用于检测并预防激躁发生的系统和方法与流程

用于检测并预防激躁发生的系统和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年9月18日提交的标题为“prevention of emergence of agitation)”的美国临时申请no.62/901,955以及2020年2月14日提交的标题为“prevention of emergence of agitation”的美国临时申请no.62/976,685的优先权和权益，以上每个美国临时申请的全部公开内容以全文引用方式并入本文中。
技术领域
3.本公开提供一种监测易患激躁事件以及交感神经系统唤醒的受试者并且在激躁发生之前用抗激躁药剂治疗所述受试者的方法。


背景技术：

4.激躁由过多运动或语言活动、应激性、不合作、威胁性手势以及(在某些情形中)侵犯性或暴力行为表征。有精神分裂症的受试者特别易于发生急性激躁发作，尤其是在疾病加重期间。与精神病相关联的激躁也是急诊就诊的常见原因，并且除非得到提早辨识并得到有效管理，否则激躁可迅速地升级为包含身体暴力的潜在危险情形。激躁并非特定病症，但在诸多急慢性神经病或精神病中是常见体征或症状。被认为是对潜在干扰或触发的响应，激躁可表现为不安静、徘徊、踱步、坐立不安、讲话急促或语言爆发以及其他反应过度体征。激躁常常是破坏性的并且在某些人中可升级为侵犯行为。出于此原因，它是可能会导致原本能够在家中受到照顾的个体的机构化并且降低受试者以及照护者的生活品质的症状。追踪激躁行为以及个体的激躁状态的型样表征可公开激躁发病的信号，从而允许提早努力进行逐步降级，并且减少对医疗干预、镇静药疗法或约束的需要。
5.遗憾的是，临床医师没有总是足够早地诊断出激躁发作而无法预防此逐步升级。因此，需要(1)工具，所述工具用以测量即将发生的激躁事件的体征并且发警报给照护者注意在激躁发生之前治疗受试者；以及(2)合适治疗，所述合适治疗可包括施与抗激躁药剂以使受试者平静并且预防激躁发作的发生。本公开已满足这些和相关的迫切需要。


技术实现要素：

6.以下公开内容呈现本公开的简化概述以便提供对本公开的某些方面的基本理解。本发明内容不是对本公开的广泛概述。它既非意欲识别本公开的关键/重要元素，也不意欲描绘本公开的范畴。它唯一的目的是以简化形式呈现本公开的某一概念来作为稍后呈现的对本公开的更详细说明的前序。
7.本公开的目标是提供用于诊断易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的解决方案。
8.本公开的另一个目标是提供用于发警报给照护者注意易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的解决方案。
9.本公开的又一个目标是提供用于治疗易患激躁的受试者的早期激躁发生或激躁
体征的解决方案。
10.本公开提供一种用于预防激躁发生的集成系统，所述集成系统包括(a)自动化装置，所述自动化装置既监测易患激躁的受试者的交感神经系统活动(例如，通过测量肤电活动(eda)改变、心率变异分析、瞳孔大小、唾液淀粉酶分泌、肌肉活动、体温、运动活动、音频信号等)，又发警报给照护者注意即将发生的激躁发作，以及(b)治疗部件，其中向识别为正发生激躁的受试者投与抗激躁药剂以预防表现出激躁发作。
11.本公开还阐述一种用以检测可靠地预测在几小时(例如，大约2小时或更少)内的激躁发生的心血管和运动活动的生理测量的方法。
12.因此，在第一方面中，本公开提供一种诊断易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的方法，所述方法包括：
13.(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；以及
14.(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作。
15.在第二方面中，本公开提供一种发警报给照护者注意易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的方法，所述方法包括：
16.(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
17.(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；以及
18.(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作。
19.在第三方面中，本发明提供一种预防易患激躁的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括：
20.(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
21.(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；
22.(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；以及
23.(d)由照护者投与减少所述受试者的交感神经活动的抗激躁药剂。
24.在第四方面中，本公开提供一种治疗易患激躁的受试者的早期激躁发生或激躁体征的方法，所述方法包括：
25.(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
26.(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时具有激躁发作；
27.(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的激躁发作的开始；以及
28.(d)由所述照护者投与减少所述受试者的交感神经活动的抗激躁药剂。
29.在第五方面中，本公开提供一种在不导致显著镇静的情况下预防易患激躁的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括：
30.(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
31.(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；
32.(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；以及
33.(d)由所述照护者投与在不导致显著镇静的情况下减少所述受试者的交感神经活动的抗激躁药剂。
34.在第六方面中，本公开提供一种在不导致显著镇静的情况下治疗易患激躁的受试者的早期激躁发生或激躁体征的方法，所述方法包括：
35.(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
36.(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时具有激躁发作；
37.(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的激躁发作的开始；以及
38.(d)由所述照护者投与在不导致显著镇静的情况下减少所述受试者的交感神经活动的抗激躁药剂。
39.在第七方面中，本公开提供一种方法，所述方法包括：
40.(a)接收交感神经系统活动的第一生理数据；
41.(b)通过使用所述第一生理数据训练至少一个机器学习模型而确立至少一个生理参数的基线值；
42.(c)从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的第二生理数据；
43.(d)使用所述至少一个机器学习模型并且基于至少一个生理参数的所述基线值而分析所述第二生理数据以预测所述受试者的激躁发作；以及
44.(e)基于预测所述受试者的所述激躁发作而将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的所述预测的信号发送至所述第二监测装置使得可向所述受试者提供治疗以减少所述受试者的交感神经系统活动。
45.在第八方面中，本公开提供一种用于确定易患激躁的受试者的激躁发生或激躁体征的系统，所述系统包括：
46.(a)自动化感测装置，所述自动化感测装置被配置为至少监测易患激躁的所述受试者的交感神经系统活动；
47.(b)数据收集单元，所述数据收集单元被配置为至少从所述穿戴式装置被动地收集数据；其中所述数据收集模块被配置为将所述数据传递至本地服务器并且传递至网络服务器；以及
48.(c)处理单元，所述处理单元被配置为进行生态瞬时评估(ema)并产生报告；
49.(d)其中所述处理单元被配置为诊断所述受试者的即将发生的激躁发作并且将某信号发送至由照护者监视的相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作。
50.在第九方面中，本公开提供一种设备，所述设备包括：存储器；以及处理器，所述处
理器可操作地联接至所述存储器，所述处理器被配置为：从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的生理数据；使用至少一个机器学习模型分析所述生理数据以依据交感神经系统活动的参考型样检测异常，从而确定所述受试者的激躁发作的发生的概率；并且将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的发生概率的信号发送至所述第二监测装置使得可向所述受试者提供治疗以减少所述受试者的交感神经系统活动。在某些实施方案中，所述监测装置还检测激躁的严重性(例如，轻度、中度或重度)。在某些实施方案中，监测装置预测特定患者从轻度激躁变为中度激躁变为重度激躁的概率。
51.在第十方面中，本公开提供一种存储表示将由处理器执行的指令的代码的处理器可读非暂时性介质，所述代码包括用以致使所述处理器进行以下操作的代码：从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的生理数据；使用至少一个机器学习模型分析所述生理数据以依据交感神经系统活动的参考型样检测异常，从而确定所述受试者的激躁发作的发生概率；以及将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的发生概率的信号发送至所述第二监测装置使得可向所述受试者提供治疗以减少所述受试者的交感神经系统活动。
52.本领域技术人员依据以下详细说明将明了本公开的其他突出特征和优点，连同附图一起进行的以下详细说明公开本公开的例示性实施方案。
附图说明
53.依据连同附图一起进行的以下说明将更加明了本公开的某些示例实施方案的以上和其他方面、特征和优点，在附图中：
54.图1示出根据本公开的实施方案的用于确定易患激躁的受试者的激躁发生或激躁体征的系统。
55.图2示出绘示根据本公开的实施方案的所公开系统的etl过程概览。
56.图3示出根据本公开的实施方案的诊断易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的方法的框图。
57.图4示出根据本公开的实施方案的发警报给照护者注意易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的方法的框图。
58.图5示出根据本公开的实施方案的预防易患激躁的受试者的激躁发生的方法的框图。
59.图6示出根据本发明的实施方案的治疗易患激躁的受试者的早期激躁发生或激躁体征的方法的框图。
60.图7示出根据本公开的另一实施方案的诊断易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作并且发警报给照护者的方法的框图。
61.图8示出根据本公开的另一实施方案的用以接收数据、使用至少一个机器学习模型进行分析并且将信号发送至照护者的设备的框图。
62.图9示出根据本公开的另一实施方案的用以指派患者id、患者登记以及数据的记录的过程的系统流程图。
63.本领域技术人员将了解，图中的元件是为简单及清晰起见而示出，并且可未按比例绘制。例如，为有助于改进对本公开的各种示例实施方案的理解，各图中的元件中的某些
元件的尺寸可能相对于其他元件放大。贯穿各图式，应注意，相似元件符号用于绘示相同或类似元件、特征以及结构。
具体实施方式
64.提供参考附图进行的以下说明以辅助对本公开的例示性实施方案的全面理解。它包含各种具体细节以辅助该理解，但这些细节将仅被视为示例。
65.因此，本领域技术人员将认识到，可在不背离本公开的范畴的情况下做出对本文中所阐述的实施方案的各种改变和修改。另外，为清晰和简洁起见，省略对众所周知的功能和构造的说明。
66.在以下说明中使用的术语和措辞不限于书目含义，而是仅由发明者用于实现对本公开的清晰且一致的理解。因此，本领域技术人员应明了，对本公开的例示性实施方案的以下说明仅被提供用于例示而非限制如由其等效内容所限定的本公开。
67.应理解，单数形式“一”和“所述”包含复数指示物，除非上下文另有清楚指示。
68.关于一项实施方案所阐述和/或示出的特征可在一个或多个其他实施方案中以同一方式或以类似方式来使用和/或与其他实施方案的特征组合使用或替代其他实施方案的特征而使用。
69.应强调，术语“包括/包括了”当在本说明书中使用时被视为规定所陈述特征、整数、步骤或部件的存在但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤、部件或其群组的存在或添加。
70.缩写
71.aces：激躁和平静评定量表
72.eda：肤电活动
73.eeg：脑波图
74.etl：提取、变换和载入
75.ema：生态瞬时评估glonass：全球导航卫星系统
76.heog：水平眼电图
77.veog：垂直眼电图
78.rass：里奇蒙(richmond)激躁镇静量表navic：印度星座导航
79.opd：门诊部
80.pc：个人计算机
81.psg：多频道睡眠图rhr：静息心率
82.ipd：住院部
83.icu：加护病房
84.mmse：迷你心理状态考试
85.up：非预期问题
86.定义：
87.术语“受试者”与“患者”在本文中互换地使用，并且意指任何动物，包含哺乳动物(诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马)或灵长类动物(诸如人类)。
88.术语“易患激躁的受试者”非限制地包含有创伤后压力症候群、神经精神性病/疾
病或神经退化性病/疾病的受试者、遭受类鸦片、酒精或物质滥用戒断(包含可卡因、安非他命)的受试者或者经历opd/ipd程序的受试者。
89.术语“剂量”意欲非限制性地囊括依照μg/天、μg/kg、μg/kg/hr、μg/kg/天、mg/kg/天或mg/kg/hr表达的配方。
[0090]“剂量”是以单位体积或质量向患者投与的药剂的量，例如，以mg为单位表达的药剂的绝对单位剂量。剂量取决于配方中的药剂的浓度，例如，以莫耳/升(m)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)为单位。
[0091]
如本文中所使用的术语“镇静”意指沮丧意识，其中患者或受试者保持独立地并且连续地维持通畅气道以及正常呼吸模式并且适当地且理性地对身体刺激和口头命令做出响应的能力。如本文中所使用，“在不导致显著镇静的情况下”意指患者经历拉姆塞(ramsay)镇静量表上不大于水平3的镇静水平。水平3意指镇静的但对命令做出响应。
[0092]
如本文中所使用的术语“激躁发生”是指患者濒临激躁，但患者的身体尚未经由相关精神和/或身体改变展示出激躁体征。如果恰当地监测，则生理信号可用于测量交感神经活动并且因此可成为激躁的发生的标志。本公开因此通过依据诸如肤电活动改变(皮肤电传导响应)和静息eeg改变的生理信号识别增加的交感神经系统活动而提供对激躁发生的监测。
[0093]
如本文中所使用的术语“激躁体征”非限制地包含过多运动活动(示例包含：踱步、摇摆、打手势、指手指、坐立不安、执行重复怪癖)、语言侵犯(例如，叫喊、用过大声音讲话、讲脏话、尖叫、大喊、威胁他人)、身体侵犯(例如抓、挤、推、握紧拳头、抵抗、殴打他人、踢东西或踢人、抓挠、咬、扔东西、打自己、摔门、撕东西和破坏财产)。
[0094]
如本文中所使用的术语“激躁”非限制地意指可由于特定大脑区域(诸如额叶)功能障碍或由于神经传导质系统(诸如多巴胺和正肾上腺素)功能障碍而发生的应激性、情感爆发、思维障碍或过度运动和语言活动。在本公开中，激躁还包括创伤后压力症候群中的侵犯和反应过度。所述激躁可以是急性的或慢性的。“激躁”的发生在本文中称为“激躁发作”或“激躁事件”。
[0095]
如本文中所使用的术语“神经精神性病/疾病”包含但不限于精神分裂症、双向型疾病(躁郁症、双向躁狂)、抑郁、重度忧郁症、谵妄或其他相关神经精神性病。
[0096]
如本文中所使用的术语“神经退化性病/疾病”包含但不限于阿兹海默症、额颞叶失智症(ftd)、失智症、路易氏体失智症(dlb)、创伤后压力症候群、帕金森氏病、血管型失智症、血管型认知障碍、杭丁顿式舞蹈症、多发性硬化症、库贾式症、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹症、创伤性脑损伤和/或其他相关神经退化性疾病。
[0097]
