，间变性甲状腺癌，肾上腺皮质腺瘤，胰腺癌，胰导管癌，胰腺癌，神经胶质瘤，神经纤维瘤病
‑
1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)，waldenstrom巨球蛋白血症，或成神经管细胞瘤。
[0333]
根据又一实施方式，癌选自肛门癌，胆管癌，胃肠道癌，胆管上皮癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，食管癌，食管鳞状细胞癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，肝癌，肺癌，肺类癌瘤，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，肺转移的骨肉瘤，胃癌，胰腺癌，小细胞肺癌，和小肠癌。
[0334]
根据又一实施方式，癌选自胃癌，胃的癌，胃肠道癌，结直肠癌，胰腺癌，肺癌，和肝癌。
[0335]
根据一种具体实施方式，本文还提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，和尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺，用于预防和/或治疗选自下述的癌：肛门癌，胆管癌，胃肠道癌，胆管上皮癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，食管癌，食管鳞状细胞癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，肝癌，肺癌，肺类癌瘤，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，肺转移的骨肉瘤，胃癌，胰腺癌，小细胞肺癌，和小肠癌。
[0336]
根据又一具体实施方式，本文还提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，和尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺，用于预防和/或治疗选自下述的癌：胃癌，胃的癌，胃肠道癌，结直肠癌，胰腺癌，肺癌，和肝癌。
[0337]
在某些实施方式中，本发明提供方法用于治疗作为实体肿瘤存在的癌比如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤，包括向有需要的患者给予公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。实
体肿瘤一般地包含异常组织团块，其一般不包括囊肿或液体区域。在某些实施方式中，癌选自肾细胞癌，或肾癌；肝细胞癌(hcc)或肝胚细胞瘤，或肝癌；黑色素瘤；乳腺癌；结直肠癌，或结直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，比如非小细胞肺癌(nsclc)或小细胞肺癌(sclc)；卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢癌，或输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管细胞癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰导管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈鳞状细胞癌(scchn)；唾腺癌；神经胶质瘤，或脑癌；神经纤维瘤病
‑
1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)；waldenstrom巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
[0338]
在某些实施方式中，癌选自肾细胞癌，肝细胞癌(hcc)，肝胚细胞瘤，结直肠癌，结直肠癌，结肠癌，直肠癌，肛门癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢癌，输卵管癌，乳头状浆液囊腺癌，子宫乳头状浆液癌(upsc)，肝胆管细胞癌，软组织和骨滑膜肉瘤，横纹肌肉瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，间变性甲状腺癌，肾上腺皮质癌，胰腺癌，胰导管癌，胰腺癌，神经胶质瘤，脑癌，神经纤维瘤病
‑
1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)，waldenstrom巨球蛋白血症，或成神经管细胞瘤。
[0339]
在某些实施方式中，癌选自肝细胞癌(hcc)，肝胚细胞瘤，结肠癌，直肠癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢癌，输卵管癌，乳头状浆液囊腺癌，子宫乳头状浆液癌(upsc)，肝胆管细胞癌，软组织和骨滑膜肉瘤，横纹肌肉瘤，骨肉瘤，间变性甲状腺癌，肾上腺皮质癌，胰腺癌，胰导管癌，胰腺癌，神经胶质瘤，神经纤维瘤病
‑
1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)，waldenstrom巨球蛋白血症，或成神经管细胞瘤。
[0340]
在某些实施方式中，癌是肝细胞癌(hcc)。在某些实施方式中，癌是肝胚细胞瘤。在某些实施方式中，癌是结肠癌。在某些实施方式中，癌是直肠癌。在某些实施方式中，癌是卵巢癌或卵巢癌瘤。在某些实施方式中，癌是卵巢上皮癌。在某些实施方式中，癌是输卵管癌。在某些实施方式中，癌是乳头状浆液囊腺癌。在某些实施方式中，癌是子宫乳头状浆液癌(upsc)。在某些实施方式中，癌是肝胆管细胞癌。在某些实施方式中，癌是软组织和骨滑膜肉瘤。在某些实施方式中，癌是横纹肌肉瘤。在某些实施方式中，癌是骨肉瘤。在某些实施方式中，癌是间变性甲状腺癌。在某些实施方式中，癌是肾上腺皮质癌。在某些实施方式中，癌是胰腺癌或胰导管癌。在某些实施方式中，癌是胰腺癌。在某些实施方式中，癌是神经胶质瘤。在某些实施方式中，癌是恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)。在某些实施方式中，癌是神经纤维瘤病
‑
1相关的mpnst。在某些实施方式中，癌是waldenstrom巨球蛋白血症。在某些实施方式中，癌是成神经管细胞瘤。
[0341]
本发明的又一特征是用于诊断、预后和治疗病毒相关癌症的方法和组合物，所述癌症包括人类免疫缺陷病毒(hiv)相关的实体肿瘤，人乳头状瘤病毒(hpv)
‑
16阳性的不能治愈的实体肿瘤，和成年t
‑
细胞白血病，其由人t
‑
细胞白血病病毒类型i(htlv
‑
i)引起并且是htlv
‑
i白血病细胞中克隆整合表征的cd4+t
‑
细胞白血病的高度攻击性形式(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct02631746)；以及胃癌，鼻咽癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，头颈鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct02488759；还参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/
show/nct02426892)。
[0342]
在某些实施方式中，本发明提供用于在有需要的患者中治疗肿瘤的方法，包括向患者给予本文描述的任何化合物、盐或药物组合物。在某些实施方式中，肿瘤包含本文描述的任何癌。在某些实施方式中，肿瘤包含黑色素瘤癌。在某些实施方式中，肿瘤包含乳腺癌。在某些实施方式中，肿瘤包含肺癌。在某些实施方式中，肿瘤包含小细胞肺癌(sclc)。在某些实施方式中，肿瘤包含非小细胞肺癌(nsclc)。
[0343]
在某些实施方式中，通过停止肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在某些实施方式中，通过将肿瘤的尺寸(例如体积或质量)相对治疗前的肿瘤尺寸减少至少5％，10％，25％，50％，75％，90％或99％来治疗肿瘤。在某些实施方式中，通过将患者的肿瘤量相对治疗前的肿瘤量减少至少5％，10％，25％，50％，75％，90％或99％来治疗肿瘤。
[0344]
本文也描述式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途或式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其中癌是前癌性病况，早期阶段癌或未转移的癌。
[0345]
根据一种实施方式，式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途或式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其不直接靶向转移的侵袭。
[0346]
本文也描述式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途或式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其中所述用途是在有癌症家族史的或遗传癌综合征的受试者中减少或预防前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的出现，其中所述受试者从未患临床上可检测的癌。
[0347]
本文也描述式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途或式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其中测量mir
‑
124在血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平以选择患者。
[0348]
根据又一实施方式，本文提供式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途或式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其用于患者中，
[0349]
其中所述患者不呈现临床上可检测的转移，尤其是所述患者患前癌性病况，早期阶段癌或未转移的癌，或
[0350]
其中所述患者呈现临床上可检测的转移和所述式(ib’)或式(ivb’)化合物不直接靶向转移的侵袭。
[0351]
根据具体实施方式，本文提供abx464或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途或式化合物或其药学上可接受的盐用于如本文中所定义的用途，其用于患者中，
[0352]
其中所述患者不呈现临床上可检测的转移，尤其是所述患者患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌，或者