术语“舌下”字面上意指“在舌头下面”并且是指以使得在舌头下面经由血管而非经由消化道迅速地吸收物质的方式经由嘴投与物质的方法。透过高度血管化舌下黏膜发生舌下吸收，这样允许物质直接通达血液循环，由此独立于胃肠道影响而提供直接系统性投与并且避免不合意的首过肝代谢。
[0098]
如本文中所使用的术语“eda”是指也称作皮肤电传导响应(并且在较旧技术中称作“皮肤电响应”)的肤电活动/响应。eda是其中在发生生理上引起的外部或内部刺激时皮肤瞬间成为更好电导体的现象。eda被视为压力响应和唤醒的最快速响应的生理测量中的一者。对eda的研究已导致重要的工具，诸如eeg。放置于患者的皮肤上的自动化感测装置通
过记录患者的皮肤的电阻的改变而监测eda。交感神经系统活动的任何改变导致汗液的稍微增加，这样降低皮肤电阻(因为汗液含有水和电解质)。由感测装置记录皮肤的电阻的此等改变。
[0099]
如本文中所使用的术语“eeg”是指脑波图(eeg)。eeg是用以记录大脑的电活动的电生理监测方法。eeg反映潜在神经元的电活动，并且提供关于神经元群体振荡、信息流路径和神经活动网络的信息。
[0100]
如本文中所使用的术语“静息eeg”是指在静息状态中进行的eeg记录并且表示与基本大脑状态相关的自发神经活动。从静息eeg导出的适当特征可有助于监测遭受神经精神性疾病、神经退化性疾病以及其他神经系统相关疾病的患者的大脑状况。静息eeg因此可有助于做出与这些患者的护理有关的决策。
[0101]
术语“rass”是指里奇蒙激躁镇静量表：相对于基线的改变：rass是范围介于“斗志旺盛”(+4)至“不可唤醒”(-5)的10级评分量表。
[0102]
术语“心率变异分析”是指心跳之间的时间间隔的变异性并且是个体的当前健康状态的反映。
[0103]
术语“自动化监测装置”在本文中与“自动化感测装置”互换地使用并且是指可佩戴/放置/安装在患者的身体上并且能够检测并处理与交感神经系统活动和/或运动活动有关的信号的任何装置。所述自动化监测装置也称为关于图7和图8所阐述的“第一监测装置”。所述装置可与任何适合的相容装置(诸如终端用户显示终端，并且通常将包含转换器、转换器控制模块、通信装置和监测系统或计算机数据库等)交互(例如，远程地或以其他方式)。还可使用标准技术和微型化穿戴式装置两者(诸如，例如，具有网络能力的传感器装置(例如，腰部佩戴、腕部佩戴、手指佩戴等)(例如，iphone))来测量生理测量值。本文中所使用的自动化感测装置收集关于集成式生理参数(诸如eda、静息eeg、血压、移动性/运动、存储器/处理、语音/睡眠模式等)的数据，然后将所收集数据传送/用信号发送至在包含基于预警算法的一个或多个预警单元的患者监测装置外部的计算机数据库以将数据变换成可解译为特定测量的格式，或呈警报信号的形式的集合功能结果。本公开提供可经由预测并识别激躁的分析算法实现对激躁的提早干预的集成式患者管理解决方案。本文中所使用的自动化感测装置可测量患者的交感神经系统活动的最低限度地可观察到的改变以达到比临床观察可能更高等级的分辨率。
[0104]
所述自动化监测装置能够将与交感神经系统活动和运动活动的增加有关的信息用信号发送至受(例如)照护者监视的设备(例如，计算机数据库)。例如，所述自动化监测装置可以是任何适合的传感器装置，诸如，例如，具有网络能力的腰部佩戴式多传感器装置、具有网络能力的腕部佩戴式多传感器装置、具有网络能力的手指佩戴式多传感器装置和/或诸如此类。诸如以下各项的宽广范围的装置/传感器可以是自动化监测装置和/或包含于自动化监测装置中：例如，智能电话(例如，iphone(byod或自备设备))、加速度计和陀螺仪、可携式装置、数字装置、智能织物、手环和致动器、智能手表(例如，苹果手表(例如，苹果手表3)或iwatch)、诸如mc10贴片的贴片、oura戒指(例如，用于不能够或不想要佩戴智能手表的患者或高功能患者)、安卓装置、传感器(如微软kinect)、无线通信网络和电源供应器以及用于处理和决策支援的数据检索技术或者执行类似功能的任何常规或非常规装置/传感器。本文中所使用的自动化监测装置还可包括一个或多个预警算法、警报单元和用于存储
关于所述警报单元所提供的一个或多个警报的数据(即，交感神经活动的先前检测增加、关于患者的数据、预定可接受范围和阈值等)的存储单元。在另一实施方案中，所述自动化监测装置还可包括用于显示一个或多个参数的所存储数据或所测量值的显示单元。所述自动化监测装置优选可具有位于同一小外壳内以实现可携性的所有单元。例如，所述自动化监测装置可体现为穿戴式装置，诸如手镯、手表、脚链、鞋、臂环、大腿绷带或手套。
[0105]
在某些实施方案中，所述自动化感测装置将关于集成式生理参数(诸如eda或静息eeg)所测量的数据记录在内部存储器中，并且另外对数据信号进行滤波，并且消除诸如尖峰和非接触值的噪声(为了避免诸如快乐和幸福的积极情绪也可能导致eda增加的风险)以及获得基线值。针对患者计算基线值以将诸如eda和/或静息eeg水平等生理参数在限定量表(0至5)上的任何改变统计地分类。医学中的术语“基线”是存在于研究开始时的信息或用于与以后的数据进行比较的其他初始已知值。基线的概念对于日常医学实践至关重要以便确立相对而非绝对数据含义。患有精神分裂症、bi的患者的panss-ec(也称为pec)用作验证感测装置测量的基线。
[0106]
算法可用于基于这些所检测到的生理信号而确定患者何时可能变得激躁。信号可用于确定患者应何时接收抗激躁药剂以便预防激躁发生。预警算法可用于成人(包含老年患者)与儿童患者两者。本文中所使用的算法利用来自患者的一个或多于一个生理参数，包含心血管信号和运动性活动。心血管信号包含eda数据、静息ecg信号数据、心率水平、无创血压测量等。可使用诸如体动记录仪的共同测量装置来评估运动性活动。可创建使用这些生物特征信号来确定人是否可能迅速变得激躁的算法。
[0107]
术语“照护者”在本文中是指对患有神经精神性、神经退化性或其他神经系统相关疾病并且需要帮助照护自身的患者、遭受类鸦片、酒精或物质滥用戒断(包含可卡因、安非他命)的患者或者经历opd/ipd程序的患者进行照护的人。例如，照护者可以是健康专业人员、家庭成员、朋友或社会工作者，并且取决于受试者的情况而可在家中或在医院或其他医疗保健环境中给予照护。
[0108]
本公开的实现方式包含额外技术，诸如具有用以收集观察者的反馈的接口的移动应用程序。可添加专用传感器以用于额外数据收集。在某些实现方式中，本公开中所阐述的系统使用生态瞬时评估(ema)。所述评估可包含在日常生活中使用能够收集与诸如并且不限于交感神经系统活动有关的数据的穿戴式电子装置或用户设备重复地收集的受试者的情绪和行为。对数据的重复测量用于分析现象动力学的重要特性。
[0109]
参考本公开的图1中所公开的系统。如所绘示，易患激躁的受试者佩戴用于收集与诸如并且不限于交感神经系统活动有关的数据的穿戴式装置。将由穿戴式装置收集的数据传输至至少本地服务器(例如，经由网络)。在网络部署中，本地服务器可以以非限制性方式包括服务器计算机、个人计算机(pc)、平板pc、膝上型计算机、桌上型计算机、控制系统或能够执行规定待由本地服务器采取的行动的一组指令(顺序的或以其他方式)的任何机器。本地服务器包含处理器(未展示)以及可操作地联接至所述处理器的存储器(未展示)。本地服务器的处理器可执行如在本文中公开为由本地服务器执行的功能(例如，存储于本地服务器的存储器中的代码)。网络服务器(也称为中央服务器)被配置为从本地服务器接收数据。网络服务器包含处理器(未展示)以及可操作地联接至所述处理器的存储器(未展示)。网络服务器的处理器可执行如在本文中阐述为由网络服务器执行的功能(例如，存储于网络服
务器的存储器中的代码)。在某些实施方案中，可使用单个服务器替代本地服务器和网络服务器。在这些实施方案中，单个服务器可组合本地服务器和网络服务器的功能。
[0110]
关于图1所展示和阐述的装置之间的通信可经由通信网络。所述网络可以是服务器和/或计算装置的数字电信网络。在网络上的服务器和/或计算装置可经由一个或多个有线或无线通信网络(未展示)连接以共用资源，诸如(例如)数据存储和/或计算能力。网络150的服务器和/或计算装置之间的有线或无线通信网络可包含一个或多个通信通道，例如，通信通道、通信通道、蜂窝式通信通道、(若干)射频(rf)通信通道、(若干)极低频率(elf)通信通道、(若干)超低频率(ulf)通信通道、(若干)低频率(lf)通信通道、(若干)中间频率(mf)通信通道、(若干)超高频率(uhf)通信通道、(若干)极高频率(ehf)通信通道、(若干)光纤通信通道、(若干)电子通信通道、(若干)卫星通信通道和/或诸如此类。网络可以是(例如)因特网、内部网络、局域网络(lan)、广域网络(wan)、都会区域网络(man)、全球互通微波接取网络虚拟网络、任何其他适合的通信系统和/或这些网络的组合。
[0111]
所公开系统包含被配置为在疾病诊断的情况下从具有激躁发作的受试者被动地收集纵向数据的数据收集模块，所述疾病包含(例如)各种神经精神性和神经退化性疾病，诸如阿兹海默症、谵妄或失智症。所述数据收集模块包含被配置为被动地收集运动、位置、生理和音频数据的子模块。所述数据收集模块可以是自动监测装置(例如，穿戴式装置、智能电话或图8中所展示的第一监测装置8001)中的处理器。因此所收集的数据用于形成激躁模型。所述数据收集模块被配置为与网络服务器和本地服务器通信以用于传输所收集数据。关于所收集数据，由系统的处理单元(例如，网络服务器中的处理器，或图8中所展示的处理器802)进行生态瞬时评估(ema)并产生报告。对于ema，数据是从受试者收集的。ema还包含提供对受试者的提示、修补和更新。网络服务器处的所获得和所存储数据用于训练目的以有效地监测并预测即将发生的激躁的发作。处理单元(例如，网络服务器中的处理器，或图8中所展示的处理器802)被配置为诊断受试者的即将发生的激躁发作并且将信号发送至受(例如)照护者监视的相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作。还可以将所述信号发送至受照护者监视的远程相容装置(图1中未展示)，发警报给照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作。受(例如)照护者监视的相容装置也称为图8中的第二监测装置8002。
[0112]
自动化感测装置(即，穿戴式装置(1))包含一组传感器、处理器和存储器。所述穿戴式装置包含用于检测受试者的运动和位置信息的一个或多个单元。例如，用于追踪位置的单元可以是任何适合基于卫星的无线电导航系统，诸如(例如)基于卫星的无线电导航系统数据(例如，gps)模块(用以追踪经度和纬度)、印度星座导航(navic)模块、全球导航卫星系统(glonass)模块、beidou模块、galileo模块、quasi-zenieth模块和/或诸如此类。例如，可由诸如并且不限于加速度计、罗盘、陀螺仪、计步器的装置追踪运动模式。受试者的语音可由音频监测单元监测(例如，如由麦克风记录)并且进一步包含语音速度情感和妄动，所述音频监测单元记录依据时间、日期或持续时间追踪而受追踪的受试者的音频。在某些实现方式中，穿戴式装置可包含用于测量生理数据(如心率(hr)、心率变异分析(hrv)、呼吸率、ecg水平静息心率(rhr)、体温偏差、+/-eda、ecg以及诸如此类)的其他单元。身体重要器官和其他参数追踪取决于患者。例如，坐立不安可能是某些患者的激躁的触发，而其对于其
他患者可能并非如此。
[0113]
在某些实现方式中，在训练系统的过程期间并未连续地监测或分析数据。装置和数据收集模块将不用于监测受试者的健康状态。将指示受试者联系其医师以了解其在研究期间所经历的其健康的任何改变。
[0114]
在某些实现方式中，数据收集模块连续地、周期性地和/或零星地记录数据，直到装置的电池耗尽为止。数据收集模块从接通穿戴式装置(或数据收集模块)的那刻起记录/收集数据并且在系统中是起作用的。在某些实现方式中，数据收集模块在充电的同时还进行记录。在穿戴式装置(或数据收集模块)重新启动(由用户，例如出于诸如电量低的原因)之后，数据收集模块自动触发数据收集。根据本公开的数据上传协议包含上传所收集数据以周期性地保存数据[例如，以30分钟的间隔]。在限定的时间间隔内进行此操作。系统可包含额外存储器存储设施(例如，图1中的存储设施(5)或额外存储设施(6)，各自包含用以存储数据的至少一个存储器)以将数据收集模块上的数据备份，直到成功地发送一批为止。备份数据可稍后被删除，但在某些实现方式中，在成功上传之后删除。诸如wi-fi或蜂窝的无线通信模式(来自穿戴式装置(1)和/或数据收集模块(2))用于上传通道。系统中的装置/接口借助于唯一凭证(诸如患者的id)进行授权。在某些实现方式中，由于可能存在连续数据监测和传送，因此还定义系统中的装置的充电协议。在某些实现方式中，可对装置进行通宵充电。
[0115]
当患者即将或可能激躁发作时用信号发送警报。在某些实现方式中，将警报发送至临床主管并且也发送至照护者(或可由临床主管或照护者访问的第二监测装置8002)，但警报不是患者可见的。在某些实现方式中，可将警报发送至临床主管、照护者和/或患者。还可以在系统故障的情况下向临床主管提供警报。所述系统故障包含并且不限于数据上传失败/装置关断；数据上传经由蜂窝执行；低电量，未授与装置权限；装置静止多于20个小时，数据上传模式的不规则性。在某些实例中，警报可以是第二监测装置8002的监测器上的窗口闪烁、文字消息、呼叫、在第二监测装置8002处接收的声音和/或诸如此类。
[0116]
预警算法基于机器学习。在本公开的实现方式中包含实施所述算法的预警模块(包含于网络服务器(4)中，或包含于设备800的存储器801中并且由图8中的处理器802执行)。在某些实现方式中，所述预警模块还可以包含于穿戴式装置或数据收集模块中。换句话说，可由网络服务器、本地服务器、穿戴式装置和/或数据收集模块执行机器学习模型的训练以及使用机器学习模型进行的预测/分析。预警模块被配置为执行数据提取、变换和载入(etl)过程。参考绘示实施方案的etl过程概览的图2。从穿戴式装置(1)和/或数据收集模块(2)的多个传感器提取数据。所述系统包含被配置为追踪关于使用、数据收集和传送的任何问题的报告模块(包含于网络服务器(4)中，或包含于设备800的存储器801中并且可由图8中的处理器802执行)。在etl过程的各个阶段处发生数据处理步骤。数据处理步骤可包含但不限于文件压缩、加密、时间戳记和沉默消除、语音遮蔽或初步语音分析。所述数据处理步骤还将包含针对患者的即将发生的激躁提供信号/警报的数据分析。
[0117]
在本文中公开诊断易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的方法，如图3中所公开。所述方法包括以下步骤：
[0118]
步骤301：使用自动化感测装置监测受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号。自动化感测装置放置或安装于受试者的皮肤表面上。
[0119]
步骤302：识别受试者何时将会出现激躁发作。经由来自自动化感测装置的输入数据的处理进行此操作。可在网络服务器、本地服务器或自动化感测装置处执行此步骤。图3公开所述方法的概览。
[0120]
在本文中进一步公开发警报给照护者注意易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作的方法，如图4中所公开。所述方法包括以下步骤：
[0121]
步骤401：使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号，
[0122]
步骤402：经由自动化感测装置中的输入数据处理来识别受试者何时将会出现激躁发作，
[0123]
步骤403：诊断受试者的即将发生的激躁发作，从而将信号从所述自动化感测装置发送至由受照护者监视的相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作。
[0124]
图5展示预防易患激躁的受试者的激躁发生的方法。所述方法包括以下步骤：
[0125]
步骤501：使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0126]
步骤502：经由自动化感测装置中的输入数据处理来识别受试者何时将会出现激躁发作；
[0127]
步骤503：将从自动化感测装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；
[0128]
步骤504：由所述照护者投与减少所述受试者的交感神经活动的抗激躁药剂。
[0129]
在图6中，展示治疗易患激躁的受试者的早期激躁发生或激躁体征的方法。如图6中已经绘示，所述方法包括：
[0130]
步骤601：使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0131]
步骤602：经由自动化感测装置中的输入数据处理来识别受试者何时具有激躁发作；
[0132]
步骤603：将信号从自动化感测装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的激躁发作的开始，以及
[0133]
步骤604：所述照护者投与减少所述受试者的交感神经活动的抗激躁药剂。
[0134]
在本公开的实施方案中公开诊断易患激躁的受试者的即将发生的激躁发作并且发警报给照护者注意所述即将发生的激躁发作的方法。如图7中已经绘示，所述方法包括以下步骤：
[0135]
步骤701：接收交感神经系统活动的第一生理数据；
[0136]
步骤702：通过使用第一生理数据训练至少一个机器学习模型而确立至少一个生理参数的基线值；
[0137]
步骤703：从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的第二生理数据；
[0138]
步骤704：使用至少一个数学模型(例如，机器学习模型)并且基于至少一个生理参数的基线值而分析第二生理数据以预测受试者的激躁发作；以及
[0139]
步骤705：基于预测受试者的激躁发作而将通知第二监测装置受试者的激躁发作的预测的信号发送至所述第二监测装置，使得可向受试者提供治疗以减少受试者的交感神经系统活动。
[0140]
第一监测装置是与受试者接触的穿戴式装置(例如，智能手表)并且第二监测装置受受试者的照护者监视。用以预测激躁发作的分析包含确定在其间将发生受试者的激躁发作的时间段，并且还包含确定受试者的激躁发作的程度。
[0141]
在某些实施方案中，用以预测激躁发作的分析包含比较第二生理数据与至少一个生理参数的基线值。当第二生理数据超过基线值的第一阈值时，所述信号是第一信号，所述治疗是第一治疗，而当第二生理数据超过基线值的第二阈值时，所述信号是不同于所述第一信号的第二信号，所述治疗是不同于所述第一治疗的第二治疗。例如，机器学习模型(或其他数学模型)可基于训练数据(即，图7中所阐述的第一生理数据)而确定受试者的平均eeg何时低于第一阈值，受试者处于平静状态中的概率是高的(例如，高于80％)。此外，例如，机器学习模型(或其他数学模型)可基于训练数据而确定受试者的平均eeg何时介于所述第一阈值与第二阈值之间，受试者在下一个小时(或预定时间段)中更可能具有激躁发作。机器学习模型(或其他数学模型)基于训练数据而确定平均eeg何时超过所述第二阈值，受试者更可能具有激躁发作。在接收到受试者的新eeg数据之后，处理器(例如，图8中的处理器802)可比较新eeg数据与所述第一阈值和所述第二阈值。当新eeg数据介于第一阈值与第二阈值之间时，处理器预测受试者在下一个小时中更可能具有激躁发作。处理器可将第一信号发送至第二监测装置(例如，图8中的8002)以发警报给照护者。因此，可及时向受试者投与第一治疗以避免激躁发作。当新eeg数据超过第二阈值时，处理器可将第二信号发送至第二监测装置，使得可向受试者投与不同治疗。在某些实例中，可通过机器学习模型(或其他数学模型)确定阈值。在某些实例中，机器学习模型(例如，深度学习模型)用于确立基线值，识别异常现象和/或预测激躁发作。
[0142]
虽然在本文中描述为使用训练机器学习模型来分析和预测激躁发作，但在某些实现方式中，可使用任何其他适合数学模型和/或算法。例如，一旦确立基线，数学模型便可比较后续患者数据与所述基线以确定所述患者数据是否与所述基线相差预定量和/或统计阈值。在此示例中，如果患者数据与基线相差预定量和/或统计阈值，则可产生并提供警报。
[0143]
在某些实现方式中，在第一时间段期间接收第二生理数据。在所述第一时间段之后的第二时间段期间接收受试者的交感神经系统活动的第三生理数据。产生识别受试者的交感神经系统活动的改变的模式的受试者的交感神经系统活动的报告。所述报告基于第二生理数据和第三生理数据。例如，交感神经系统活动的报告可展示受试者更(或不太)可能在一天的特定时间段期间(例如，在早上、在一餐之后)或在发生特定事件之后(例如，在家庭成员的访视之后)具有激躁发作。受试者的交感神经系统活动的改变(或趋势)的模式的此报告可帮助照护者降低发生受试者的激躁发作的可能性或为所述发生更好地做准备。
[0144]
在某些实现方式中，交感神经系统活动的第二生理数据可包含肤电活动改变、心率变异分析、认知衡鉴(诸如瞳孔大小)、唾液淀粉酶分泌、血压、脉搏、呼吸率或血液中含氧量中的至少一者。应注意，已通过举例而非限制的方式提及这些项。要监测的因素还取决于患者。通过测量肤电活动的任何改变或肤电活动的任何改变以及静息脑波图的任何改变而评估交感神经系统活动。
[0145]
此实施方案的方法还包含在将信号发送至第二监测装置之后接收与激躁发作相关联的指示并且基于所述指示而训练所述至少一个机器学习模型。
[0146]
在本发明的实施方案中公开一种设备(800)，所述设备包括存储器(801)以及可操作地联接至所述存储器的处理器(802)。在图8中展示所述设备的框图。在某些实现方式中，设备(800)在结构上并且在功能上类似于图1中的网络服务器(4)和/或本地服务器(3)。所述处理器被配置为从附接至受试者的第一监测装置(8001)接收受试者的交感神经系统活动的生理数据。所述第一监测装置(8001)是自动化监测装置。所述处理器能够分析生理数据以检测来自交感神经系统活动的参考型样的异常从而确定所述受试者的激躁发作的发生概率。出于所述目的，所述处理器执行至少一个机器学习模型。处理器(802)还能够将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的发生概率的信号发送至第二监测装置(8002)，使得可提供治疗以减少受试者的交感神经系统活动。第二监测装置是受照护者(例如，远离受试者)监视的装置。第二监测装置可以是能够借助于声音/警报和/或显示器发警报给照护者的最终用户终端。第二监测装置可以是并且不限于计算机或智能电话。
[0147]
处理器(802)被配置为在将信号发送至第二监测装置之后接收与激躁发作相关联的指示并且基于所述指示而进一步训练所述至少一个机器学习模型。所述指示指示以下各项中的一者：(1)是否发生激躁发作，(2)何时发生激躁发作，(3)激躁发作的程度，(4)激躁发作持续的时间段，或(5)激躁发作的症状。
[0148]
可使用监督式学习和非监督式学习来训练机器学习模型(或其他数学模型)。基于监督式学习、非监督式学习、半监督式学习和/或强化学习中的至少一者而训练设备(800)的机器学习模型(或其他数学模型)。在某些实现方式中，监督式学习可包含回归模型(例如，线性回归)，其中基于独立预测子而发现目标值。由此可见，所述模型用于发现因变量与自变量之间的关系。所述至少一个机器学习模型可以是任何适合类型的机器学习模型，包含但不限于线性回归模型、逻辑式回归模型、决策树模型、随机森林模型、神经网络、深度神经网络和/或梯度提升模型中的至少一者。为了预测激躁发作，所述处理器被配置为分析数据。出于所述目的，所述处理器被配置为基于第二生理数据与基线值之间的比较而确定受试者的激躁发作的程度。机器学习模型(或其他数学模型)可存储于存储器801中并且由处理器802和/或基于硬件的装置(诸如，例如，asic、fpga、cpld、pla、plc和/或诸如此类)执行的软件。在某些实现方式中，设备(800)在结构上并且在功能上类似于图1中的网络服务器(4)和/或本地服务器(3)。
[0149]
在某些实现方式中，可使用存储表示将由处理器执行的指令的代码的非暂时性机器可读介质。所述指令还可经由网络接口装置在网络上传输或接收。术语“机器可读介质”应被视为包含能够存储、编码或携载供由机器执行的一组指令并且致使所述机器执行本公开的方法中的任何一者或多者的任何介质。术语“机器可读介质”因此应被视为包含但不限于：有形介质；固态存储器，诸如存储卡或装纳一个或多个只读(非易失性)存储器、随机存取存储器或其他可重写(易失性)存储器的其他封装；磁光学或光学介质，诸如盘或带；非暂时性介质或者其他自足式信息档案或档案组被视为等效于有形存储介质的分布介质。因此，本公开被视为包含如本文中所列出的机器可读介质或分布式介质中的任何一者或多者并且包含技术认可的等效物以及其中存储有本文中的软件实现方式的后继介质。所述代码包括用以致使处理器执行功能的代码。所述代码包括用以致使处理器在使用至少一个数学
模型(例如，机器学习模型)进行分析之前基于训练与多个受试者相关联的交感神经系统活动的生理数据而训练至少一个数学模型(例如，机器学习模型)的代码。所述至少一个数学模型(例如，机器学习模型)包含多个生理参数作为输入。所述多个生理参数中的每一生理参数与所述数学模型(例如，机器学习模型)的多个权重中的权重相关联。介质包含用以致使处理器基于至少一个数学模型(例如，机器学习模型)而确定所述多个生理参数中的至少一个生理参数的参考型样的代码。所述代码包含用以致使处理器在将信号发送至第二监测装置之后接收与激躁发作相关联的指示并且因此训练至少一个数学模型(例如，机器学习模型)以调整至少一个生理参数的参考型样以及与至少一个生理参数相关联的权重的代码。
[0150]
在某些实现方式中，存储器801可存储数学模型数据库和/或机器学习模型数据库(未展示)，其可包含受试者的交感神经系统活动的生理数据、任何额外数据(例如，位置、运动、音频、加速度计、陀螺仪、罗盘、基于卫星的无线电导航系统数据和/或从第一监测装置8001或来自第一监测装置8001的传感器接收的任何数据)和/或患者数据。所述患者数据可包含患者医疗数据(例如，人口统计数据、病历、癌症类型、癌症阶段、先前治疗和响应、进展历史、代谢体学和/或组织学)。在某些实现方式中，交感神经系统活动的生理数据、交感神经系统活动的额外数据和/或患者数据可用于训练机器学习模型(或其他数学模型)。
[0151]
在某些实现方式中，处理器802可在第一时间段期间接收交感神经系统活动的第一生理数据。处理器802可通过基于所述第一生理数据而训练机器学习模型(或其他数学模型)来确立参考型样(包含至少一个基线值或阈值)。在所述第一时间段之后的第二时间段，处理器802可接收第二生理数据并且使用机器学习模型(或其他数学模型)分析所述第二生理数据以识别异常和/或预测激躁发作。训练步骤(例如，图7中的步骤702)和分析步骤(例如，图7中的步骤704)可由处理器802或不同处理器执行。在某些实例中，所述第一生理数据和所述第二生理数据可与单个受试者相关联(例如，通过在监测阶段和/或时间段期间监测受试者而收集的)。在某些实例中，所述第一生理数据可与包含或不包含从其接收第二生理数据的受试者的一组受试者相关联。在某些实例中，第一生理数据是由机器学习模型(或其他数学模型)用来确立参考型样的训练数据。所述训练数据可以是针对受试者而特定或个性化的数据并且基于在训练周期内监测受试者。在某些实例中，所述训练数据可与其他类似受试者(例如，具有类似特性、人口统计数据、病历等)相关联。在某些实例中，所述训练数据可基于在发生激躁发作时(或之后)的反馈或指示。
[0152]
在某些实现方式中，处理器802可在发送警报激躁发作的预测的信号之后接收指示。例如，照护者可将是否已发生所预测激躁发作、激躁发作的强度等级、发生激躁发作的时间、激躁发作的持续时间和/或激躁发作的其他特性的指示提供给处理器802。基于所接收指示，处理器802可透过强化学习进一步训练机器学习模型(或其他数学模型)。具体来说，处理器802可微调生理参数组和/或与机器学习模型(或其他数学模型)相关联的权重，使得机器学习模型(或其他数学模型)可提供更准确预测。
[0153]
在某些实现方式中，处理器802可以是(例如)基于硬件的集成电路(ic)或被配置为运行和/或执行一组指令或代码的任何其他适合的处理装置。处理器802可被配置为执行关于图7所阐述的过程。例如，处理器802可以是通用处理器、中央处理单元(cpu)、加速处理单元(apu)、专用集成电路(asic)、现场可编程门阵列(fpga)、可编程逻辑阵列(pla)、复杂
可编程逻辑装置(cpld)、可编程逻辑控制器(plc)和/或诸如此类。处理器802透过系统总线(例如，地址总线、数据总线和/或控制总线)可操作地联接至存储器801。
[0154]
例如，存储器801可以是随机存取存储器(ram)、存储器缓冲器、硬盘驱动器、只读存储器(rom)、可擦可编程只读存储器(eprom)和/或诸如此类。例如，存储器801可存储可包含用以致使处理器801执行一个或多个过程、功能和/或诸如此类(例如，机器学习模型)的指令的一个或多个软件模块和/或代码。在某些实现方式中，存储器801可以是可操作地联接至处理器802的可携式存储器(例如，快闪驱动器、可携式硬盘和/或诸如此类)。
[0155]
治疗药剂：
[0156]
可减少交感神经系统活动的任何抗激躁药剂可用作本文中的系统的部分以预防激躁发生。适合药剂的一个特定群组是α-2-肾上腺素受体促效剂。
[0157]
α-2肾上腺素受体促效剂：
[0158]
微生物学家已能够基于对促效剂和阻断剂的亲和力而细分各种类别的α-2受体。α-2受体构成具有三个药理子型(α-2a、α-2b和α-2c)的系列g蛋白偶联受体。α-2a和-2c子型主要存在于中央神经系统中。这些受体子型的刺激可负责镇静、止痛以及交感神经阻滞效应(joseph a.giovannitti,jr等人的α-2肾上腺素受体促效剂：当前临床应用的回顾，麻醉进展，2015年)。
[0159]
在一个实施方案中，α-2肾上腺素受体促效剂包含但不限于可尼丁、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法多咪啶、碘可尼丁、阿拉可尼丁、地托咪啶、洛非西定、双甲脒、米伐西醇、氨恶氮、他利克唑、利美尼定、萘甲唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、环己丙甲胺、去甲苯福林、章鱼胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、uk14304、dj-7141、st-91、rwj-52353、tcg-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮或其医药上可接受的盐。
[0160]
在优选实施方案中，α-2肾上腺素受体促效剂是右美托咪啶或其医药上可接受的盐，特别是盐酸盐。
[0161]
也以静脉注射形式称为的右美托咪啶盐酸盐是高度选择性α2-肾上腺素促效剂。它是美托咪啶的药理活性d异构物(joseph a.giovannitti,jr等人的α-2肾上腺素受体促效剂：当前临床应用的回顾，麻醉进展，2015年)。与诸如苯二氮平类药物和类鸦片的其他镇静剂不同，右美托咪啶在不导致呼吸抑制的情况下实现其效应。右美托咪啶透过激活蓝斑核中的中央突触前和突触后α2-受体发挥其催眠作用。已由us fda批准以供在icu镇静(即，在重症监护环境中的治疗期间最初气管插管并且机械通气的患者的镇静)和程序镇静(即，在手术和其他程序之前和/或期间非气管插管患者的镇静)中使用，并且被认为是安全且有效的镇静剂。
[0162]
在公开内容以引用方式并入本文中的wo 2018/126182中，阐述通过在舌下投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐而治疗受试者的激躁或激躁体征。有利地，在不会还导致显著镇静的情况下有效地治疗激躁。在优选实施方案中，本公开提供舌下右美托咪啶盐酸盐产品，诸如薄膜，以作为本文中的系统的部分而减少交感神经系统活动以预防激躁发生。在特定实施方案中，系统在不会还导致显著镇静的情况下预防激躁发生。
[0163]
有神经精神性或神经退化性疾病的患者的激躁致使患者无法配合治疗，并且也可
能是暴力的和侵犯性的，从而使患者对于其自身并且对于照护者是危险的。通过检测指示患者将要变得激躁的信号，本公开使用抗激躁药物(诸如α2肾上腺素促效剂，如右美托咪啶)将诊断法与治疗组份配对，以预防表现出激躁发作。因此，根据本公开，右美托咪啶可用作防病或预防性治疗药剂。
[0164]
监测装置/传感器：
[0165]
宽广范围的装置/传感器，诸如适合传感器装置，诸如(例如)具有网络能力的腰部佩戴式多传感器装置、具有网络能力的腕部佩戴式多传感器装置、具有网络能力的手指佩戴式多传感器装置和/或诸如此类。在特定实施方案中，宽广范围的装置/传感器可属于该经定义术语，诸如(例如)智能电话(例如，iphone(byod或自备设备)、加速度计和陀螺仪、穿戴式装置、数字装置、智能织物、手环和致动器(如智能手表[例如，苹果手表(例如，苹果手表3)或iwatch])、诸如mc10贴片的智能贴片、oura戒指(尤其用于不能够或不想要佩戴智能手表的患者或高功能患者)、安卓装置、传感器(如微软kinect)、无线通信网络和电源供应器以及用于处理和决策支持的数据检索技术或者执行类似功能的任何常规或非常规装置/传感器。oura cloud api是http rest api端点的集合并且使用oauth2来进行鉴别。本文中所使用的装置还可以包括一个或多个预警算法、警报单元以及用于存储关于由所述警报单元提供的一个或多个警报的数据(即，交感神经活动的先前检测增加、关于患者的数据、预定可接受范围和阈值等)的存储单元。
[0166]
在某些实施方案中，自动化感测装置将关于集成式参数(包含诸如eda或静息eeg的生理参数、运动参数和音频参数)所测量的数据记录于内部存储器中，并且进一步对数据信号进行滤波，并且消除诸如尖峰和非接触值的噪声(为了避免诸如快乐和幸福的积极情绪也可能导致eda的增加的风险)。可针对患者计算基线值以将诸如eda和/或静息eeg水平等的生理参数在限定量表(0至5)上的任何改变在统计上分类。
[0167]
方法：
[0168]
本公开提供一种使用监测装置检测受试者的激躁体征发生的方法，所述监测装置测量指示即将发生的激躁发作的由于受试者的增加的交感神经活动而产生的生理信号的改变。
[0169]
本公开还提供一种经由测量由于增加的交感神经活动而产生的生理信号改变的装置与适合相容装置(诸如最终用户显示终端)之间的接口发警报给照护者注意受试者的激躁体征发生的方法。所述方法涉及装置例如经由蓝牙远程地将与交感神经系统活动的增加有关的信息用信号发送至接收单元，诸如最终用户显示终端，所述接收单元然后可主动地发警报给照护者注意即将发生的激躁发作或可被动地呈现(例如，在屏幕上显示)从装置接收的信息以由照护者审查和采取行动。