[0353]
其中所述患者呈现临床上可检测的转移和所述abx464或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或所述式化合物不直接靶向转移的侵袭。
[0354]
如上文所提及，所述式(ib’)和(ivb’)化合物能够用来预防和/或治疗前癌性病况，早期阶段癌或未转移的癌。所述化合物还能够用于预防和/或减少癌复发的可能性。
[0355]
在某些实施方式中，给予所述化合物预防前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌成为侵入性或转移的癌。例如，前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌能够是0期、i期或ii期的癌，并且在某些实施方式中，给予所述化合物预防前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌进展至后续阶段例如i期、ii期、iii期或iv期的癌。在某些实施方式中，所述化合物给予的持续时间和量足以在受试者中治疗前癌性肿瘤、早期阶段肿瘤或未转移的肿瘤或预防前癌性肿瘤、早期阶段肿瘤或未转移的肿瘤成为侵入性或转移的癌。在某些实施方式中，给予所述化合物减少前癌性肿瘤、早期阶段肿瘤或未转移肿瘤的肿瘤尺寸，肿瘤负担或肿瘤数。所述化合物还能够以降低前癌性肿瘤、早期阶段肿瘤或未转移的肿瘤的血管密度的量和时间给予。
[0356]
"早期阶段癌"或"早期阶段肿瘤"意指癌，其不是侵入性或不是转移的或定为0、i或ii期癌。
[0357]
术语"前癌性"是指一般先于癌症或发展为癌症的病况或生长。"前癌性"生长将具有表征为异常细胞循环调节、增殖或分化的细胞，其能够通过细胞循环调节、细胞增殖、或分化的标记物来确定。
[0358]
"发育不良"意指组织、器官或细胞的任何异常生长或发展。优选，发育不良是高级的或癌症前期的。
[0359]
"肿瘤负担"意指体内的癌细胞数，肿瘤尺寸或癌量。肿瘤负担也称为肿瘤负荷。
[0360]
"肿瘤数"意指肿瘤的数量。
[0361]
"转移"意指癌从其原发位点扩散至体内的其它位置。癌细胞能够从原发肿瘤脱离，穿透淋巴和血管，通过血流循环，和在体内其他位置的正常组织中的远端灶中生长(转移)。转移能够是局部或远端的。转移是顺序的过程，取决于肿瘤细胞从原发肿瘤破裂，通过血流的移动，并停在远端位点。在新位点，细胞建立血液供给和能够生长以形成威胁生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子途径调节该行为，并且在远端位点中肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用也是显著的。
[0362]
"未转移的"意指癌，其是良性的或保持在原发位点且并未透入淋巴或血管系统或不同于原发位点的组织。一般来说，未转移的癌是0、i或ii期癌的任何癌。
[0363]
将肿瘤或癌描述为"0期"、"i期"、"ii"期、"iii期"或"iv期"指出肿瘤或癌的分级，其使用本领域已知的总阶段分组(overall stage grouping)或罗马数字分期方法。尽管癌的真实阶段取决于癌类型，但通常来说0期癌是原位损伤，i期癌是小局部肿瘤，ii期癌是局部晚期肿瘤，iii期癌是侵入淋巴结或周围组织，和iv期癌代表转移的癌。各类型肿瘤的特定阶段是本领域临床医师已知的。
[0364]
一般地，tnm恶性肿瘤分级(tnm，参见2017的8
th
版)是全球承认的癌症扩散程度分类标准。实际上，tnm是描述癌症阶段的符号系统，其源自实体肿瘤，用字母数字编码：
[0365]
·
t描述最初(原发)肿瘤的尺寸以及其是否已侵入附近组织，
[0366]
·
n描述牵涉的附近(区域)淋巴结，
[0367]
·
m描述远端转移(癌从身体一部分扩散至又一部分)。
[0368]
"肿瘤"如本文所用是指全部赘生细胞生长和增殖(无论恶性或良性)，以及全部前癌性和癌性的细胞和组织。
[0369]
"原发肿瘤"或"原发癌"意指最初的癌并且不是位于受试者体内的其他组织、器官或位置的转移的损伤。
[0370]
"癌复发"在本文指癌在治疗之后回复，并且包括癌在原发器官中的回复以及远端复发，其中癌在原发器官以外回复。
[0371]
根据本发明方法，化合物和组合物可以用任何量和任何给药途径给予，其有效地治疗癌症、自身免疫障碍、原发免疫缺乏、增殖障碍、炎性障碍、神经变性或神经障碍、精神分裂症、骨相关性障碍、肝疾病或心脏障碍，或者减少其严重性。需要的精确量在受试者之间变化，取决于受试者的种类、年龄和一般情况，疾病或病况的严重性，特定试剂，其给药模式等。为了便于施用和给药均匀性，本发明化合物优选配制为剂量单元形式。措辞"剂量单元形式"如本文所用是指适用于待治疗患者的物理离散的试剂单元。然而，应理解本发明化合物和组合物的总和每日使用将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄，体重，一般健康，性别和膳食；给药时间，给药途径，和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的其他因素。
[0372]
本发明药学上可接受的组合物能够口服、直肠、经肠胃外、池内、阴道内、经腹膜内、局部(作为粉末、软膏剂或滴剂)、颊部、作为口或鼻喷雾等给予人类和其它动物，取决于所治疗疾病或障碍的严重性。
[0373]
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域一般使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3
‑
丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，脱水山梨糖醇的聚乙二醇和脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还能够包括助剂比如润湿剂，乳化和助悬剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
[0374]
可注射的制剂例如无菌可注射的含水或含油悬浮液可以根据本领域已知用适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是无毒经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如1,3
‑
丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水，林格溶液，u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于该意图能够使用任何温和非挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸比如油酸用于制备可注射剂。
[0375]
可注射的配制剂能够进行灭菌，例如借助过滤通过细菌截留滤器，或者掺入无菌
固体组合物形式的灭菌试剂，其在使用前能够溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
[0376]
为了延长本发明化合物的效果，常常希望延缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用劣水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率然后取决于其溶解速率，其又可以取决于晶体尺寸和晶型。另选地，经肠胃外给予的化合物形式的延缓吸收通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。通过形成化合物在生物可降解聚合物比如聚丙交酯
‑
聚乙醇酸交酯中的微胶囊基质制备可注射的贮库剂型。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，能够控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射配制剂也通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
[0377]
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其能够通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体比如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，其在环境温度是固体但在体温是液体和因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
[0378]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，比如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或增量剂比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘结剂比如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂比如甘油，d)崩解剂比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延缓剂比如石蜡，f)吸收加速剂比如季铵化合物，g)润湿剂比如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂比如高岭土和斑脱粘土，和i)润滑剂比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
[0379]
相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用赋形剂比如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型能够用包衣和壳层比如肠衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选地含有遮光剂并且还能够是仅或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性成分的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用赋形剂比如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
[0380]
活性化合物还能够呈微包囊形式，含一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型能够用包衣和壳层比如肠衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在普通实践中，所述剂型还可以包含不同于惰性稀释剂的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂比如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且还能够是仅或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性成分的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0381]
用于局部或经皮给药本发明化合物的剂型包括软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂按需要混合。眼配制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期属于本发明范围。额外地，本发明预期使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体受控递送的额外优势。所述剂型能够通过将化合物溶解或分配在合适介质中制备。吸收增强剂还能够用来增加化合物穿越皮
肤的通量。速率能够通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
[0382]
癌症或发育不良的治疗
[0383]
用途和方法均在本发明意义中考虑。
[0384]
本发明还涉及方法用于治疗或预防癌症或发育不良，至少包括下述步骤：向有需要的患者给予有效量的如前文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种，尤其是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺。
[0385]
本发明还涉及至少如前文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种，和尤其是无定形或晶型的8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其代谢物之一或其药学上可接受的盐尤其是如前文所定义的n
‑
葡糖苷酸代谢物，根据本发明的用途，其用于制备期望用于治疗癌症或发育不良的药物组合物。
[0386]
本发明还涉及治疗患癌症或发育不良的患者的方法，其至少包括下述步骤：向所述疾病的患者给药有效量的如前文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种，和尤其是无定形或晶型的8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其代谢物之一或其药学上可接受的盐，尤其是如前文所定义的n
‑
葡糖苷酸代谢物。
[0387]
使用来自不同癌源的人类癌细胞以评价任何形式的8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐之一在例如细胞增殖、存活率和侵袭能力方面的抗瘤活性。对于每种癌细胞，将细胞在存在或不存在任何形式的8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐之一的情况下以各种持续时间例如48和72小时特定培养基中培养。在培养终点，细胞毒性、增殖和存活率能够用发光或比色试验比如celltiter
‑
glo或mtt评价。癌细胞的侵袭能力能够用transwell迁移测试或伤口愈合试验来研究。
[0388]
剂量和方案
[0389]
本发明还涉及预防和/或治疗癌症或发育不良的方法，所述方法包括下述步骤：向宿主给予有效量的如前文所定义的化合物或其药学上可接受的盐，尤其是以各种频率，以10至1000mg、尤其是25至800mg或甚至30至600mg、和例如30至200mg范围的剂量进行。
[0390]
根据一种实施方式，治疗频率可以是每天1次或2次，每3天1次，每周1次，每2周1次或每月1次。
[0391]
根据具体实施方式，治疗是连续的或非连续的。
[0392]
"连续治疗"意指长期治疗，其能够以各种给药频率施用，比如每3天1次，或每周1次，或每2周1次或每月1次。
[0393]
治疗时间段，也即在治疗非连续的情况下，可以从1周到3年之间变化，其包括2至6周、3个月、6个月、1年和3年。
[0394]
根据一种实施方式，如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种以25至300mg，尤其是25至200mg，例如25至150mg，和尤其是25至100mg的剂量给予。25至300mg的剂量包括约25，50，75，100，150，200，250和300mg的剂量。
[0395]
所述剂量可以取决于治疗是连续或非连续的进行调节。还应理解，任何特定患者
的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康，性别，膳食，给药时间，排泄速率，药物组合，和治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。本发明喹啉化合物在组合物中的量也取决于组合物中的具体化合物。
[0396]
剂量、频率和治疗时间段的全部组合都涵盖在本发明范围内。
[0397]
根据具体实施方式，根据本发明的化合物和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其任何药学上可接受的盐，可以作为连续治疗或在治疗时间段期间以各种剂量和方案给予，尤其是每天1次10至1000mg、尤其是25至800mg和更特别是25至400mg的剂量。
[0398]
治疗时间段可以在1周与3年之间变化，其包括2至6周、3个月、6个月、1年和3年。
[0399]
喹啉衍生物可以每天，每3天1次，每周1次，每2周1次或每月1次给予。
[0400]
剂量和方案的数种实例提供于下文。
[0401]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于25mg每天1次给予。
[0402]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于50mg每天1次给予。
[0403]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于75mg每天1次给予。
[0404]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于100mg每天1次给予。
[0405]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于150mg每天1次给予。
[0406]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于300mg每天1次给予。
[0407]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于400mg每天1次给予。
[0408]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和更特别是8
‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯基)喹啉
‑2‑
胺或其药学上可接受的盐，在治疗时间段期间或作为连续治疗于600mg每天1次给予。
[0409]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中如前文所定义的式(1)的n
‑
葡糖苷酸代谢物或其药学上可接受的盐在治疗时间段期间或作为连续治疗于50mg每天1次给予。
[0410]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中如前文所定义的式(1)的n
‑
葡糖苷酸代谢物或其药学上可接受的盐在治疗时间段期间或作为连续治疗于150mg每天1次给予。
[0411]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中如前文所定义的式(1)的n
‑
葡糖苷酸代谢物或其药学上可接受的盐在治疗时间段期间或作为连续治疗于300mg每3天给予。
[0412]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中如前文所定义的式(1)的n
‑
葡糖苷酸代谢物或其药学上可接受的盐在治疗时间段期间或作为连续治疗于500mg每天1次给予。
[0413]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中如前文所定义的式(1)的n
‑
葡糖苷酸代谢物或其药学上可接受的盐在治疗时间段期间或作为连续治疗于700mg每天1次给予。
[0414]
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中如前文所定义的式(1)的n
‑
葡糖苷酸代谢物或其药学上可接受的盐在治疗时间段期间或作为连续治疗于1000mg每天1次给予。
[0415]
从而，根据本发明的化合物可以在药物组合物中使用，其可以含有有效量的呈全部上述形式的如前文所定义的化合物或其代谢物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0416]
组合物可以包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，载体，助剂或媒介物。在某些实施方式中，本发明组合物配制用于向需要所述组合物的患者给药。
[0417]
前述赋形剂，载体，助剂或媒介物根据剂型和希望的给药模式选择。
[0418]
本发明组合物中可以使用的药学上可接受的载体、助剂或媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白比如人血清白蛋白，缓冲剂物质比如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸类，蜡，聚乙烯
‑
聚氧丙烯
‑
嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
[0419]
所述药物形式可以口服，经肠胃外，吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，颊部，阴道或经由植入储库给予。术语"肠胃外"如本文所用包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病灶内和颅内注射或输注技术。优选，组合物口服，经腹膜内或经静脉内给予。本发明组合物的无菌可注射形式可以是含水或含油的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术用适宜的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是无毒经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3