[0170]
本公开还提供预防受试者的激躁发生的方法，其中照护者评估从前述装置接收的信息并且采取行动来使受试者平静，诸如通过向受试者投与减少受试者的交感神经系统活动的抗激躁药剂。
[0171]
在某些实施方案中，装置通过测量随时间而变的eda而监测交感神经系统活动的改变。装置还可以监测其他生理信号，包含心率变异分析(诸如静息eeg)、认知衡鉴(诸如瞳孔大小)、唾液淀粉酶分泌、血压、脉搏、呼吸率、血液中含氧量以及与增加的交感神经系统活动有关的其他信号。
[0172]
在某些实施方案中，自动化感测装置将关于集成式生理参数(诸如eda、静息eeg、血压、移动性/运动、存储器/处理、语音/睡眠模式、社交等)的目标数据记录并且收集于装置的内部存储器中并且利用算法来将数据变换成可解译为特定测量或聚合功能结果的格式，包含对数据信号进行滤波，并且消除诸如尖峰和非接触值的噪声(为了避免诸如快乐和幸福的积极情绪也可能导致eda的增加的风险)并且获得基线值。针对患者计算基线值以将诸如eda和/或静息eeg水平等生理参数在限定量表(0至5)上的任何改变统计地分类。患有精神分裂症、躁郁症的患者的panss-ec(也称为pec)用作用于验证感测装置测量的基线。本公开利用预测算法并且提供相关穿戴式装置技术，使得能够在开始激躁发作之前投与右美托咪啶或医药上可接受的盐，这样可减少患者和照护者的负担。在优选实施方案中，右美托咪啶呈舌下薄膜的形式。含有右美托咪啶的适合舌下薄膜在pct申请案no.pct/us2019/039268中阐述并且以引用方式并入本文中。在某些实施方案中，自动化监测装置透过蓝牙或任何其他传输相关技术将信号发送/传送至计算机数据库。
[0173]
在特定实施方案中，通过在放置于患者的皮肤上的自动化感测装置的帮助下监测eda而检测激躁发生体征。所述装置通过记录患者的皮肤的电阻的改变而监测eda，因为交感神经系统活动的任何改变导致汗液的稍微增加，此降低皮肤电阻(因为汗液含有水和电解质)并且发送装置的内部存储器中的数据并进一步将所收集数据传送至包含多个预警算法的计算机数据库并且将数据变换成可解译为特定测量或聚合功能结果的格式，包含对数据信号进行滤波并消除诸如尖峰和非接触值的噪声(为了避免诸如快乐和幸福的积极情绪也可能导致eda的增加的风险)并且获得基线值。
[0174]
在某一实施方案中，患者监测装置包含至少一个患者监测器，所述至少一个患者监测器包含显示器装置以及连接至患者以获得来自患者的生理数据的至少一个传感器。患者监测装置还连接至包含预警算法中的一者或多者的计算机数据库。预警算法中的每一者操作以基于生理数据的多个参数而预测患者的激躁发生的早期体征，然后基于预警算法的操作而产生患者警报/警告。
[0175]
在某些实施方案中，产生预警算法的过程包含3个阶段，即，开发阶段1；开发阶段2；开发阶段3。
[0176]
开发阶段1可包含(i)数据收集工具(ii)数据处理工具(iii)基础结构的形成步骤。数据收集工具包含：在可用性、用户体验、患者参与度以及需求方面对被动和主动移动数据收集工具进行验证；确定用于连续运动的所使用硬件传感器(例如，加速度计、陀螺仪、罗盘、计步器、活动类型、身体表现、位置、基于卫星的无线电导航等)的可靠性、生理和音频数据收集(例如，辨识语音速度情感和妄动)。并且对所参与数据收集工具进行必要改进。数据处理工具包含针对以下各项基于参考数据以及对模型和档案边缘案例的所实现性能的观察而建构基本分类模型原型：i)运动处理ii)音频处理iii)生理状态处理。基础结构包含定义并且实施可扩缩即插即用系统架构以用于实时基于移动的数据收集、处理、解译和通信，如针对急诊患者状态建构预警系统的需要。
[0177]
开发阶段2包含研究整合和分类模型改进的步骤。研究整合包含数据定序、专家注释、数据策展和模型训练。分类模型改进包含根据使用情形改进叙述性模型在特异性和敏感性方面的性能：i)运动、音频、生理数据，ii)入院对比出院，iii)加宽ta可适用性。模型改进还包含基于以下各项而开发第一症状-发生预测模型并且开发第一患者特有激躁量变曲
线：i)3个阶段的类型、长度和强度：开始、发作和恢复，(ii)发作频率和并发性。
[0178]
开发阶段3包含研究整合和分类模型改进的步骤。研究整合包含比较急性激躁测量与所确立评估方法(panss-ec)。分类模型改进包含根据使用情形改进预测性模型在特异性和敏感性方面的性能：i)运动、音频、生理数据，ii)入院对比出院，iii)加宽治疗领域可适用性(连续循环)。它还包含通过预测性特征(针对进展和预后)来增强形成患者特定激躁量变曲线的引擎。
[0179]
在某些实施方案中，监测患上神经精神性疾病的患者的激躁发生体征，所述神经精神性疾病选自由精神分裂症、躁郁症、双向躁狂、谵妄、重度忧郁症、抑郁和其他相关神经精神性疾病组成的群组。在某些实例中，患者患上精神分裂症或谵妄，优选是精神分裂症。在某些实施方案中，监测患上谵妄的患者的激躁发生体征。用于测量谵妄患者的激躁的各种仪器包含里奇蒙激躁与镇静量表(rass)、唤醒水平观察量表(osla)、精神错乱评估方法(cam)、谵妄观察筛查量表(dos)、护理谵妄筛查量表(nu-desc)、辨识急性谵妄为你的日常的部分(radar)、4at(4a测试)。在某些实施方案中，监测患上躁郁症的患者的激躁发生体征。用于测量躁郁症患者的激躁的各种仪器包含阳性和阴性综合征量表激发组件(panss-ec)、蒙哥马利
–
奥斯伯格抑郁评分量表(madrs)、单项行为活动评分量表(bars)。在某些实施方案中，监测患上神经退化性疾病(诸如阿兹海默症、额颞叶失智症(ftd)、失智症、路易氏体失智症(dlb)、创伤后压力症候群、帕金森氏病、血管型失智症、血管型认知障碍、杭丁顿式舞蹈症、多发性硬化症、库贾式症、多系统萎缩症、创伤性脑损伤或进行性核上性麻痹症)的患者的激躁发生体征。在某些实施方案中，监测患上失智症的患者的激躁发生体征。用于测量失智症患者的激躁的各种仪器包含科恩-曼斯菲尔激躁清单(cmai)、激躁行为量表(abs)、可用作用于验证新数位测量的基线的失智症量表(例如bas、abid、mpi)的电池，诸如爵士正面性得分(mfs)、阿兹海默症行为病理学评分量表(behave-ad)、康奈尔失智症抑郁量表(csdd)。
[0180]
在某些实施方案中，监测患上类鸦片、酒精以及物质滥用戒断(包含可卡因、安非他命)的患者的激躁发生体征。
[0181]
在某些实施方案中，监测经历opd/ipd手术(例如，mri、ct或cat扫描、腰椎穿刺、骨髓针吸活检、拔牙或其他牙诊疗)的患者的激躁发生体征。
[0182]
在某些实施方案中，本发明提供一种预防易患激躁的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括：
[0183]
(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0184]
(b)经由所述装置中的输入数据处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；
[0185]
(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，所述信号发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；以及
[0186]
(d)由所述照护者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述受试者的交感神经活动。
[0187]
在特定实施方案中，例如，经由薄膜在舌下向受试者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐(例如，右美托咪啶盐酸盐)。在某些实例中，在不会还导致显著镇静的情况下预防激躁发生。
[0188]
在某些实施方案中，通过测量肤电活动而检测交感神经活动的增加，其中监测装置夹持至患者的手指，其中将电极附接至手的毗邻手指的中间指骨并且测量/分析eda波形。由被夹持装置获得的数据然后传送至连接至监测装置的计算机数据库，其中计算机数据库包含预警算法中的一或多者。基于所分析的数据，预警算法操作以预测患者的激躁发生的早期体征并且基于预警算法的操作而产生对照护者的应投与抗激躁药剂的患者警报/警告。
[0189]
在特定实施方案中，方便地，被夹持装置可以是用于监测eda的商业装置，诸如biopac mp150系统。在此处，填充有等张电极糊的11-mm内径银/氯化银电极附接至非惯用手的第四和第五根手指的中间指骨。用acqknowledge软件或matlab分析eda波形，其中在刺激开始后一至四秒针对窗的最大偏转评估基底与峰值差。
[0190]
在另一实施方案中，通过测量患者的静息eeg而检测交感神经活动的增加。例如，患者佩戴含有多个头肤电极(例如，范围是大约3个电极至大约128个电极)的电极帽。所述帽包含放置于前额上面的1个接地电极以及一组相连接的参考电极，每一耳垂上放置有一个参考电极。记录垂直和水平眼电图(veog和heog)并且用于收集眨眼和眼运动的eeg数据。还监测在醒着休息期间的eeg活动(例如，谱功率、地形微状态和电极间一致性)。在高达三分钟的闭眼静息eeg中获得所监测数据的记录。告诉患者闭眼时放松并告诉患者尽可能保持静止(为了最少化eeg的移动假影)。
[0191]
在某些实施方案中，监测装置监测静息eeg并且然后将所获得数据传送至计算机数据库，连接监测装置，其中计算机数据库包含预警算法中的一者或多者。基于所分析的数据，预警算法操作以预测患者的激躁发生的早期体征并基于预警算法的操作而产生对照护者的应投与抗激躁药剂的患者警报/警告。
[0192]
在特定实施方案中，监测eda和静息eeg两者以确定受试者是否将会出现激躁发作。
[0193]
在某些实施方案中，通过音频、运动和生理信号监测交感神经系统活动。例如，音频信号可包含眼泪、讲话快于平常、喊叫爆发、不断讲话以及语无伦次。例如，运动信号可包含惯用手(坐立不安、敲手指/手、搓手、咬指甲、掐自己)；身体(混乱体位改变、跺脚、拖着脚走)、身体以及手(不能够静坐、一般不安、踱步以及游荡(例如在房间周围)、突然开始/停止任务、脱衣服然后穿上衣服)。例如，生理信号可包含：皮肤电传导(gsr)改变；肤电活动(eda)；温度变异性(皮肤温度)；肌电图(emg)水平；心率变异性，诸如静息eeg、ecg；体动记录/多通道睡眠记录；认知衡鉴，诸如瞳孔大小；唾液淀粉酶分泌；血压；脉搏率；呼吸率；血液中含氧量；以及与交感神经系统活动有关的任何其他信号。某些复合信号包含运动音频生理数据的某种掺合，诸如极端应激性、恼怒和生气、过度兴奋、情绪波动或诸如此类。
[0194]
在另一个实施方案中，本公开提供一种预防有精神分裂症的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括：
[0195]
(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个信号(生理、运动或音频)；
[0196]
(b)经由所述装置中包含eda数据的输入数据的处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；
[0197]
(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照
护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；以及
[0198]
(d)由所述照护者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述受试者的交感神经活动。
[0199]
在另一实施方案中，本公开提供一种预防有失智症的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括：
[0200]
(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个信号(生理、运动或音频)；
[0201]
(b)经由所述装置中包含eda和静息eeg数据的输入数据的处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；
[0202]
(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；以及
[0203]
(d)由所述照护者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述受试者的交感神经活动。
[0204]
在另一个实施方案中，本公开提供一种预防有谵妄的受试者的激躁发生的方法，其包括：
[0205]
(a)使用放置或安装于所述受试者的皮肤表面上的自动化感测装置监测所述受试者的交感神经系统活动的一个或多个信号(生理、运动或音频)；
[0206]
(b)经由所述装置中包含eda数据的输入数据的处理来识别所述受试者何时将会出现激躁发作；
[0207]
(c)将信号从所述装置发送至由受照护者监视的远程相容装置，发警报给所述照护者注意所述受试者的即将发生的激躁发作；以及
[0208]
(d)由所述照护者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述受试者的交感神经活动。
[0209]
在一个实施方案中，所述自动化感测装置是穿戴式数字装置。在更多的某些实施方案中，穿戴式装置是具有网络能力的腰部佩戴式多传感器装置(例如，诸如苹果手表的穿戴式手表)。本公开还提供一种预防通过测量交感神经系统活动的一个或多个生理信号而被识别为将会出现激躁发作的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括向所述受试者投与有效量的α-2肾上腺素受体促效剂或其医药上可接受的盐，优选地右美托咪啶或其医药上可接受的盐。此外，本公开提供激躁预防和治疗，其包括因此在激躁开始之前投与右美托咪啶或医药上可接受的盐。
[0210]
在另一实施方案中，本公开提供一种预防通过测量交感神经系统活动以及运动系统活动的一个或多个生理信号而被识别为将会出现激躁发作的受试者的激躁发生的方法，所述方法包括在舌下向所述受试者投与有效量的α-2肾上腺素受体促效剂或其医药上可接受的盐，优选地右美托咪啶或其医药上可接受的盐。
[0211]
在另一实施方案中，本发明提供一种预防通过测量交感神经系统活动以及运动系统活动的一个或多个生理信号而被识别为将会出现激躁发作的受试者的激躁发生的方法，其包括向所述受试者投与舌下薄膜产品，其中所述舌下薄膜产品包括有效量的α-2肾上腺素受体促效剂或其医药上可接受的盐，优选地右美托咪啶或其医药上可接受的盐。
[0212]
在另一个实施方案中，在不引发伴随的显著镇静的情况下预防激躁发生。
[0213]
医药组合物、其制剂和投与：
[0214]
包含α-2肾上腺素受体促效剂(诸如右美托咪啶或其医药上可接受的盐)的抗激躁药剂可以适合用于口服、肠胃外(包含皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内以及髓内)、透黏膜(舌下或口腔)、腹膜内、透皮、鼻内、直肠以及局部(包含皮肤)投与的医药组合物的形式在本公开中用于预防激躁。在优选实施方案中，诸如右美托咪啶或其医药上可接受的盐的α-2肾上腺素受体促效剂的投与路线是跨黏膜的，特别是舌下的。
[0215]
组合物可方便地以单位剂型来呈现并且可通过制药业内熟知的方法中的任一者来制备。通常，这些方法包含使活性成份(例如α-2肾上腺素受体促效剂，诸如右美托咪啶或其医药上可接受的盐)与构成一个或多个辅助成份的载剂相关联的步骤。
[0216]
所述医药组合物可被配制为注射剂、片剂、胶囊、薄膜、薄饼、贴剂、锭剂、凝胶、喷雾剂、液滴、溶液、悬浮液以及诸如此类。在优选实施方案中，所述组合物是舌下膜，尤其当活性成份是诸如右美托咪啶或其医药上可接受的盐的α-2肾上腺素受体促效剂时。
[0217]
各种过程可用于根据本公开制造片剂。因此，例如，有效成份可溶解于适合溶剂(具有或不具有黏合剂)中并且均匀地分布于乳糖(其可含有其他材料)上方以例如通过已知的粒化、涂布或喷洒过程而制备颗粒体。颗粒体可经由筛分来定大小和/或进一步通过干法制粒/压实/碾压方法来处理，后续接着用以达成特定粒度分布的适合颗粒体的铣削步骤。被定大小的颗粒体然后可与其他组分掺合在一起和/或在适合掺合机中进行润滑并且使用适当工具压缩成特定尺寸的片剂。
[0218]
适合用于肠胃外投药的组合物包含水和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶剂以使配方与预期接受者的血液等张。例如，水和非水无菌悬浮液可包含悬浮、加厚和/或润湿剂(诸如，例如，tween 80)。所述配方可以以单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿(ampule)和小瓶)呈现，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，此仅需在使用之前添加无菌液体载剂(例如，注射用水)。临时配制注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制得。
[0219]