‑
丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。
[0420]
出于该意图，可以使用任何温和非挥发油包括合成的甘油单或二酯。脂肪酸比如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，比如天然药学上可接受的油比如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧基乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂比如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型包括乳液和悬浮液中一般使用的相似分散剂。其它一般使用的表面活性剂比如tweens、spans和在制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型中一般使用的其它乳化剂或生物利用度增强剂还可以用于配制意图。药物形式可以尤其适于肠或肠胃外给药，其与适当的赋形剂组合，例如呈简单或包衣片剂、硬明胶、软壳胶囊和其它胶囊、栓剂或饮剂比如悬浮液、糖浆剂或可注射的溶液或悬浮液形式。
[0421]
更特别地，给药途径可以是口服或肠胃外(im、sc、iv)或肿瘤内或是原位给药。
[0422]
可以使用持续释放药物组合物。
[0423]
例如，如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐能够通
过口服，肠胃外，静脉内，透皮，肌内，直肠，舌下，粘膜，鼻或其它手段给予。此外，如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐能够以药物组合物和/或单元剂型形式给予。
[0424]
尤其是，本发明药物组合物可以口服和/或经肠胃外给予。
[0425]
根据一种示范性实施方式，本发明药物组合物可以口服给予。本发明药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、含水悬浮液或溶液口服给予。在片剂用于口服用途的情况下，一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂比如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。在口服使用需要含水悬浮液的情况下，活性成分与乳化和助悬剂组合。如果希望，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0426]
另选地，本发明药学上可接受的组合物可以以直肠给药栓剂形式给予。这些能够通过将试剂与适宜的无刺激性赋形剂混合制备，其在室温下固体但在直肠温度是液体并因此在直肠熔化释放药物。所述物质包括可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
[0427]
本发明药学上可接受的组合物还可以局部给予，特别是在治疗靶标包括局部施用可容易接触的区域或器官的情况下，包括眼、皮肤或小肠道疾病。对于各自这些区域或器官容易地制备适宜的局部配制剂。
[0428]
小肠道的局部施用能够在直肠栓剂配制剂(参见上文)或在适宜的灌肠配制剂中进行。还可以使用局部透皮的贴剂。
[0429]
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以在适宜的软膏剂中配制，其含有悬浮或溶于一种或多种载体的活性组分。局部给药本发明化合物的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白色凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另选地，所提供的药学上可接受的组合物能够在适宜洗剂或霜剂中配制，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分。适宜的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸盐，聚山梨酸酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2辛基十二烷醇，苄醇和水。
[0430]
对于眼用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制为等渗、ph调节无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选等渗ph调节无菌盐水中的溶液，含或不含防腐剂比如氯化苄烷铵。另选地，对于眼用，药学上可接受的组合物可以在软膏剂比如凡士林中配制。
[0431]
本发明药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入给予。所述组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备并且可以制备为盐水中的溶液，使用苄醇或其它适宜的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规溶剂化或分散剂。
[0432]
最优选，本发明药学上可接受的组合物配制用于口服给药。所述配制剂可以与或不与食品给予。在某些实施方式中，本发明药学上可接受的组合物不与食品给予。在其它实施方式中，本发明药学上可接受的组合物与食品给予。
[0433]
适宜的剂型包括但不限于胶囊，片剂(包括快速溶解和延缓释放片剂)，粉末，糖浆，口服悬浮液和肠胃外给药的溶液，并且更特别地是胶囊。
[0434]
药物组合物还可以含有本领域技术人员熟知的治疗癌症的又一药物，和与之组合的根据本发明的化合物。
[0435]
有利地，如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其它抗癌药物和/或与放射疗法组合给予。
[0436]
于是，本发明还涉及如前文所定义的式(i)或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种和又一抗癌药物的药物组合。
[0437]
在如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐与又一活性成分比如又一抗癌药物组合给予的情况下，其可以以独特的剂型给予。
[0438]
另选地，所述组合可以分开或同时给予，例如在药丸中给予。根据所述具体实施方式，所述组合能够具有至少两种药物制剂的形式。换言之，组合能够呈组合试剂盒或产品形式。所述组合形式取决于各化合物的给药模式。
[0439]
在所述实施方式中，两种药物制剂可以依次(在不同时间)或同时地(同时)给予。
[0440]
换言之，式(i)或(i’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐和所述额外抗瘤治疗的给药是同时、分开或随时间展开的。
[0441]
例如，根据某些实施方式，组合的各化合物或其组合物通过相同给药模式(也即严格口服)给予。根据其它实施方式，某些化合物通过不同给药模式(也即口服和肠胃外)给予。
[0442]
组合能够在数个周期过程中根据方案反复地给予，所述方案取决于待治疗的前列腺癌的性质和阶段以及待治疗的患者(年龄、体重、先前治疗等)。方案能够由肿瘤学专业的任何从业者确定。
[0443]
根据本发明的具体实施方式，放射疗法还可以同时或依次给予。
[0444]
在抗癌药物中尤其可以引用下述：
[0445]
‑
雄激素受体抑制剂比如恩杂鲁胺(enzalutamide)(astellas/medivation)，阿比特龙(centocor/ortho)，促性腺激素
‑
释放激素(gnrh)受体拮抗剂比如degaralix，ferring pharmaceuticals)
[0446]
‑
抗细胞凋亡剂，比如维奈托克(venetoclax)(abbvie/genentech)，兰妥莫单抗(amgen)，那维克拉(abt
‑
263，abbott)；
[0447]
‑
抗增殖和抗有丝分裂剂，比如长春花生物碱类(其包括长春碱，长春新碱)；
[0448]
‑
抗生素比如放线菌素d，柔红霉素，多柔比星，伊达比星，蒽环类抗生素，米托蒽醌，博莱霉素，普卡霉素(普卡霉素)，和丝裂霉素；
[0449]
‑
l
‑
天冬酰胺酶；
[0450]
‑
抗血小板试剂；
[0451]
‑
抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂比如氮芥环磷酰胺和类似物(其包括美法仑，苯丁酸氮芥，六甲蜜胺和塞替派)，烷基亚硝基脲类(其包括卡莫司汀)和类似物，链佐星，和三氮烯(其包括达卡巴嗪)；
[0452]
‑
抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药比如叶酸类似物(其包括甲氨蝶呤)，芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗
‑
雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双磷酸盐类；生物学应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；ras致瘤同种型的抑制剂；端粒末端转移酶抑制
剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液学恶性所用的化合物；靶向、降低或抑制flt
‑
3活性的化合物；hsp90抑制剂比如17
‑
aag(17
‑
烯丙基氨基格尔德霉素，nsc
330507
)，17
‑
dmag(17
‑
二甲基氨基乙基氨基
‑
17
‑
脱甲氧基
‑
格尔德霉素，nsc
707545
)，ipi
‑
504，cnf1010，cnf2024，cnf1010(来自conforma therapeutics)；替莫唑胺驱动蛋白纺锤蛋白质抑制剂，比如sb715992或sb743921(来自glaxosmithkline)，或喷他脒/氯丙嗪(来自combinatorx)；mek抑制剂比如arry142886(来自array biopharma)，azd6244(来自astrazeneca)，pd181461(来自pfizer)，和亚叶酸；
[0453]
‑
抗迁移试剂；
[0454]
‑
血管生成抑制剂，比如tnp
‑
470；
[0455]
‑
芳香酶抑制剂，比如来曲唑和阿那罗唑，依西美坦；
[0456]
‑
血管紧张素
[0457]
‑
反义寡核苷酸，比如涉及mir
‑
124的反义核酸；
[0458]
‑
抗凝剂，比如肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂；
[0459]
‑
精氨酸抑制剂，比如aeb1102(聚乙二醇化重组体精氨酸酶，aeglea biotherapeutics)和cb
‑
1158(calithera biosciences)；
[0460]
‑
骨吸收抑制剂，比如地舒单抗(amgen)，双磷酸盐类比如唑来膦酸(novartis)；
[0461]
‑
cc趋化因子受体4(ccr4)抑制剂，比如莫格利珠单抗(kyowa hakko kirin，japan)；
[0462]
‑
cdk抑制剂，比如cdk4/cdk6抑制剂，比如palbociclib(pfizer)；ribociclib(novartis)；abemaciclib(ly2835219，eli lilly)；和trilaciclib(g1t28，g1 therapeutics)；
[0463]
‑
细胞循环抑制剂和分化诱导剂，比如维a酸；
[0464]
‑
皮质类固醇，比如可的松，地塞米松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松和泼尼松龙；
[0465]
‑
dna损伤剂比如放线菌素，安吖啶，白消安，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺放线菌素d，柔红霉素，多柔比星，表柔比星，异环磷酰胺，美法仑，merchlorethamine，丝裂霉素，米托蒽醌，亚硝基脲，丙卡巴肼，紫杉醇，紫杉特尔，替尼泊苷，依托泊苷，和三亚乙基硫代磷酰胺；
[0466]
‑
纤溶剂试剂，比如组织纤溶酶原活化剂，链激酶，尿激酶，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定，和氯吡格雷；
[0467]
‑
叶酸拮抗剂；
[0468]
‑
flt3受体抑制剂，比如恩杂鲁胺(enzalutamide)，阿比特龙，阿帕鲁胺(apalutamide)，厄洛替尼，克唑替尼，niraparib，奥拉帕利，奥希替尼，瑞戈非尼，舒尼替尼，来妥替尼，米多滔林，gilteritinib，semaxinib，林法尼布，福他替尼，pexidartinib，索拉非尼，卡博替尼，普纳替尼，ilorasertib，帕瑞替尼，法米替尼，pexidartinib，奎扎替尼；
[0469]
‑
谷氨酰胺酶抑制剂，比如cd
‑
839(calithera biosciences)；
[0470]
‑
生长因子信号转导激酶抑制剂；
chrysanthemi)(消耗天冬酰胺的酶，lundbeck；eusa pharma)；eribulin甲磺酸盐(微管抑制剂，微管蛋白基抗有丝分裂剂，eisai)；卡巴他赛(微管抑制剂，微管蛋白基抗有丝分裂剂，sanofi
‑
aventis)；capacetrine(胸苷酸合成酶抑制剂，genentech)；苯达莫司汀(双官能氮芥衍生物，据信形成链间dna交联，cephalon/teva)；伊沙匹隆(埃坡霉素b的半合成类似物，微管抑制剂，微管蛋白基抗有丝分裂剂，bristol
‑
myers squibb)；奈拉滨(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢性抑制剂，novartis)；clorafabine(核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，sanofi
‑
aventis)；和曲氟尿苷和tipiracil(胸苷基核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，taiho oncology)；
[0485]
‑
pi3k抑制剂，比如idelalisib(gilead)，alpelisib(byl719，novartis)，taselisib(gdc
‑
0032，genentech/roche)；pictilisib(gdc
‑
0941，genentech/roche)；copanlisib(bay806946，bayer)；duvelisib(前ipi
‑
145，infinity pharmaceuticals)；pqr
309
(piqur therapeutics，瑞士)；和tgr
1202
(前rp5230，tg therapeutics)；
[0486]
‑
铂配位复合物(比如顺铂，oxiloplatin，卡铂，奈达铂，吡铂，丙卡巴肼，米托坦，沙铂和氨鲁米特；
[0487]
‑
聚adb核糖聚合酶(parp)抑制剂，比如选自下述的那些：奥拉帕利(astrazeneca)；芦卡帕利(clovis oncology)；niraparib(tesaro)；talazoparib(mdv3800/bmn673/lt00673，medivation/pfizer/biomarin)；维立帕利(abt
‑
888，abbvie)；和bgb
‑
290(beigene，inc.)；
[0488]
‑
蛋白酶体抑制剂，比如依维莫司(novartis)；坦罗莫司(pfizer)；和西罗莫司(pfizer)，硼替佐米(takeda)；卡非佐米(amgen)；和伊沙佐米(takeda)；
[0489]
‑
嘧啶&嘌呤类似物，比如氟尿苷，卡培他滨和阿糖胞苷；
[0490]
‑
受体阻断剂，抑制分泌剂，比如breveldin；
[0491]
‑
选择性雌激素受体调节剂(serm)，比如雷洛昔芬(eli lilly)；
[0492]
‑
治疗抗体，比如选自下述的那些：抗
‑
tnf抗体，抗
‑
vegf抗体，抗
‑
egfr抗体，抗
‑
pd
‑
1抗体，抗
‑
her2抗体，抗
‑
cd20抗体，抗
‑
il17抗体，和抗
‑
ctla4抗体，抗
‑
pdl1，抗
‑
cd25，抗
‑
α4integrin，抗
‑
il6r，抗
‑
c5，抗
‑
il1，抗
‑
tpo，抗
‑
il12/23，抗
‑
epcam/cd3，抗
‑
cd30，抗
‑
cd80/86，抗
‑
炭疽，抗
‑
ccr4，抗
‑
cd6，抗
‑
cd19，抗
‑
α4β7，抗
‑
il6，抗
‑
vegfr
‑
2，抗
‑
slamf7，抗
‑
gd2，抗
‑
il17a，抗
‑
pcsk9，抗
‑
il5，抗
‑
cd22，抗
‑
il4，抗
‑
pdgfrα，抗
‑
il17ra和抗
‑
tcdb，和比如选自下述的那些：阿巴伏单抗，阿巴西普，阿昔单抗，abituzumab，abrilumab，actoxumab，阿达木单抗，阿德卡单抗，aducanumab，阿柏西普，afutuzymab，alacizumab，阿
来西普，阿仑珠单抗，alirocumab，阿妥莫单抗，amatixumab，anatumomab，anetumab，anifromumab，安芦珠单抗，阿泊珠单抗，阿西莫单抗，ascrinvacumab，阿塞珠单抗，阿特珠单抗，阿替奴单抗，阿替珠单抗，阿托木单抗，巴匹珠单抗，巴利昔单抗，巴维昔单抗，贝妥莫单抗，begelomab，贝拉西普，贝利木单抗，苯拉珠单抗，柏替木单抗，贝索单抗，贝伐珠单抗，bezlotoxumab，比西单抗，bimagrumab，bimekizumab，比伐珠单抗，兰妥莫单抗，布索珠单抗，bococizumab，brentuximab，briakimumab，布罗芦单抗，brolucizumab，bronticizumab，卡那奴单抗，cantuzumab，caplacizumab，卡罗单抗，卡芦单抗，卡妥索单抗，西利珠单抗，certolizumab，cetixumab，citatuzumab，西妥木单抗，clazakizumab，克立昔单抗，clivatuzumab，codrituzumab，coltuximab，可那木单抗，concizumab，克瑞珠单抗，达西珠单抗，达克珠单抗，达罗托株单抗，dapirolizumab，达妥木单抗，dectrekumab，demcizumab，denintuzumab，地舒单抗，derlotixumab，地莫单抗，dinutuximab，diridavumab，dorlinomab，曲齐妥单抗，dupilumab，durvalumab，dusigitumab，依美昔单抗，依库珠单抗，埃巴单抗，依决洛单抗，依法珠单抗，efungumab，eldelumab，elgemtumab，依妥珠单抗，艾西莫单抗，emactuzumab，emibetuzumab，依那妥珠单抗，enfortumab，恩莫单抗，enoblituzumab，enokizumab，enoticumab，恩妥昔单抗，依匹莫单抗，epratuzomab，厄利珠单抗，ertumaxomab，依那西普，埃达珠单抗，依曲利珠单抗，evinacumab，evolocumab，艾韦单抗，fanolesomab，法拉莫单抗，farletuzomab，fasimumab，泛维珠单抗，fezkimumab，非拉妥珠单抗，芬妥木单抗，firivumab，flanvotumab，fletikumab，芳妥珠单抗，福雷芦单抗，福拉韦单抗，非苏木单抗，fulramumab，futuximab，加利昔单抗，加尼妥单抗，更汀芦单抗，加维莫单抗，吉妥珠单抗，吉伏珠单抗，吉妥昔单抗，格巴妥木单抗，戈利木单抗，戈米利昔单抗，古塞库单抗，伊巴珠单抗，ibritumomab，艾芦库单抗，idarucizumab，伊戈伏单抗，imalumab，英西单抗，imgatuzumab，inclacumab，indatuximab，indusatumab，英利昔单抗，英妥木单抗，伊诺莫单抗，奥英妥珠单抗，伊匹木单抗，伊妥木单抗，isatuximab，伊利珠单抗，伊卡珠单抗，凯利昔单抗，拉贝珠单抗，lambrolizumab，lampalizumab，来瑞珠单抗，来马索单抗，lenzilumab，乐德木单抗，来沙木单抗，利韦单抗，lifastuzumab，ligelizumab，lilotomab，林妥珠单抗，lirilumab，lodelcizumab，lokivetmab，lorvotuzumab，卢卡木单抗，lulizumab，鲁昔单抗，lumretuzumab，马帕木单抗，margetuximab，马司莫单抗，mavrilimumab，马妥珠单抗，美泊珠单抗，美替木单抗，米拉珠单抗，minetumomab，mirvetuximab，米妥莫单抗，莫格利珠单抗，莫罗木单抗，莫维珠单抗，moxetumomab，莫罗单抗
‑
cd3，nacolomab，那美芦单抗，naptumomab，纳奈妥单抗，那他珠单抗，奈巴库单抗，奈妥木单抗，nemolizumab，奈瑞莫单抗，nesvacumab，尼妥珠单抗，nivolumab，诺非单抗，obiltoxaximab，obinutuzumab，ocaratuzumab，奥瑞珠单抗，奥度莫单抗，奥法木单抗，奥拉妥单抗，奥洛珠单抗，奥马珠单抗，奥那妥珠单抗，ontuxizumab，opicinumab，oportuzumab，奥戈伏单抗，orticumab，奥昔珠单抗，oltertuzumab，奥塞芦单抗，ozanezumab，奥利珠单抗，帕昔单抗，帕利珠单抗，帕木单抗，pankomab，帕巴库单抗，parsatuzumab，帕考珠单抗，pasotuxizumab，帕替珠单抗，patritumab，pembrolizumab，pemtumomab，perakizumab，培妥珠单抗，培克珠单抗，pidilizumab，pinatuzumab，pintumomab，polatuzumab，泊奈珠单抗，普立昔单抗，普林木单抗，quilizumab，雷妥莫单抗，雷曲妥单抗，雷韦单抗，ralpancizumab，雷莫芦单抗，雷珠单抗，雷昔库单抗，refanezumab，瑞加韦单抗，瑞利珠单