无菌可注射制剂也可以是在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂尤其是甘露醇、水、林格氏溶液(ringer's solution)以及等张氯化钠溶液。另外，照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任一种温和不挥发性油，包含合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸(例如油酸以及其甘油酯衍生物)可用于制备可注射物，例如天然的医药上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮物亦可含有长链酒精稀释剂或分散剂。
[0220]
在一个特定实施方案中，在本公开中用于预防激躁的抗激躁组合物系
[0221]
为了局部应用于皮肤，可方便地用含有悬浮或溶解于载剂中的活性组份的适合药膏来配制医药组合物。用于局部投与的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。另一个选择是，所述医药组合物可配制为含有悬浮或溶解于载剂中的有效化合物的适合洗剂或乳剂。适合载剂包含但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。本公开还包含透皮贴剂和离子电渗透投与。
[0222]
医药组合物还可以用于直肠投与的栓剂形式来投与。这些组合物可通过将活性成份与适合无刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放活性组份。这些材料包含但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0223]
还可以在鼻内或通过吸入而投与医药组合物。这些组合物是根据医药配方领域熟知的技术来制得，并且可将其制成盐水溶液，其采用苯甲醇或其他适合防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或业内已知的其他增溶剂或分散剂。
[0224]
在一个特定实施方案中，在本公开中用于预防激躁的抗激躁组合物是鼻内喷雾剂，尤其是包括右美托咪啶或其医药上可接受的盐的喷雾剂，例如，如国际专利申请公开wo 2013/090278a2中所阐述，所述国际专利申请公开的内容以引用方式并入本文中。
[0225]
在优选实施方案中，医药组合物是可包括医药上可接受载剂的舌下组合物。适合的医药上可接受载剂包含水、氯化钠、黏合剂、渗透增强剂、稀释剂、润滑剂、调味剂、着色剂等等。
[0226]
例如，所述舌下组合物可以是薄膜、薄饼、贴剂、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂、液滴或诸如此类。在一个实施方案中，所述舌下组合物呈片剂或包装粉末的形式。
[0227]
在一个特定实施方案中，在本公开中用以预防激躁的抗激躁组合物是舌下(或口腔)喷雾剂，尤其是包括右美托咪啶或其医药上可接受的盐的喷雾剂，例如，如国际专利申请公开wo 2010/132882a2中所阐述，所述国际专利申请公开的内容以引用方式并入本文中。
[0228]
在优选实施方案中，舌下组合物是膜(例如，薄膜)，尤其包括右美托咪啶或其医药上可接受的盐的膜。在特定实施方案中，所述膜是自持可溶解膜，包括：(i)右美托咪啶或其医药上可接受的盐；(ii)一种或多种可水溶聚合物；以及任选地(iii)一种或多种医药上可接受载剂。在优选方面中，(ii)包括低分子量可水溶聚合物(例如羟丙纤维素，特别是具有大约40,000道尔顿的分子量的羟丙纤维素)以及一个或多个高分子量可水溶聚合物(例如羟丙纤维素，特别是具有大约140,000道尔顿和370,000道尔顿的分子量的两种羟丙纤维素)。所述膜还优选地包括可水溶聚环氧乙烷，诸如具有大约600,000道尔顿的分子量的聚氧化乙烯。
[0229]
所述自持可溶解膜可以是单片膜，其中右美托咪啶或其医药上可接受的盐基本上均匀地分布在整个聚合物膜基板上。然而，所述自持可溶解膜优选可以包括表面上沈积有右美托咪啶或其医药上可接受的盐(特别是在沉积为仅部分地覆盖膜基板的表面的一个或多个离散液滴时)的聚合物膜基板的膜。
[0230]
剂量：
[0231]
在本公开中采用的给药方案将取决于数个因素，诸如患者的激躁的发生的体征的严重性或强度。基于激躁发生(由交感神经活动的生理改变表示)的体征的严重性/强度，在特定实施方案中，诸如α-2肾上腺素受体促效剂(例如，右美托咪啶或其医药上可接受的盐)的抗激躁药剂的单位剂量可在大约3微克至大约250微克的范围中变化。
[0232]
因此，在一个方面中，右美托咪啶或其医药上可接受的盐的单位剂量的量可以是大约3微克至300微克、大约3微克至250微克、大约5微克至200微克、大约5微克至180微克、大约5微克至150微克、大约5微克至120微克、大约5微克至100微克或大约10微克至50微克。具体来说，右美托咪啶或其医药上可接受的盐的单位剂量的量可以是大约5微克、大约10微
克、大约15微克、大约20微克、大约25微克、大约30微克、大约35微克、大约40微克、大约45微克、大约50微克、大约55微克、大约60微克、大约65微克、大约70微克、大约75微克、大约80微克、大约85微克、大约90微克、大约95微克、大约100微克、大约110微克、大约120微克、大约130微克、大约140微克、大约150微克、大约160微克、大约170微克、大约180微克、大约190微克或大约200微克。
[0233]
在另一方面中，本公开提供一种预防通过测量交感神经系统活动的一个或多个生理信号而被识别为将会出现激躁发作的受试者的激躁发生的方法，其包括以不导致显著镇静的剂量向所述受试者投与有效量的右美托咪啶或其医药上可接受的盐。在某些实施方案中，右美托咪啶或其医药上可接受的盐的单位剂量的范围可以是大约3微克至大约300微克、大约3微克至大约270微克、大约3微克至大约250微克、大约3微克至大约240微克、大约3微克至大约200微克、大约3微克至大约180微克、大约3微克至大约150微克、大约5微克至大约100微克、大约5微克至大约90微克、大约5微克至大约85微克、大约5微克至大约80微克、大约5微克至大约75微克、大约5微克至大约70微克、大约5微克至大约65微克、大约5微克至大约60微克、大约5微克至大约55微克、大约5微克至大约50微克、大约5微克至大约45微克、大约5微克至大约40微克、大约5微克至大约35微克、大约5微克至大约30微克、大约5微克至大约25微克、大约5微克至大约20微克、大约5微克至大约15微克、大约5微克至大约10微克、小于10微克(例如，大约5、6、7、8或9微克)、大约10微克、大约12微克、大约14微克、大约15微克、大约16微克、大约18微克、大约20微克、大约30微克、大约50微克。
[0234]
在另一方面中，本公开提供一种预防通过测量交感神经系统活动的一个或多个生理信号而被识别为将会出现激躁发作的受试者的激躁发生的方法，其包括以受试者的大约0.05微克/kg重量至受试者的大约3微克/kg重量的剂量向所述受试者投与有效量的右美托咪啶或其医药上可接受的盐。适合剂量的示例包含：大约0.1微克/kg至大约2.5微克/kg、大约0.1微克/kg至大约2微克/kg、大约0.1微克/kg至大约1.5微克/kg、大约0.1微克/kg至大约1微克/kg、大约0.1微克/kg至大约0.5微克/kg、大约0.1微克/kg至大约0.4微克/kg、大约0.1微克/kg至大约0.3微克/kg、大约0.1微克/kg至大约0.2微克/kg、大约0.07微克/kg、大约0.05微克/kg、大约0.1微克/kg、大约0.2微克/kg、大约0.3微克/kg、大约0.4微克/kg、大约0.5微克/kg、大约0.6微克/kg、大约0.7微克/kg、大约0.8微克/kg、大约0.9微克/kg、大约1.0微克/kg、大约1.1微克/kg、大约1.2微克/kg、大约1.3微克/kg、大约1.4微克/kg、大约1.5微克/kg。
[0235]
取决于由于交感神经活动的改变而产生的生理信号的强度/严重性，剂量投与频率可从一天一次至一天一次以上地变化。
[0236]
在再一方面中，本公开提供一种预防通过测量交感神经系统活动的一个或多个生理信号而被识别为将会出现激躁发作的精神分裂症受试者的激躁发生的方法，其包括以不导致显著镇静的剂量向所述受试者投与有效量的右美托咪啶或其医药上可接受的盐。在某些实施方案中，右美托咪啶或其医药上可接受的盐的单位剂量的范围可以是大约3微克至大约300微克、大约3微克至大约250微克、大约3微克至大约200微克、大约3微克至大约180微克、大约3微克至大约150微克、大约5微克至大约100微克、大约5微克至大约90微克、大约5微克至大约85微克、大约5微克至大约80微克、大约5微克至大约75微克、大约5微克至大约70微克、大约5微克至大约65微克、大约5微克至大约60微克、大约5微克至大约55微克、大约
5微克至大约50微克、大约5微克至大约45微克、大约5微克至大约40微克、大约5微克至大约35微克、大约5微克至大约30微克、大约5微克至大约25微克、大约5微克至大约20微克、大约5微克至大约15微克、大约5微克至大约10微克、小于10微克(例如，大约5、6、7、8或9微克)。在某些实施方案中，右美托咪啶或其医药上可接受的盐的单位剂量是大约10微克、大约12微克、大约14微克、大约15微克、大约16微克、大约18微克、大约20微克、大约30微克、大约50微克、大约60微克、大约70微克、大约80微克、大约90微克、大约100微克、大约110微克、大约120微克、大约130微克、大约140微克、大约150微克、大约160微克、大约170微克、大约180微克、大约190微克、大约200微克、大约210微克、大约220微克。
[0237]
示例性实施方案：
[0238]
实施方案1.一种针对激躁发生体征选择患者的方法，所述方法包括：
[0239]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0240]
(b)通过所述装置监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0241]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；以及
[0242]
(d)基于一个或多个生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者。
[0243]
实施方案2.一种预防患者的激躁发生体征的方法，其包括：
[0244]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0245]
(b)通过所述装置监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0246]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0247]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0248]
(e)投与抗激躁药剂以减少所述患者的所述交感神经系统活动。
[0249]
实施方案3.一种治疗患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0250]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0251]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0252]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0253]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0254]
(e)投与抗激躁药剂以减少所述患者的所述交感神经系统活动。
[0255]
实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述自动化监测装置是穿戴式装置并且保持与患者的身体接触。
[0256]
实施方案5.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述自动化监测装置检测与交感神经系统活动有关的生理信号的改变。
[0257]
实施方案6.如实施方案5所述的方法，其中与交感神经系统活动有关的生理信号的所述改变是指交感神经系统活动参数的增加。
[0258]
实施方案7.如实施方案5所述的方法，其中与交感神经系统活动有关的生理信号选自以下各项中的一者或多者：皮肤电传导(gsr)改变；肤电活动(eda)；温度变异性(皮肤温度)；肌电图(emg)水平；心率变异性，诸如静息eeg、ecg；体动记录/多频道睡眠记录；认知
衡鉴，诸如瞳孔大小；唾液淀粉酶分泌；血压；脉搏率；呼吸率；血液中含氧量；以及与交感神经系统活动有关的任何其他信号。
[0259]
实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述自动化装置将与患者的交感神经系统活动有关的信号数据发送至由受照护者监视的位于远处的设备。
[0260]
实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述患者所佩戴的所述装置透过实质上连续数据传送技术(例如，蓝芽或其他传输技术)将信号发送至照护者。
[0261]
实施方案10.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中照护者意识到交感神经系统活动的改变并且通过投与交感神经系统活动减少药剂以预防激躁发生而做出响应。
[0262]
实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述抗激躁药剂是选自由以下各项组成的群组的α-2肾上腺素受体促效剂：可尼丁、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法多咪啶、碘可尼丁、阿拉可尼丁、地托咪啶、洛非西定、双甲脒、米伐西醇、氨恶氮、他利克唑、利美尼定、萘甲唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、环己丙甲胺、去甲苯福林、章鱼胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、uk14304、dj-7141、st-91、rwj-52353、tcg-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮或其医药上可接受的盐，并且优选地是右美托咪啶和/或其医药上可接受的盐。
[0263]
实施方案12.如实施方案11所述的方法，其中所述右美托咪啶或其医药上可接受的盐经口、口腔、透黏膜、舌下或胃肠外投与，并且优选地通过舌下黏膜途径投与。
[0264]
实施方案13.如实施方案12所述的方法，其中舌下剂型选自由以下各项组成的群组：薄膜、薄饼、贴剂、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂和液滴。
[0265]
实施方案14.如实施方案11或12所述的方法，其中以在大约3微克至大约300微克、大约3微克至大约250微克的范围中并且优选地在大约5微克至大约200微克、更优选地大约5微克至大约180微克的剂量范围中的单位剂量投与所述右美托咪啶或其医药上可接受的盐。
[0266]
实施方案15.如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述患者患上神经精神性疾病、神经退化性疾病或其他神经系统相关疾病。
[0267]
实施方案16.如实施方案15所述的方法，其中所述神经精神性疾病选自由以下各项组成的群组：精神分裂症、躁郁症、双向躁狂、谵妄、重度忧郁症以及抑郁。
[0268]
实施方案17.如实施方案15所述的方法，其中所述神经退化性疾病选自由以下各项组成的群组：阿兹海默症、额颞叶失智症(ftd)、失智症、路易氏体失智症(dlb)、创伤后压力症候群、帕金森氏病、血管型失智症、血管型认知障碍、杭丁顿式舞蹈症、多发性硬化症、库贾式症、多系统萎缩症、创伤性脑损伤以及进行性核上性麻痹症。
[0269]
实施方案18.一种预防有精神分裂症的患者的激躁发生体征的方法，所述包括：
[0270]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0271]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0272]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0273]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及，
[0274]
(e)投与α-2肾上腺素受体促效剂以减少所述患者的交感神经系统活动。
[0275]