抗，利钠西普，利妥木单抗，rinucumab，利妥昔单抗，罗妥木单抗，罗来度单抗，romosozumab，隆利珠单抗，罗维珠单抗，卢利珠单抗，sacituzumab，沙马珠单抗，sarilumab，沙妥莫单抗，secukimumab，seribantumab，setoxaximab，司韦单抗，西罗珠单抗，西法木单抗，塞妥昔单抗，西利珠单抗，西鲁库单抗，sofituzumab，苏兰珠单抗，solitomab，sonepcizumab，松妥珠单抗，司他芦单抗，硫索单抗，舒维珠单抗，他贝芦单抗，他卡珠单抗，他度珠单抗，他利珠单抗，他尼珠单抗，taplitumomab，tarextumab，替非珠单抗，阿替莫单抗，替妥莫单抗，替奈昔单抗，替利珠单抗，tesidolumab，tgn 1412，ticlimumab，tildrakizumab，替加珠单抗，tnx
‑
650，托珠单抗，托利珠单抗，tosatoxumab，托西莫单抗，tovetumab，tralokimumab，曲妥珠单抗，trbs07，曲利珠单抗，曲美木单抗，trevogrumab，tucotuzumab，妥韦单抗，乌妥昔单抗，ulocuplumab，乌瑞芦单抗，乌珠单抗，ustekimumab，vandortuzumab，vantictumab，vanucizumab，伐利昔单抗，varlimumab，伐利珠单抗，维多珠单抗，维妥珠单抗，维帕莫单抗，维森库单抗，维西珠单抗，volocixumab，vorsetuzumab，伏妥莫单抗，zalutumimab，扎木单抗，zatuximab，齐拉木单抗，ziv
‑
阿柏西普，和zolimomab；
[0493]
‑
拓扑异构酶抑制剂，比如多柔比星，柔红霉素，放线菌素d，eniposide，表柔比星，依托泊苷，伊达比星，伊立替康，米托蒽醌，托泊替康，和伊立替康；
[0494]
‑
毒素，比如霍乱毒素，蓖麻毒素，假单胞菌属外毒素，百日咳包特氏菌腺苷酸环化酶毒素，白喉毒素，和半胱天冬酶活化剂；
[0495]
激酶或vegf抑制剂，比如瑞戈非尼(bayer)；凡德他尼(astrazeneca)；阿昔替尼(pfizer)；和仑伐替尼(eisai)；raf抑制剂，比如索拉非尼(bayer ag和onyx)；达拉非尼(novartis)；和威罗菲尼(genentech/roche)；mek抑制剂，比如cobimetanib(exelexis/genentech/roche)；曲莫替尼(novartis)；bcr
‑
abl酪氨酸激酶抑制剂，比如伊马替尼(novartis)；尼洛替尼(novartis)；达沙替尼(bristolmyerssquibb)；波舒替尼(pfizer)；和普纳替尼(ariad pharmaceuticals)；her2和egfr抑制剂，比如吉非替尼(astrazeneca)；厄洛替尼(genentech/roche/astellas)；拉帕替尼(novartis)；阿法替尼(boehringer ingelheim)；奥希替尼(靶向活化的egfr，astrazeneca)；和brigatinib(ariad pharmaceuticals)；c
‑
met和vegfr2抑制剂，比如cabozanitib(exelexis)；和多激酶抑制剂，比如舒尼替尼(pfizer)；帕唑帕尼(novartis)；alk抑制剂，比如克唑替尼(pfizer)；ceritinib(novartis)；和alectinib(genentech/roche)；bruton酪氨酸激酶抑制剂，比如依罗替尼(pharmacyclics/janssen)；和flt3受体抑制剂，
比如米多滔林(novartis)，替伏扎尼(aveo pharmaecuticals)；伐他拉尼(bayer/novartis)；lucitanib(clovis oncology)；度唯替尼(tki258，novartis)；chiauanib(chipscreen biosciences)；cep
‑
11981(cephalon)；林法尼布(abbott laboratories)；奈拉替尼(hki
‑
272，pumabiotechnology)；雷度替尼(iy5511，il
‑
yang phamaceuticals，s.korea)；芦可替尼(incyte corporation)；ptc
299
(ptc therapeutics)；cp
‑
547,632(pfizer)；福瑞替尼(exelexis，glaxosmithkline)；奎扎替尼(daiichi sankyo)和莫替沙尼(amgen/takeda)；
[0496]
在非限制性方式中，本发明化合物可以与一种或多种下述抗癌药或化合物组合、单独或呈套盒形式：abvd，ac，ace，阿比特龙abraxane，abstral，放线菌素d，actiq，阿霉素，阿法替尼afinitor，阿柏西普aldara，阿地白介素(il
‑
2，proleukin或白细胞介素2)，阿仑珠单抗(mabcampath)，爱克兰，安吖啶(amsidine，m
‑
amsa)，amsidine，阿那罗唑ara c，aredia，arimidex，aromasin，三氧化二砷(ato)，天冬酰胺酶ato)，天冬酰胺酶阿昔替尼阿扎胞苷beacopp，beam，苯达莫司汀贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)，贝沙罗汀比卡鲁胺博来霉素，博来霉素，依托泊苷和铂(bep)，硼替佐米bosulif，波舒替尼(bosulif)，brentuximabbrufen，布舍瑞林busilvex，白消安(马利兰，busilvex)，cape
‑
ox，capox，cav，cave，ccnu，chop，cmf，cmv，cvp，卡巴他赛卡博替尼caelyx，calpol，campto，卡培他滨caprelsa，carbo mv，carbotaxol，卡铂，卡铂和依托泊苷，卡铂和紫杉醇，卡莫司汀(bcnu，)，卡索地司，ceritinib柔红霉素，西妥昔单抗chlvpp，苯丁酸氮芥顺铂，顺铂和teysuno，顺铂和卡培他滨(cx)，顺铂，依托泊苷和异环磷酰胺(pei)，顺铂，氟尿嘧啶(5
‑
fu)和曲妥珠单抗，克拉立滨(litak)，clasteon，氯法拉滨co
‑
codamolcometriq，更生霉素，crisantaspase，克唑替尼环磷酰胺，环磷酰胺，沙利度胺和地塞米松(ctd)，cyprostat，乙酸环丙孕酮阿糖胞苷(ara c，阿糖胞苷)，脊柱液中的阿糖胞苷，阿糖胞苷，dhap,dtic，达拉非尼达卡巴嗪(dtic)，dacogen，放线菌素d(放线菌素d，)，达沙替尼(sprycel)，柔红霉素，de gramont，达必佳sr，地西他滨地加瑞克地舒单抗
depocyte，地塞米松，二醋吗啡，二钠帕玛二磷酸，disprol，多西他赛多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶(tpf)，doxifos，doxil，多柔比星(阿霉素)，多柔比星和异环磷酰胺(doxifos)，氟他米特，多瑞吉，ec，ecf，eof，eox，ep，eshap，effentora，efudix，长春花碱酰胺，乐沙定，恩杂鲁胺(enzalutamide)，表柔比星表柔比星顺铂和卡培他滨(ecx)，表柔比星，卡铂和卡培他滨(ecarbox)，eposin，艾比特思，eribulin厄洛替尼erwinase，艾去适，凡毕复，依托泊苷依维莫司evoltra，依西美坦fad，fec，fec
‑
t化疗，fmd，folfirinox，folfox，faslodex，femara，芬太尼，firmagon，福达华，氟达拉滨氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗(fcr)，氟尿嘧啶(5fu)，氟他胺，亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康(folfiri)，氟维司群g
‑
csf，吉非替尼(iressa)，gemcarbo(吉西他滨和卡铂)，gemtaxol，吉西他滨(gemzar)，吉西他滨和卡培他滨(gemcap)，吉西他滨和顺铂(gc)，吉西他滨和紫杉醇gemzar,giotrif，gliadel，glivec，gonapeptyl，贮库制剂，戈舍瑞林戈舍瑞林瑞林粒细胞集落刺激因子(g
‑
csf)，halaven,赫赛汀，和美新，hydrea，羟基脲羟基脲，i
‑
dex，ice，il
‑
2，ipe，伊班膦酸，ibritumomab依罗替尼布洛芬iclusig，伊达比星伊达比星和地塞米松，idelalisib异环磷酰胺伊马替尼咪喹莫德霜剂imnovid，instanyl，干扰素(内含子a)，白细胞介素，内含子a，伊匹木单抗iressa，伊立替康伊立替康和卡培他滨伊立替康de gramont，伊立替康修饰的de gramont，javlor，jevtana，kadcyla，kapake，keytruda，兰瑞肽lanvis，拉帕替尼来那度胺来曲唑leukeran，亮丙瑞林leukeran，亮丙瑞林leustat，levact，多柔比星脂质体，litak，洛莫司汀(ccnu)，lynparza，米托坦片剂，mic，mmm，mpt，mst continus，mvac，mvp，mabcampath，美罗华，maxtrex，醋酸甲羟孕酮(provera)，megace，乙酸甲地孕酮美法仑mepact，巯嘌呤甲氨蝶呤(maxtrex)，甲基泼尼松龙，米法莫肽丝裂霉素c，米托坦，mitoxana，米托蒽醌morphgesic sr，吗啡，马利兰，myocet，nab
‑
紫杉醇，nab
‑
紫杉醇navelbine，奈拉滨nexavar，尼洛替尼nintedanibnipent，nivolumabnovgos，nurofen，
obinutuzumab奥曲肽，奥法木单抗奥拉帕利oncovin，onkotrone，opdivo，oramorph，奥沙利铂(乐沙定)，奥沙利铂和卡培他滨pad，pc(紫杉醇和卡铂，carbotaxol)，pcv，pe，pmitcebo，pomb/ace，紫杉醇紫杉醇和卡铂，帕玛二磷酸，必理通，帕木单抗对乙酰氨基酚，帕唑帕尼pembrolizumab(keytruda)，培美曲塞培美曲塞和卡铂，培美曲塞和顺铂，喷司他丁perjeta，培妥珠单抗匹蒽醌pixuvri，泊马度胺普纳替尼，potactasol，泼尼松龙，丙卡巴肼，proleukin，prolia，prostap，provera，巯嘌呤，r
‑
chop，r
‑
cvp，r
‑
dhap，r
‑
eshap，r
‑