实施方案19.一种治疗有精神分裂症的患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0276]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0277]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0278]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0279]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0280]
(e)投与α-2肾上腺素受体促效剂以减少所述患者的交感神经系统活动。
[0281]
实施方案20.一种预防有谵妄的患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0282]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0283]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0284]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0285]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0286]
(e)投与α-2肾上腺素受体促效剂以减少所述患者的交感神经系统活动。
[0287]
实施方案21.一种治疗有谵妄的患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0288]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0289]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0290]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0291]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0292]
(e)投与α-2肾上腺素受体促效剂以减少所述患者的交感神经系统活动。
[0293]
实施方案22.一种预防患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0294]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0295]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0296]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0297]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0298]
(e)投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述患者的交感神经活动。
[0299]
实施方案23.一种治疗患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0300]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0301]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0302]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0303]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；以及
[0304]
(e)投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述患者的交感神经活动。
[0305]
实施方案24.一种预防患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0306]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0307]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0308]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0309]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；
[0310]
(e)确定所述选定患者的交感神经系统活动的增加的生理信号的强度，以及
[0311]
(f)向所述患者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述交感神经系统活动，其中基于增加的信号的强度而选择所述右美托咪啶或其医药上可接受的盐的剂量。
[0312]
实施方案25.一种治疗患者的激躁发生体征的方法，所述方法包括：
[0313]
(a)将自动化监测装置放置或安置于所述患者的皮肤表面上；
[0314]
(b)在所述装置的帮助下监测所述患者的交感神经系统活动的一个或多个生理信号；
[0315]
(c)基于由所述装置监测的交感神经系统活动的生理信号的参数的评估而识别适合进行治疗的患者；
[0316]
(d)基于所述生理信号而选择具有增加的交感神经系统活动的患者；
[0317]
(e)确定所述选定患者的交感神经系统活动的增加的信号的强度；以及
[0318]
(f)向所述患者投与右美托咪啶或其医药上可接受的盐以减少所述交感神经系统活动，其中基于增加的信号的强烈度而选择右美托咪啶或其医药上可接受的盐的剂量。
[0319]
实施方案26：一种方法，所述方法包括：
[0320]
(a)接收交感神经系统活动的第一生理数据；
[0321]
(b)通过使用所述第一生理数据训练至少一个机器学习模型而确立至少一个生理参数的基线值；
[0322]
(c)从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的第二生理数据；
[0323]
(d)使用所述至少一个机器学习模型并且基于至少一个生理参数的所述基线值而分析所述第二生理数据以预测所述受试者的激躁发作；以及
[0324]
(e)基于预测所述受试者的所述激躁发作而将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的所述预测的信号发送至所述第二监测装置使得可向所述受试者提供治疗以减少所述受试者的交感神经系统活动。
[0325]
实施方案27：如实施方案26所述的方法，其中：所述第一监测装置是与所述受试者接触的穿戴式装置。
[0326]
实施方案28：如实施方案26所述的方法，其中所述第二监测装置受所述受试者的照护者监视。
[0327]
实施方案29：如实施方案26所述的方法，其中：所述用以预测所述激躁发作的分析包含确定在其间将发生所述受试者的所述激躁发作的时间段。
[0328]
实施方案30：如实施方案26所述的方法，其中：
[0329]
所述用以预测所述激躁发作的分析包含确定所述受试者的所述激躁发作的程度。
[0330]
实施方案31：如实施方案26所述的方法，其中：
[0331]
所述用以预测所述激躁发作的分析包含：
[0332]
比较所述第二生理数据与至少一个生理参数的所述基线值；
[0333]
当所述第二生理数据超过所述基线值的第一阈值时，所述信号是第一信号，所述治疗是第一治疗；
[0334]
当所述第二生理数据超过所述基线值的第二阈值时，所述信号是不同于所述第一信号的第二信号，所述治疗是不同于所述第一治疗的第二治疗。
[0335]
实施方案32：如实施方案26所述的方法，其中所述接收所述第二生理数据是在第一时间段期间进行；所述方法还包括：
[0336]
在所述第一时间段之后的第二时间段期间接收所述受试者的交感神经系统活动的第三生理数据；以及
[0337]
基于所述第二生理数据以及所述第三生理数据而产生所述受试者的交感神经系统活动的报告以识别所述受试者的交感神经系统活动的改变的型样。
[0338]
实施方案33：如实施方案26所述的方法，其中：所述治疗包含向所述受试者投与抗激躁药剂。
[0339]
实施方案34：如实施方案26所述的方法，其中：
[0340]
交感神经系统活动的所述第二生理数据包含肤电活动改变、心率变异分析、诸如瞳孔大小的认知衡鉴、唾液淀粉酶分泌、血压、脉搏率、呼吸率或血液中含氧量中的至少一者。
[0341]
实施方案35：如实施方案26所述的方法，其中：
[0342]
通过测量肤电活动的任何改变或肤电活动的任何改变以以及静息脑波图的任何改变而评估所述交感神经系统活动。
[0343]
实施方案36：如实施方案26所述的方法，所述方法还包括：
[0344]
在将所述信号发送至所述第二监测装置之后接收与所述激躁发作相关联的指示；以及
[0345]
基于所述指示而进一步训练所述至少一个机器学习模型。
[0346]
实施方案37：如实施方案26所述的方法，所述方法还包括：
[0347]
在将所述信号发送至所述第二监测装置之后接收与所述激躁发作相关联的指示，所述指示指示以下各项中的至少一者：(1)是否发生所述激躁发作，(2)何时发生所述激躁发作，(3)所述激躁发作的程度，(4)所述激躁发作持续的时间段，或(5)所述激躁发作的症状；以及
[0348]
基于所述指示而进一步训练所述至少一个机器学习模型。
[0349]
实施方案38：如实施方案26所述的方法，其中：
[0350]
所述至少一个机器学习模型包含线性回归、逻辑式回归、决策树、随机森林、神经网络、深度神经网络或梯度提升模型中的至少一者。
[0351]
实施方案39：如实施方案26所述的方法，其中：
[0352]
基于监督式学习、非监督式学习、半监督式学习或强化学习中的至少一者而训练所述至少一个机器学习模型。
[0353]
实施方案39：如实施方案26所述的方法，其中：
[0354]
所述用以预测所述激躁发作的分析包含基于所述第二生理数据与所述基线值之间的比较而确定所述受试者的所述激躁发作的程度。
[0355]
实施方案40：一种设备，所述设备包括：
[0356]
存储器；以及
[0357]
处理器，所述处理器可操作地联接至所述存储器，所述处理器被配置为：
[0358]
从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的生理数据；
[0359]
使用至少一个机器学习模型分析所述生理数据以依据交感神经系统活动的参考型样检测异常，从而确定所述受试者的激躁发作的发生的概率；并且
[0360]
将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的所述发生的所述概率的信号发送至所述第二监测装置使得可向所述受试者提供治疗以减少所述受试者的交感神经系统活动。
[0361]
实施方案41：如实施方案40所述的设备，其中：
[0362]
所述处理器被配置为：
[0363]
在将所述信号发送至所述第二监测装置之后接收与所述激躁发作相关联的指示；并且
[0364]
基于所述指示而进一步训练所述至少一个机器学习模型。
[0365]
实施方案42：如实施方案40所述的设备，其中：
[0366]
所述处理器被配置为：
[0367]
在将所述信号发送至所述第二监测装置之后接收与所述激躁发作相关联的指示，所述指示指示以下各项中的一者：(1)是否发生所述激躁发作，(2)何时发生所述激躁发作，(3)所述激躁发作的程度，(4)所述激躁发作持续的时间段，或(5)所述激躁发作的症状；并且
[0368]
基于所述指示而进一步训练所述至少一个机器学习模型。
[0369]
实施方案43：一种存储表示待由处理器执行的指令的代码的处理器可读非暂时性介质，所述代码包括用以致使所述处理器进行以下操作的代码：
[0370]
从附接至受试者的第一监测装置接收所述受试者的交感神经系统活动的生理数据；
[0371]
使用至少一个机器学习模型分析所述生理数据以依据交感神经系统活动的参考型样检测异常，从而确定所述受试者的激躁发作的发生的概率；并且
[0372]
将通知第二监测装置所述受试者的所述激躁发作的所述发生的所述概率的信号发送至所述第二监测装置使得可向所述受试者提供治疗以减少所述受试者的交感神经系统活动。
[0373]
实施方案44：如实施方案43所述的处理器可读非暂时性介质，其中所述代码包括用以致使所述处理器进行以下操作的代码：
[0374]
在使用所述至少一个机器学习模型进行分析之前基于训练与多位受试者相关联的交感神经系统活动的生理数据而训练所述至少一个机器学习模型，所述至少一个机器学习模型包含多个生理参数作为输入，所述多个生理参数中的每一生理参数与所述机器学习模型的多个权重中的权重相关联；
[0375]
基于所述至少一个机器学习模型而确定所述多个生理参数中的至少一个生理参数的所述参考型样。
[0376]
实施方案45：如实施方案43所述的处理器可读非暂时性介质，其中所述代码包括用以致使所述处理器进行以下操作的代码：
[0377]
在使用所述至少一个机器学习模型进行分析之前基于训练与多位受试者相关联的交感神经系统活动的生理数据而训练所述至少一个机器学习算法，所述至少一个机器学习模型包含多个生理参数作为输入，所述多个生理参数中的每一生理参数与所述机器学习模型的多个权重中的权重相关联；
[0378]
基于所述至少一个机器学习模型而确定所述多个生理参数中的至少一个生理参数的所述参考型样。
[0379]
在将所述信号发送至所述第二监测装置之后接收与所述激躁发作相关联的指示；并且
[0380]
基于所述指示而进一步训练所述至少一个机器学习模型以调整所述至少一个生理参数的所述参考型样以及与所述至少一个生理参数相关联的权重。
[0381]
实施方案46.如实施方案1至45中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述自动化监测装置是穿戴式装置或穿戴式传感器。
[0382]
实施方案47.如实施方案1至46中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述自动化监测装置检测与交感神经系统活动有关的生理信号的改变。
[0383]
实施方案48.如实施方案47所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中与交感神经系统活动有关的所述生理信号的所述改变是指交感神经系统活动参数的增加。
[0384]
实施方案49.如实施方案48所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中与交感神经系统活动有关的所述生理信号包括以下各项中的一或多者：肤电活动(皮肤电传导)改变；心率变异分析，诸如静息eeg、ecg；认知衡鉴，诸如瞳孔大小；唾液淀粉酶分泌；血压；脉搏率；呼吸率；温度变异性；血液中含氧量；以及与交感神经系统活动有关的任何其他信号。
[0385]
实施方案50.如实施方案47所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中与交感神经系统活动有关的音频以及运动信号的改变是指交感神经系统活动参数的增加。
[0386]
实施方案51.如实施方案1至50中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述自动化监测装置将与患者的交感神经系统活动有关的信号的数据发送至由受照护者监视的位于远处的设备。
[0387]
实施方案52.如实施方案1至51中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述自动化监测装置透过蓝牙或任何其他传输相关技术将信号发
送至照护者。
[0388]
实施方案53.如实施方案1至52中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述照护者意识到交感神经系统活动的所述改变并且通过投与减少交感神经活动量的抗激躁药剂(诸如α-2肾上腺素受体促效剂)以预防激躁发生而做出响应。
[0389]
实施方案54.如实施方案1至53中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述抗激躁药剂是选自由以下各项组成的群组的α-2肾上腺素受体促效剂：可尼丁、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法多咪啶、碘可尼丁、阿拉可尼丁、地托咪啶、洛非西定、双甲脒、米伐西醇、氨恶氮、他利克唑、利美尼定、萘甲唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、环己丙甲胺、去甲苯福林、章鱼胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、uk14304、dj-7141、st-91、rwj-52353、tcg-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮或其医药上可接受的盐，并且优选地是右美托咪啶和/或其医药上可接受的盐。
[0390]