gcvp，稻，雷洛昔芬，雷替曲塞瑞戈非尼revlimid，利妥昔单抗，sevredol，钠氯屈膦酸盐solpadol，索拉非尼类固醇(地塞米松，泼尼松龙，甲泼尼龙)，链佐星舒尼替尼sutent，tac，tip，tafinlar，他莫昔芬，tarceva，targretin，tasigna，紫杉醇，紫杉特尔，紫杉特尔和环磷酰胺(tc)，temodal，替莫唑胺，坦罗莫司tepadina，teysuno，沙利度胺，塞替派硫鸟嘌呤(6
‑
tg，6
‑
硫鸟嘌呤)，tomudex，托泊替康(和美新，potactasol)，torisel，曲贝替定(yondelis)，曲妥珠单抗恩特曲妥珠单抗曲奥舒凡，维a酸(atra)，曲普瑞林(达必佳gonapeptyl)，trisenox，tylex，tyverb,vide，凡德他尼vargatef，veip，帕尼单抗，velbe，万珂，威罗菲尼vepesid，vesanoid，vidaza，长春碱长春新碱，长春新碱，放线菌素d(放线菌素)和环磷酰胺(vac)，长春新碱，放线菌素和异环磷酰胺(vai)，长春新碱，多柔比星和地塞米松(vad)，长春地辛长春氟宁长春瑞滨维莫德吉votrient，xelox，xalkori，xeloda，xgeva，xtandi，yervoy，yondelis，z
‑
dex，zaltrap，zanosar，zavedos，zelboraf，zevalin，zoladex(乳腺癌)，zoladex(前列腺癌)，唑来膦酸zometa，zomorph，zydelig，zytiga。
[0497]
根据具体实施方式，如本文描述的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐能够与各种化疗、免疫治疗(例如检查点抑制剂、单克隆抗体)、抗瘤疫苗、rna疫苗、磁颗粒、血管内微型机器人、放射疗法、手术、超声或其它抗瘤治疗组合。
[0498]
因此，本发明还提供式(i)化合物或(i’)或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用作抗肿瘤剂，其期望用于还使用免疫治疗、抗瘤疫苗、rna疫苗、放射疗法、手术、超声或其它抗瘤疗法中任一种治疗的患者。
[0499]
在提供预防和/或治疗方法的情况下，本发明也提供预防和/或治疗癌症或发育不良的相应用途。类似地，在提供预防和/或治疗癌症或发育不良的用途的情况下，本发明也提供相应的预防和/或治疗方法。在某些实施方式中，本发明提供如本文描述的预防和/或治疗癌症或发育不良的方法，包括给药如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本发明提供如本文描述的预防和/或治疗癌症或发育不良的方法，包括如本文描述测量mir
‑
124的存在和/或表达水平。
[0500]
本文还提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中该用途期望用于患者，其中在使用期间测量式(i’)化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液、和/或血清样品中的水平。
[0501]
本文还提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中该用途期望用于患者，其中在使用期间测量式(iva)化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品的水平。
[0502]
本文还提供式(i’)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种用于本发明的用途，其中该用途期望用于患者，其中在使用期间测量式(i’)和(iva)化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0503]
其它示范性实施方式
[0504]
1.式(i)化合物：
[0505][0506]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0507]
z是c或n；
[0508]
v是c或n；
[0509]
意指芳族环其中v是c或n，并且在v是n的情况下，v相对z在邻位、间位或对位；
[0510]
各r独立地是氢，卤素，
‑
cn，羟基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，(c3‑
c6)环烷基，
‑
no2，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基，苯氧基，
‑
nr1‑
so2‑
nr1r2，
‑
nr1‑
so2‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
nr1r2，
‑
so2‑
nr1r2，
‑
so3h，
‑
o
‑
so2‑
or3，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
o
‑
ch2‑
coor3，(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被下述基团一或二取代：羟基，式(iia)基团：或式(iiia)基团：q是n或o，条件是在q是o的情况下r"不存在；
[0511]
各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基；
[0512]
各r3和r4独立地是氢，li
+
，na
+
，k
+
，n
+
(ra)4或苄基；
[0513]
n是1，2或3；
[0514]
n’是1，2或3；
[0515]
各r’独立地是氢，(c1‑
c3)烷基，羟基，卤素，
‑
no2，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
cn，式(iia)基团：或式(iiia)基团：
[0516]
a是共价键，氧或nh；
[0517]
b是共价键或nh；
[0518]
m是1，2，3，4或5；
[0519]
p是1，2或3；
[0520]
各ra和rb独立地是氢，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，或者
[0521]
ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2或3；和
[0522]
r"是氢，(c1‑
c4)烷基或如本文所定义的式(iia)基团，
[0523]
其用于治疗或预防癌症或发育不良。
[0524]
2.实施方式1的化合物，其中化合物具有下式(ia)：
[0525][0526]
或其药学上可接受的盐。
[0527]
3.实施方式1的化合物，其中化合物具有下式(ib)：
[0528][0529]
或其药学上可接受的盐。
[0530]
4.实施方式1的化合物，其中化合物具有下式(ic)：
[0531][0532]
或其药学上可接受的盐。
[0533]
5.实施方式1的化合物，其中化合物具有下式(ib’)：
[0534][0535]
或其药学上可接受的盐。
[0536]
6.实施方式1的化合物，其中化合物具有下式(id)：
[0537][0538]
或其药学上可接受的盐。
[0539]
7.式(iv)化合物：
[0540][0541]
或其药学上可接受的盐，其中各变量v，z，r，r’，n和n’如实施方式1所描述，其用于治疗或预防癌症或发育不良。
[0542]
8.实施方式7的化合物，其中化合物具有下式(iva)：
[0543][0544]
或其药学上可接受的盐。
[0545]
9.实施方式7的化合物，其中化合物具有下式(ivb)：
[0546]
或其药学上可接受的盐。
[0547]
10.实施方式7的化合物，其中化合物具有下式(ivc)：
[0548]
或其药学上可接受的盐。
[0549]
11.实施方式7的化合物，其中化合物具有下式(ivb’)：
[0550]
或其药学上可接受的盐。
[0551]
12.实施方式7的化合物，其中化合物具有下式(ivd)：
[0552]
或其药学上可接受的盐。
[0553]
13.根据实施方式1
‑
12中任一种的化合物，其中所述用途期望用于患者，其中在使用期间测量式(i)化合物或其药学上可接受的盐在所述患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0554]
14.根据实施方式1
‑
13中任一种的化合物，其中所述用途期望用于患者，其中在使用期间测量式(iv)化合物或其药学上可接受的盐在所述患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0555]
15.根据实施方式1
‑
14中任一种的化合物，其中所述用途期望用于患者，其中在使用期间测量式(i)化合物和(iv)或其药学上可接受的盐在所述患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的总水平。
[0556]
16.根据实施方式1
‑
15中任一种的化合物，其中所述用途期望用于患者，其中在使用之前和在使用期间测量mir
‑
124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
[0557]
17.根据实施方式1
‑
16中任一种的化合物，其中所述用途期望用于患者，其是通过测量mir
‑
124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平选择的。
[0558]
18.根据实施方式1
‑
17中任一种的化合物，其中用算法来监测疾病、障碍或病况的严重性和/或监测用途的效力，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平。
[0559]
19.根据实施方式1
‑
18中任一种的化合物，其中用算法来选择所述用途的患者，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平。
[0560]
20.监测癌症或发育不良的严重性和/或监测治疗的效力的算法，其组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平。
[0561]
21.用于在有需要的患者中治疗癌症或发育不良的方法，包括向患者给予式(i)化合物：
[0562][0563]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0564]
z是c或n；
[0565]
v是c或n；
[0566]
意指芳族环其中v是c或n，和在v是n的情况下，v相对z在邻位、间位或对位；
[0567]
各r独立地是氢，卤素，
‑
cn，羟基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c3)氟烷氧基，(c3‑
c6)环烷基，
‑
no2，
‑
nr1r2，(c1‑
c4)烷氧基，苯氧基，
‑
nr1‑
so2‑
nr1r2，
‑
nr1‑
so2‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
r1，
‑
nr1‑
c(＝o)
‑
nr1r2，
‑