实施方案55.如实施方案54所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述右美托咪啶或其医药上可接受的盐经口、口腔、透黏膜、舌下或胃肠外并且优选地经舌下黏膜投与。
[0391]
实施方案56.如实施方案55所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中舌下剂型选自由以下各项组成的群组：薄膜、薄饼、贴剂、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂以及液滴。
[0392]
实施方案57.如实施方案54至56中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中以在大约3微克至大约300微克、大约3微克至大约250微克的范围中并且优选地在大约5微克至大约200微克并且更优选地大约5微克至大约180微克的剂量范围中的剂量投与所述右美托咪啶或其医药上可接受的盐。
[0393]
实施方案58.如实施方案1至57中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述患者患上神经精神性疾病、神经退化性疾病或其他神经系统相关疾病。
[0394]
实施方案59.如实施方案58中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述患者患上选自由以下各项组成的群组的神经精神性疾病：精神分裂症、躁郁症、双向躁狂、谵妄、重度忧郁症以及抑郁。
[0395]
实施方案60.如实施方案58所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述患者患有选自由以下各项组成的群组的神经退化性疾病：阿兹海默症、额颞叶失智症(ftd)、失智症、路易氏体失智症(dlb)、创伤后压力症候群、帕金森氏病、血管型失智症、血管型认知障碍、杭丁顿式舞蹈症、多发性硬化症、库贾式症、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹症、创伤性脑损伤或其他相关神经退化性疾病。
[0396]
实施方案61.如实施方案59所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述患者患有谵妄。
[0397]
实施方案62.如实施方案60所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述患者患上失智症。
[0398]
实施方案63.如实施方案1至62中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中所述患者患上类鸦片、物质(包含可卡因、安非他命)或酒精戒断。
[0399]
实施方案64.如实施方案1至60中任一项所述的方法、设备以及存储代码的处理器可读非暂时性介质，其中交感神经系统活动的额外信号包含音频和运动。
[0400]
以下示例意欲是说明性而非限制性的。因此，示例1示出用于在本公开以及其制剂中使用的右美托咪啶盐酸盐的舌下组合物。
[0401]
示例1
[0402]
表1：沉积于聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪啶：
[0403][0404][0405]
(a)用于制备聚合物基质的过程
[0406]
聚合物混合物：在大约1400rpm至大约2000rpm下将聚环氧乙烷与不褪色的翡翠绿着色物混合于水中达至少180分钟。在大约1600rpm至2000rpm下将蔗糖素、羟丙纤维素(分子量140k)、羟丙纤维素、hpc-ssl(分子量40k)以及羟丙纤维素(分子量370k)添加并且混合达至少120分钟。将薄荷油添加至水并且然后将合成分散体添加至聚合物混合物并且混合达至少30分钟。在真空(248托)下以350rpm的速度并且在22.9℃的温度下进一步将合成混合物混合达至少30分钟。
[0407]
涂布站：将辊放置于退卷架上并且使前缘穿过导引杆以及涂布杆。将衬里的涂聚硅氧侧放置为面向上。在涂布杆之间维持40毫米的间隙。将烤箱设定点调整至70℃并且将最终干燥温度调整至85℃。
[0408]
涂布/干燥程序：将聚合物混合物倾倒至导引杆与涂布杆之间的衬里上。用手以恒定速度缓慢地拉动衬里穿过涂布杆直到涂布杆上不剩余液体为止。使用安全刀将衬里切割为大致12英寸长度手抄纸张。将每一手抄纸张放置于干燥板上并且在隅角上轻拍手抄纸张以预防在干燥期间卷曲。在烤箱中使手抄纸张干燥直到含水量小于5％(大致30分钟)为止并且然后从干燥板移除手抄纸张。对照验收准则检查涂层重量，并且如果满足，则将手抄纸张堆叠并放置于以pet防黏衬里做衬的34英寸
×
40英寸箔袋中。
[0409]
(b)用于制备沉积溶液的过程：
[0410]
将fdc蓝溶解于乙醇中达至少180分钟。在大约400rpm至大约800rpm下在连续搅拌10分钟的情况下将右美托咪啶盐酸盐添加至乙醇溶液。将羟丙纤维素(40k)和羟丙纤维素(140k)添加至混合物，并且搅拌至少30分钟直到使所有材料溶解为止。
[0411]
(c)用于制备微沉积基质的过程：
[0412]
将上文在步骤(b)中获得的沉积溶液填充至吸量管中达到所需体积(根据最终产品的特定药物产品强度来确定)。将适当量(1.5微升＝大致5微克)的沉积溶液沉积(例如，作为液滴)至在步骤(a)中获得的聚合物基质上，并且重复所述操作总共10次(即，10个沉积物/液滴)，以使每一沉积物之间的空间预防沉积物/液滴的合并并且允许随后将膜切割成单个含药单元。最初以具有22mm
×
8.8mm的尺寸的单个单元对膜进行冲切，所述膜含有含药组合物的单个沉积物。然后在70℃的烤箱中将经冲切的微沉积基质干燥10分钟并且将经冲切的微沉积基质进一步冲切成10个单元，其中每一单元含有含药组合物的单个沉积物。
[0413]
(d)封装：
[0414]
将每一无缺陷单元分别密封至箔袋中，然后将所述箔袋热密封。如果热密封是可接受的，则将封装视为用于商业用途的可接受单元。
[0415]
通过使药物、聚合物和着色剂在含药组合物内的浓度变化而类似地制备其他单位强度(例如，40μg以及60μg膜)。例如，由含药组合物制备40μg和60μg膜，所述含药组合物含有大致2倍和3倍量的出现在上文在表1中所阐述的20μg含药组合物中的药物、聚合物和着色剂。
[0416]
表2：沉积聚合物基质膜组合物的表面上的右美托咪啶
[0417][0418][0419]
使用与上文针对表1所阐述的相同的制造过程制备表2中的配方(80μg、120μg和180μg)。
[0420]
示例2
[0421]
研究检查用于治疗精神分裂症的急性激躁的右美托咪啶盐酸盐的舌下膜递送的安全性和疗效
[0422]
此研究被设计为检查舌下右美托咪啶盐酸盐对有精神分裂症的患者的激躁、自动
唤醒和镇静的临床评分以及目标生物标记的剂量相关疗效和耐受性。结果测量包含充分验证的临床激躁测量(panss-ec)、临床镇静测量(aces/rass)以及反应过度生理测量：
[0423]
a.皮肤电传导响应
[0424]
b.心率变异分析
[0425]
c.睡眠测量：体动记录/多频道睡眠图(psg)
[0426]
d.将连同其他心理生理结果测量使用以开发疗效的预测性生物标记模型的探索性静息脑电图(eeg)和psg。
[0427]
示例性研究计划：
[0428]
此研究旨在对比安慰剂检查在有精神分裂症的患者中右美托咪啶盐酸盐的舌下膜配方对一定范围的症状相关结果以及更近端潜在疗效生物标记的效应。
[0429]
在此研究中，舌下右美托咪啶盐酸盐的初始剂量将是100微克(μg)，其所要终点是获得可通过语言刺激暂时反转的可唤醒镇静。如果未到达终点并且药物是耐受良好(如下文所定义)，则将在60分钟之后投与额外60μg剂量，或以大致60分钟的间隔重复20μg剂量高达总共3个额外20μg剂量(或总共160μg/天)。
[0430]
如下文所阐述，将在每一剂量之后对参与者进行评定，并且参与者一旦镇静，但能够对语言刺激做出响应，将不再投与剂量。
[0431]
计划是运行大约高达20个受试者的队列。右美托咪啶盐酸盐的初始剂量将是100μg，如上文所阐述。在运行至少6个受试者之后，如果在至少2/3参与者中未实现所要结果，则可开始第二剂量水平队列。在此第二队列中，基于关于第一队列所观察到的安全性和耐受性，右美托咪啶盐酸盐的初始剂量将是舌下的120至160μg(具有20μg的类似递增给药)或单个60μg剂量，其所要终点是以下各项中的一者：1)达到可通过语言刺激暂时反转的可唤醒镇静，2)达到pec总得分的≥50％减少；3)无镇静的aces评分为5、6或7(轻度、中度或明显平静)(如由8或9、深度或不可唤醒睡眠的aces评分所测量)。在测试日向受试者投与的右美托咪啶盐酸盐的最大总剂量将不超过180mcg。如此，如果使用160μg的起始剂量，则将在该测试日投与右美托咪啶盐酸盐的仅一个额外20μg剂量。如在第一队列中，如果未到达终点并且药物是耐受良好的(如下文所定义)，则将每60分钟重复20μg直到总共3个额外20μg剂量或将投与单个60μg剂量直到每天180μg。一旦参与者镇静但能够对语言刺激做出响应，将不再投与剂量。
[0432]
参与者将由现场人员进行监视，并且将在最后一次剂量之后以规律间隔测量并记录包含血压、心率以及血液中含氧量的生命体征(大致每15分钟)高达2小时。假设受试者经历的生命体征改变在最后一次给药后2小时的时间点未返回至基线，则还将在高达6小时内每小时收集生命体征以确定对生命体征是否存在任何延迟效应。基于可用数据，并不预期在给药之后有异乎寻常的任何改变。然而，如果认为临床上有必要，则可继续更长持续时间的监测。将在筛查时、基线时(给药前)、给药后以及第二天执行心电图(ekg)。
[0433]
示例性主要结果测量：
[0434]
1)panss-ec相对于基线的改变：阳性和阴性综合征量表兴奋因子(panss-ec)包括与激躁相关联的5个项目：冲动控制不良、紧张、敌意、不合作以及兴奋；每一者得分为1(最小)至7(最大)。panss-ec是这5个子量表的总和并且范围是5至35。将在筛查时、第一天基线时(给药前)以及给药后每30分钟并且第二天测量panss。
[0435]
2)唤醒的心理生理测量，诸如皮肤电传导响应(scr)、心率变异分析和血压：在基线时并且在药物投与之后数次进行评估。
[0436]
3)激躁的其他心理测量包含：
[0437]
a.aces(激躁-平静量表)：被设计为评估平静和镇静的临床水平。这是区分激躁、平静和睡眠状态的9分制量表，分数范围是1(明显激躁)至9(不可唤醒)。
[0438]
b.rass(里奇蒙激躁镇静量表)相对于基线的改变：所述rass是范围为“斗志旺盛”(+4)至“不可唤醒”(-5)的10级评分量表。将在筛查时、第一天基线时(给药前)以及给药后大约每30分钟并且第二天测量aces/rass得分。
[0439]
示例性次要结果测量：
[0440]
1)bars(行为活动评分量表)：相对于基线的改变范围为1至7，其中：1＝难以唤醒或不能唤醒，2＝睡着的但对语言以及身体接触正常地做出响应，3＝昏睡的，看起来镇静，4＝安静，并且醒着的(正常活动水平)，5＝明显(身体或语言)活动体征，按指令平静下来，6＝极度或持续活跃的，不需要约束，7＝暴力的，需要约束。
[0441]
2)在药物投与之后的临床整体印象-改善量表(cgi-i)：cgi-i得分范围为1至7：0＝未评估(缺失)，1＝改善非常多，2＝改善很多，3＝轻微改善，4＝无改变，5＝稍差，6＝差很多，7＝差非常多。
[0442]
3)确定对在达成前述镇静水平之前或同时发生的血压、心率或呼吸驱动的任何不良效应。
[0443]
示例性耐受性规范：
[0444]
如果发生以下情况中的任一者，则将在任何时间针对受试者停止给药：
[0445]
1)》30mm hg的仰卧收缩或舒张血压减少
[0446]
2)单独收缩bp下降《100mmhg(研究将排除具有静息仰卧收缩bp《110mm hg的患者)
[0447]
3)单独舒张bp下降《60mmhg(研究将排除具有静息舒张bp《70mmhg的患者)
[0448]
4)心率低于50次/分钟(研究将排除具有《60次/分钟的静息心率的患者)
[0449]
5)达到5、6或7(轻度、中度或明显平静)的aces终点评分
[0450]
6)给药后达到-2的rass。
[0451]
无论何时满足以上停止准则，无论由于aces/rass得分、bp还是hr，都将继续每15分钟监测参与者的生命体征直到参与者已达到其基线参数，或据首席调查员的判断，参与者已达成稳定并且可接受血压和心率水平。将每30分钟评估镇静直到据首席调查员的判断参与者已达成稳定并且可接受唤醒水平为止。将基于由来自赞助商和现场的代表组成的团队对先前给药队列的结果的审查而确定每一后续起始剂量。将在完成先前队列之后大致1至4周发生此审查。
[0452]
将根据fda规范评估、记录并且报告包含严重不良事件(sae)的不良事件(ae)。倘若发生任何sae，将停止研究直到已确定sae的原因为止。
[0453]
问卷/行为结果测量
[0454]
除如上文所阐述的结果测量的外，将使用匹兹堡睡眠质量指数以及斯坦福嗜睡量表来评估睡眠。还将给予参与者用于评估警觉性的自行填答工具以在研究第0至2天完成。
[0455]
心理生理结果测量
[0456]
皮肤电传导响应(scr)：
[0457]
scr是压力响应和唤醒的最快响应测量中的一者。连同心率改变，已发现其是自主神经系统活动的最稳健并且无创生理测量中的一者。研究已检查了精神分裂症中对中立色调的scr并且报告了反应过度。此外，数个作者已报告了精神分裂症的较低scr以及与症状严重性和复发时间的相关性。
[0458]
将使用biopac mp150系统记录scr，所述biopac mp150系统使用填充有等张电极膏的11-mm内径ag/agcl电极。所述电极将附接至非惯用手的第四和第五根手指的中间指骨。将通过应答软件或matlab来分析scr波形，其中在刺激开始后一至四秒针对窗的最大偏转评估基底与峰值差。
[0459]
静息eeg：
[0460]
数个临床前研究和某些临床研究已检查与右美托咪啶效益相关联的eeg结果。然而，没有研究利用静息eeg模式改变来区分激躁与镇静的临床减少。将利用理论方法来识别与激躁得分的减少相关联的eeg模式。eeg数据还将包含于具有皮肤电传导和体动记录/多通道睡眠记录的模型中以为与右美托咪啶的效应有关的生物标记提供最佳拟合。
[0461]
将从含有范围为3至128的头肤电极的组接的电极帽记录eeg。所述帽包含放置于前额上面的一个接地电极以及一组相连接的参考电极，每一耳垂上放置有一个参考电极。
[0462]
将记录垂直和水平眼电图(veog heog)并且使用所述垂直和水平眼电图来校正眨眼和眼运动的eeg数据。在醒着休息期间的eeg活动(例如频谱功率、局部微状态和电极间一致性)已经展示为对精神病/唤醒敏感。因此将在高达三分钟的闭眼静息eeg期间获得记录。将告诉受试者闭眼时放松并告诉受试者尽可能地保持静止以最少化eeg的移动假影。
[0463]
psg：
[0464]
将用干燥系统(cognionix)或用temec或compumedics系统进行测量，所述temec或compumedics系统具有以下各项：eeg，其具有头肤电极；肌电图，其具有放置于下巴以及四肢的皮肤上的电极；心电图，其具有放置于躯干和四肢上的电极；和眼电图，和/或具有位于前额和太阳穴上的电极。脉搏血氧定量法将用于测量psg期间的氧饱和度。鼻喉热传感器和鼻空气压力转换器将用于测量气流，并且将用电感体积描记器测量呼吸努力。
[0465]
心率变异分析：
[0466]
心率变异分析(hrv)是心跳之间的时间间隔的变异性的测量并且对交感神经活动以及精神病/激躁的恶化敏感。为了测量hrv，电极将放置于受试者的胸部和四肢上。
[0467]
体动记录：
[0468]
体动记录是人类的休息/活动周期的无创测量。受试者将佩戴捆绑至手臂的大约腕表的大小的小体动记录装置。此装置将测量运动总量、步数、坐着/躺着周期和身体活动。可能要求受试者从入院时间至出院佩戴体动记录装置。
[0469]
访视的示例性具体程序：
[0470]
示例性筛查
[0471]
研究将以将发生在医院的1至2次筛查访视开始。如果主要调查员认为其有必要，则可准许受试者到达医院以完成筛查访视。
[0472]
预期大致40个参与者在此研究中进行筛查以达成大致20个参与者在高达4个队列中完成研究的目标。参与者可包含于一个以上队列中。如果需要更多队列来识别适当剂量，则将提交修正。
[0473]
将执行以下测试和程序以确定合格性：
[0474]
医疗、外科和精神病史的审查
[0475]
当前和过去药疗法(处方、非处方和膳食补充剂)的审查
[0476]
身体检查
[0477]
身高、体重和生命体征(血压、心率和体温)的测量
[0478]
立位血压的测量
[0479]
完成与当前诊断和自杀想法/行为有关的问卷(即，哥伦比亚自杀严重性评分量表[cssrs])
[0480]
可执行测试记忆力和注意力的认知测试
[0481]
静息eeg
[0482]
在筛选时的皮肤电传导响应。
[0483]
心电图
[0484]
实验室测试包含：
[0485]
常规全血计数、化学小组讨论会、tsh、对乙肝、丙肝以及hiv/aids的测试
[0486]
对可能怀孕的妇女进行怀孕测试。在某些实例中，怀孕测试的结果必须是阴性才有资格参与此研究
[0487]
尿常规分析
[0488]
酒精呼吸分析仪
[0489]
对药物滥用的尿液测试
[0490]
第0天(可能为了参与者方便，此可与筛查或第一天组合)：