so2‑
nr1r2，
‑
so3h，
‑
o
‑
so2‑
or3，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
o
‑
ch2‑
coor3，(c1‑
c3)烷基，所述烷基任选被下述基团一或二取代：羟基或式(iia)基团：或式(iiia)基团：q是n或o，条件是在q是o的情况下r"不存在；
[0568]
各r1和r2独立地是氢或(c1‑
c3)烷基；
[0569]
各r3和r4独立地是氢，li
+
，na
+
，k
+
，n
+
(ra)4或苄基；
[0570]
n是1，2或3；
[0571]
n’是1，2或3；
[0572]
各r’独立地是氢，(c1‑
c3)烷基，羟基，卤素，
‑
no2，
‑
nr1r2，吗啉基，吗啉代，n
‑
甲基哌嗪基，(c1‑
c3)氟烷基，(c1‑
c4)烷氧基，
‑
o
‑
p(＝o)
‑
(or3)(or4)，
‑
cn，式(iia)基团：或式(iiia)基团：
[0573]
a是共价键，氧或nh；
[0574]
b是共价键或nh；
[0575]
m是1，2，3，4或5；
[0576]
p是1，2或3；
[0577]
各ra和rb独立地是氢，(c1‑
c5)烷基或(c3‑
c6)环烷基，或者
[0578]
ra和rb与它们附着至的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，仅在其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)时n’可以是2或3；和
[0579]
r"是氢，(c1‑
c4)烷基或如本文所定义的式(iia)基团。
[0580]
22.实施方式21的方法，其中化合物具有下式(ia)：
[0581][0582]
或其药学上可接受的盐。
[0583]
23.实施方式21的方法，其中化合物具有下式(ib)：
[0584][0585]
或其药学上可接受的盐。
[0586]
24.实施方式21的方法，其中化合物具有下式(ic)：
[0587][0588]
或其药学上可接受的盐。
[0589]
25.实施方式21的方法，其中化合物具有下式(ib’)：
[0590][0591]
或其药学上可接受的盐。
[0592]
26.实施方式21的方法，其中化合物具有下式(id)：
[0593][0594]
或其药学上可接受的盐。
[0595]
27.用于在有需要的患者中治疗癌症或发育不良的方法，包括向患者给予式(iv)化合物：
[0596][0597]
或其药学上可接受的盐，其中各变量v，z，r，r’，n和n’如实施方式21所描述。
[0598]
28.实施方式27的方法，其中化合物具有下式(iva)：
[0599][0600]
或其药学上可接受的盐。
[0601]
29.实施方式27的方法，其中化合物具有下式(ivb)：
[0602]
或其药学上可接受的盐。
[0603]
30.实施方式27的方法，其中化合物具有下式(ivc)：
[0604]
或其药学上可接受的盐。
[0605]
31.实施方式27的方法，其中化合物具有下式(ivb’)：
[0606]
或其药学上可接受的盐。
[0607]
32.实施方式27的方法，其中化合物具有下式(ivd)：
[0608]
或其药学上可接受的盐。
[0609]
33.实施方式21
‑
32中任一种的方法，还包括测量式i化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0610]
34.实施方式21
‑
33中任一种的方法，还包括测量式iv化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0611]
35.实施方式21
‑
34中任一种的方法，还包括测量式i和iv化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的总水平。
[0612]
36.实施方式21
‑
35中任一种的方法，还包括在治疗过程之前和在治疗过程期间测量mir
‑
124在患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
[0613]
37.实施方式21
‑
36中任一种的方法，还包括通过测量mir
‑
124在患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平来选择患者。
[0614]
38.实施方式21
‑
37中任一种的方法，还包括用算法来监测癌症或发育不良的严重性和/或监测治疗的效力，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平。
[0615]
39.实施方式21
‑
38中任一种的方法，还包括用算法来选择治疗的患者，所述算法组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平。
[0616]
40.监测癌症或发育不良的严重性和/或监测治疗的效力的算法，其组合mir
‑
124水平和细胞因子或又一生物标记的水平。
[0617]
41.实施方式21
‑
40中任一种的方法，还包括测量式(i)化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0618]
42.实施方式21
‑
40中任一种的方法，还包括测量式(iv)化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
[0619]
43.实施方式21
‑
40中任一种的方法，还包括测量式(i)和(iv)化合物或其药学上可接受的盐在患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的总水平。
实施例
[0620]
物质和方法
[0621]
物质和试剂
[0622]
全部细胞系都是人类原代细胞系，其在dmem/f12+10％fbs+补充生长因子类中、在37℃用5％co2培养，如下文解释。细胞系来自大肠/结肠直肠，胃，肝，肺或胰(参见下表)。
[0623]
·
dmem/f12(高葡萄糖)(gibco，cat#11320033)
[0624]
·
fbs(cat#fnd500，excell bio)
[0625]
·
发光细胞存活率测试(cat#g7571，promega.储存在
‑
20℃)。
[0626]
·
96孔板(cat#3610，corning)
[0627]
·
dmem/f12培养基(低葡萄糖)：dmem(低葡萄糖)(gibco，cat#11885076)和f
‑
12k(gibco，cat#21127022)的1:1混合物
[0628]
测试化合物
[0629]
1.根据本发明的化合物111：
[0630]
使用20mg化合物111(也命名为abx464)(mw＝338.7g/mol，纯度＝100％)。该化合物储存在室温下(18
‑
25℃)并且溶剂是dmso。
[0631][0632]
2.比较化合物26：8
‑
氯
‑
n
‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)喹啉
‑2‑
胺
[0633]
化合物26是化合物，其属于本发明中和wo2010/143168申请(命名为化合物37)所定义的式(ia)。
[0634]
使用20mg化合物26(mw＝323.71g/mol，纯度＝100％)。该化合物储存在室温下(18
‑
25℃)并且溶剂是dmso。
[0635][0636]
对化合物26已测试两类细胞系，亦即cr
3085
(大肠/结肠直肠)和ga0060(胃)，如下所示。
[0637]
设备
[0638]
bmrp004；co2温育器，sanyo electric co.，ltd(02100400059)。
[0639]
倒置显微镜，chongguang xds
‑
1b，chongqing guangdian corp.(tamic
0200
)
[0640]
envision多标签机(tarea0011)
[0641]
vi
‑
cell xr，beckman coulter(tacel0030)
[0642]
方法
[0643]
第1天：细胞接种
[0644]
1.96
‑
孔板的各孔含有90μl含细胞的细胞悬浮液。待接种的细胞数基于细胞密度优化测试来确定。
[0645]
2.将含细胞的全部96
‑
孔板置于温育器在37℃和5％co2下过夜。
[0646]
第2天：化合物处理
[0647]
3.稀释abx464并以所指浓度添加10μl/孔的abx464(参见下文板图)。最终体积是100μl/孔。
[0648][0649]
em：空孔含有pbs
[0650]
m：培养基对照(空白对照)
[0651][0652]
em：空孔含有pbs
[0653]
m：培养基对照(空白对照)
[0654]
第5天：药物/培养基重装
[0655]
4.将老培养基替换为含相同所指浓度abx464的预制新鲜培养基。最终体积是100μl/孔。
[0656]
第9天：读板(7天药物处理)
[0657]
5.在显微镜下观察细胞以确保用媒介物对照处理的细胞情况良好。
[0658]
6.向各孔添加50μl的试剂。
[0659]
7.在轨道摇动器上将内容物混合2分钟促进细胞裂解。
[0660]
8.让板在室温下温育10分钟以稳定化发光信号。
[0661]
9.用envision多标记读数器记录发光。
[0662]
数据分析
[0663]
数据分析用graphpad prism 7.0进行。
[0664]
为了计算ic
50
，用s形剂量应答非线性回归模型产生剂量
‑
应答曲线。存活率公式如下所示，ic
50
通过graphpad prism 7.0自动产生。
[0665][0666]
lum未处理
‑
lum培养基对照设为100％。
[0667]
结果
[0668][0669]
从而，根据本发明的化合物，更特别是式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，可用于治疗和/或预防癌，和更特别是结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌和/或胰腺癌，尤其是在患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的患者中。更特别地，式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐不直接靶向转移的侵袭。
[0670]
此外，从这些结果来看出人意料的是，根据本发明的化合物，更特别是式(ib’)化
合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，与属于式(ia)的比较化合物26相比更有效地用于治疗和/或预防癌，尤其是在患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的患者中如此(对于细胞系大肠/结肠直肠cr
3085
：ic
50
＝0.08vs 0.17；并且对于细胞系胃ga0060：ic
50
＝0.6vs高于10)。