[0491]
如果在筛查访视之后(在基线之前不超过60天)被发现符合条件，出于研究参与目的而将安排研究参与者在医院高达3天的住院停留。第0天(入院日)：将要求研究参与者提供尿液样本来测试违禁物质。如果尿液测试结果是阳性的，则将通知首席调查员并且参与研究可被推迟或终止。还将对女性进行怀孕测试。如果尿液怀孕测试的结果是阳性的，则将取消研究参与。将期望参与者在早上到达，并且医务人员将进行身体检查，采访，收集血液以执行标准代谢实验室测试并且将执行心电图。受试者将适应住院单元和研究程序。可完成包含scr、hrv和静息eeg以及临床评分量表的基线心理生理评估。将执行与当前自杀想法/行为有关的问卷(即，哥伦比亚自杀严重性评分量表[cssrs])。
[0492]
第1天：
[0493]
包含生命体征、心理生理结果测量(包含静息eeg、scr、ekg)以及行为评估(包含panss、aces、rass)的基线评估将后续接着iv线放置和研究药物投与。在投与研究药物之前，在某些实例中，受试者必须证明panss-ec上≥14的得分。如果受试者在15分钟的给药内未在panss-ec上得分≥14，则将不开始给药。将在给药后频繁地(15分钟间隔或视需要更频繁地)评估生命体征。将监测参与者高达剂量投与后至少2小时或直到生命体征稳定并且镇静水平是可接受的为止。总的来说，在投与研究药疗法(右美托咪啶盐酸盐或安慰剂)之前，将发生以下程序：
[0494]
生命体征(血压、脉搏和血液中含氧量)
[0495]
立位血压的测量
[0496]
心理生理结果测量
[0497]
iv放置
[0498]
行为/临床结果测量
[0499]
用于pk分析和神经化学测定的血液样本
[0500]
所指派研究药物然后将由研究人员进行舌下投与，后续接着：
[0501]
在最后一次给药之后2小时内每15分钟获取生命体征(血压、脉搏和血液中含氧量)。
[0502]
在允许受试者走动之前立位血压的测量
[0503]
心理生理结果测量
[0504]
每30分钟的行为/临床结果测量
[0505]
在每次剂量之后大致时间0、+30、+60以及+120分钟处用于pk分析和神经化学测定的血液样本。如果剂量的+60/+120时点与后续剂量的不同时点(示例性“0”时点)一致，则可抽取仅单个血液样本。另外，将在最后一次给药后大致4小时和8小时抽取血液样本。将在第二天抽取用于pk/测定以及安全实验室测试的额外血液样本。
[0506]
在达成所要镇静水平(如由aces/rass确定)、任何其他耐受性准则(血压或脉搏改变)之后或最后一次剂量之后大致2小时，受试者将经历以下测试：
[0507]
心电图(ecg)
[0508]
后期心理生理结果测量(根据主要调查员裁量)
[0509]
在受试者经历的生命体征改变在最后一次给药后2小时的时间点未返回至基线的情形中，还将在最后一次给药后或另外在被视为临床必要的情况下在高达6小时内每小时获取生命体征(血压、脉搏以及血液中含氧量)
[0510]
aces/rass以及对可接受镇静水平的临床评估
[0511]
通宵睡眠评估：psqi和psg/体动记录
[0512]
第2天
[0513]
受试者将与研究人员会面以评估来自研究药物的任何不良事件或副作用。在离开研究现场之前将发生以下程序：
[0514]
生命体征
[0515]
立位血压的测量
[0516]
ecg
[0517]
行为/临床结果测量
[0518]
安全实验室测试
[0519]
用于pk/测定的抽血
[0520]
c-ssrs的执行
[0521]
在第二天的手术之后，如果被视为医学上可接受的，则将让参与者出院。
[0522]
实例性随访
[0523]
在1周内将有手术后随访电话以对以下各项进行评估：
[0524]
可询问参与者从离开医院以来进行的任何药疗法
[0525]
可执行c-ssrs
[0526]
可评估不良事件：将询问受试者关于从离开医院以来其健康的一般问题。除非受试者首先自愿提供信息，否则不会询问关于具体不良事件的发生的问题。
[0527]
如果需要，则可邀请参与者回来进行亲自安全和随访评定。
[0528]
如果发现研究受试者是急性自杀的，则可将他或她带至精神病急诊室或将他或她非自愿地送入医院治疗自杀意念。将不允许急性自杀患者继续在研究中并且如果他们仍有兴趣参与则将需要在晚些时候重新筛查。
[0529]
表3：活动安排概览
[0530][0531][0532]
为了获得立位血压，研究人员可要求受试者躺下5分钟。在5分钟之后，研究人员将测量血压和脉搏率。然后可要求受试者站起来。可在受试者已站立1分钟和3分钟之后再次获得血压以及脉搏率测量。≥20mm hg的bp下降或≥10mm hg的舒张bp下降，或如果受试者正经历轻微头痛或眩晕，则研究人员可开始针对受试者的跌倒预防。
[0533]
受试者数目：
[0534]
将招募诊断为精神分裂症谱系障碍的受试者。研究旨在招收当前不需要住院治疗的有精神病的患者。目标样本大小是20并且目标招收人数是40。
[0535]
示例性入选准则：
[0536]
1.有能力给予知情同意。
[0537]
2.男性或女性的年龄介于18岁与65岁之间，包含18岁和65岁。
[0538]
3.根据dsm-v，满足精神分裂症或感情分裂性精神病的标准。
[0539]
4.据首席调查员或指定人员的见解，身体足够健康以接收足以引起通过语言刺激暂时唤醒的镇静的右美托咪啶盐酸盐的舌下剂量。
[0540]
5.在参与研究之前患者总体健康良好，如由详细病历、身体检查、12导联ecg、血液化学概况、血液学、尿检以及据首席调查员的见解所确定。
[0541]
6.女性参与者有生育能力(除非有记录表明其已进行子宫切除术，否则尚未到达所记录更年期的妇女将被视为有生育能力)并且是性活跃的，并同意在研究前后30天使用医学上可接受并且有效节育方法。男性参与者与具有生育能力的伴侣是性活跃的，并同意在整个研究过程中并且在研究结束后三个月使用医学上可接受并且有效节育方法。参与者和/或他/她的伴侣可使用的医学上可接受的避孕方法包含禁欲、避孕药或贴剂、带有杀精剂的子宫帽、子宫内避孕器(iud)、带有泡沫或杀精剂的保险套、阴道杀精栓剂、阴道杀菌以及黄体素植入或注射。禁止方法包含：周期避孕法、戒断、单独避孕套或单独子宫帽。
[0542]
7.在基线时(治疗前15分钟)，panss-ec得分≥14。
[0543]
示例性排除准则
[0544]
1.有由急性中毒导致的激躁的患者。
[0545]
2.基线时非处方药物的阳性识别
[0546]
3.在研究药物投与之前6小时内，用苯二氮平类药物或其他安眠药或者口服或短效肌内抗精神病药治疗患者的激躁。若患者需要prn苯二氮平类药物用于激躁，则将不在当日继续进行测试。
[0547]
4.局灶性神经性缺乏或临床上显著的神经障碍。
[0548]
5.存在距首席调查员或指定人员的见解使患者不适合于参与此研究的临床上显著或不稳定内科疾病。
[0549]
6.据首席调查员或指定人员的判断，自杀风险急剧增加。
[0550]
7.显著临床实验室异常(包含乙肝、丙肝、hiv的阳性)，除非经过治疗达到缓解状态。
[0551]
8.据首席调查员或指定人员的见解，在最近6个月内出现药物或酒精使用障碍(尼古丁除外)。
[0552]
9.存在以下心血管合并症中的任一者：高度心脏传导阻滞(在无起搏器的情况下二度或以上的房室传导阻滞)、心房腔失调症候群诊断、低血容量症、胰岛素依赖型糖尿病、未由抗高血压药疗法充分地控制的慢性高血压、晕厥史或其他晕厥发作、立位低血压的当前证据具有《60次/分钟的静息心率或等张血压《110mmhg或舒张bp《70mmhg，具有临床上显著的12导联ecg异常的证据。
[0553]
10.存在中重度肝损伤(pugh-childs得分≥7)。
[0554]
11.利用α-1去甲肾上腺素阻滞药物以及α-2促效剂药疗法(诸如可尼丁以及胍法
辛)进行治疗
[0555]
12.怀孕和哺乳期妇女
[0556]
13.对右美托咪啶的过敏反应的历史或对右美托咪啶的已知过敏。
[0557]
示例性合格标准：
[0558]
受试者可首先经过电话屏幕来在最初确定合格性。将仅在受试者继续参与研究的事件中使用在电话屏幕期间收集的信息。
[0559]
在确定最初合格性之后，研究人员将提供对研究的简要说明并且受试者将前往诊所进行上文所阐述的筛查程序。一旦已收集所有筛查程序，研究人员和首席调查员将审查所有相关信息并基于入选和排除准则而确定受试者是否将继续剩余研究程序。已接受抗精神病药或其他药疗法的受试者将在参与当前研究的同时继续使用药疗法。受试者不会因为参与此研究而停止服用抗精神病药。
[0560]
合格受试者(有精神分裂症、感情分裂性精神病或类精神分裂症的急性激躁受试者)可在门诊、心理健康、精神病或医疗急救站(包含医疗/精神病观察单元)中经识别，或因急性激躁而新进入医院环境或因慢性潜伏疾病而已经在医院。受试者可居住在临床研究环境中或在经历筛选程序以评估合格性时住院。
[0561]
示例性统计考量因素：
[0562]
可叙述地总结结果并且在分析之前使用常态机率点图和科莫哥洛夫(kolmogorov)测试统计量来评估结果的常态性。必要时将执行变换或非参数分析。所有测试将是双边的并且被视为在α＝0.05处系统计学上有意义的。将视情况执行事后比较并且将使用bonferroni校正调整多个测试的二级分析的显著水平。可使用版本9.3的sas(sas研究所有限公司，cary，nc)执行分析。可使用线性混合模型来评估如由panss-ec以及rass测量的症状改良。
[0563]
治疗队列可总结每次访视的叙述性统计量以及临床实验室分析物值相对于基线的改变。还可通过呈现使用正常范围的移位表、原始数据的概括统计量以及相对于基线值(均数、中位数、标准偏差、范围)的改变并且通过标记数据清单中值得注意的值来总结实验室数据。可总结叙述性统计量以及生命体征测量相对于基线的改变。
[0564]
用于分析的示例性群体：
[0565]
安全性分析可基于安全群体，所述安全群体可包含摄入至少1个剂量的双盲研究药物的随机化参与者。药物动力学数据分析可基于意向治疗群体，所述意向治疗群体将包含摄入至少1个剂量的双盲研究药物(右美托咪啶盐酸盐)的随机化参与者，并且已执行基线后pk评估。
[0566]
示例性药物动力学分析：
[0567]
可依据数据计算或导出研究药物(右美托咪啶盐酸盐)的以下pk参数：
[0568]
给药后30分钟的浓度
[0569]
在达到可通过语言刺激暂时唤醒的镇静的终点时的浓度
[0570]
示例性药效学分析：
[0571]
疗效：通过语言刺激达成可暂时唤醒镇静(剂量和获得时间、停止给药后的持续时间)。panss-ec和aces可以是主要测量。对在最短时间内达成5至7的aces而不导致血压或心率改变低于可接受安全阈值所需要的剂量的叙述性分析，如按协议所确立。
[0572]
重复测量：然后可使用0.05的α水平计算anova，并且报告anova的效应大小(cohen
‘
s d和np2，以％为单位)，以确定统计显著性。将以类似方式计算皮质醇、平均心率、血压和唾液淀粉酶的试验间差异。
[0573]
示例3
[0574]
评定在谵妄或失智症的情况下有激躁的受试者的活动数据的被动收集的可行性研究。
[0575]
表4：
[0576]
[0577][0578]
示例性研究设计和计划：
[0579]
这是多中心观察性可行性研究，以评定长期被动数据收集、数据品质以及应用程序用以通过移动装置(iphone、苹果手表)收集运动、位置、生理和音频数据的用户体验。
[0580]
此研究的目的是评定并且改善受试者在谵妄或失智症的情况下经历激躁时的数据收集和可用性。
[0581]
按单独队列招收有谵妄和失智症的受试者。对于居家的受试者，其主要照护者提供关于激躁发作的反馈。对于居住在设施中的受试者，hcp和研究人员通过例如每日一次地完成每日激躁表(包含pas)而提供关于激躁发作的反馈。在某些实例中，未从照护者收集被动数据。居住在家庭住宅、群体住宅、疗养院、赡养院或专业护理所(包含医院、老年精神病学或其他住宅精神病学单元)中的受试者有资格参与。失智症队列首先开放。
[0582]
在某些实例中，招收满足合格准则的所有个体。
[0583]
用户流程说明(参见图9)
[0584]
●
失智症研究：
[0585]
招收流程
[0586]
○
预产生和指派的：
[0587]
○‑
现场id
[0588]
○‑
患者id
[0589]
○‑
患者id密码
[0590]
■
工作人员和患者具有移动装置
[0591]
■
锁是现场id x2
[0592]
■
单一应用模式运行
[0593]
■
输入现场id(可能是单独屏幕？)
[0594]
■
从选取清单选择患者id
[0595]
■
输入患者姓名缩写
[0596]
■
记录屏幕
[0597]
■
设定按钮-》注销选项-》现场id屏幕
[0598]
○
患者
[0599]
■
携载电话并且佩戴手表(或戒指)。
[0600]
■
不提供epro。
[0601]
○
研究栖息人员
[0602]
■
管理受试者装置
[0603]
●
每天早上设置患者身上的装置(手表和电话)，
[0604]
●
每天早上让患者将其脱下并且将其放在充电站
[0605]
●
检查问题并且以ux ui评估为目标
[0606]
■
提供ema
[0607]
●
在患者每次就诊之后经由专用装置(平板)和专用应用程序提供的响应：
[0608]
○
以下各项的5vas：
[0609]
○
异常发声
[0610]
○
运动激躁
[0611]
○
攻击性
[0612]
○‑
抵制保健
[0613]
○
并发症
[0614]
○
临床医师和选定工作人员
[0615]
招收患者进行研究
[0616]
被指派id
[0617]
管理患者id和密码清单
[0618]
经由专用装置(平板)和专用应用程序提供每日ecoa-pas评估[评分周期系24h]
[0619]
使患者从研究退出
[0620]
在某些实例中，发给所有受试者自动化监测装置(例如，具有网络能力的腰部佩戴式多传感器装置，诸如iphone；具有网络能力的腕部佩戴式多传感器装置，诸如applewatch；具有网络能力的手指佩戴式多传感器装置，诸如oura戒指或诸如此类)，其运行激躁监测应用程序。
[0621]
示例性技术和特征要求：
[0622]
iphone 8
[0623]
传感器和数据类型
[0624]
●
运动和位置[任何记录工作阶段的时间/日期/持续时间追踪]
[0625]
○
原始数据收集配置[保存0,8mb/分钟]
[0626]
■
加速度计
[0627]
●
频率-50hz，
[0628]
■
陀螺仪
[0629]
●
频率-50hz，
[0630]
■
罗盘
[0631]
●
频率-50hz，
[0632]
如果全部在24小时内追踪3gb数据(确切来说对流量要求高)
[0633]
●
音频[任何记录工作阶段的时间/日期/持续时间追踪]
[0634]
○
记录格式：
[0635]
■
m4a：16khz取样速率
[0636]
applewatch s3示例
[0637]
传感器和数据类型
[0638]
●
运动和位置[任何记录工作阶段的时间/日期/持续时间追踪]
[0639]
○
原始数据收集配置[保存0,8mb/分钟]
[0640]
■
位置(纬度、经度和纬度)(例如，gps)
[0641]
●
精确度-小数点后14位
[0642]
●
频率-对于装置最高
–
大致1条记录/秒
[0643]
■
加速度计
[0644]
●
频率-50hz，
[0645]
■
罗盘
[0646]
●
频率-50hz，
[0647]
●
ios预处理装置运动数据[保存1,2mb/分钟]
[0648]
●
陀螺仪
[0649]
○
记录每个50hz
–
其中消除环境偏差(例如，重力)如果全部在24小时内追踪3gb数据(确切来说对流量要求高)
[0650]
●
生理数据
[0651]-hr
[0652]-步数
[0653]-活动能量
[0654]-基本能量
[0655]-级申请
[0656]
oura戒指示例
[0657]
oura cloud api是http rest api终点的集合并且使用oauth2来进行鉴别。
[0658]
传感器和数据类型
[0659]
○
通过红外线ppg得出的脉搏波形和脉搏振幅变化检测
[0660]
○
体温
[0661]
○
3d加速度计和陀螺仪
[0662]
○
oura戒指过程是如下各项的信号；
[0663]
i.心跳间间隔(ibi)
[0664]
ii.脉搏振幅变化(与血压变化有关)
[0665]
iii.ecg水平静息心率(rhr)
[0666]
iv.心率变异性(hrv)
[0667]
v.呼吸率
[0668]
记录协议
[0669]
●
连续地进行应用程序记录直到电池电量耗尽为止
[0670]
●
从接通装置和应用程序那刻起的应用程序记录
[0671]
●
在充电时的应用程序记录
[0672]
●
在装置重启(由用户以低电池电量的b/c)之后，应用程序需要手动触发数据收集。
[0673]
●
如果电池电量低于20％-不要仅上传记录。
[0674]
数据上协议
[0675]
●
被配置用于数据的周期性保存[每5分钟]、数据的周期性发送[每30分钟]
[0676]
●
在装置上备份数据，直到成功地发送一批-仅在成功上传之后删除。
[0677]
●
经由wifi和蜂窝式数据程序进行iphone 8或applewatch s3至服务器的上传
[0678]
○
作为主要上传通道对wifi进行优化。
[0679]
○
如果wifi不再可用，则经由蜂窝式装置进行发送。
[0680]
充电协议
[0681]
●
通宵
[0682]
登入/id
[0683]
●
照护者在值班过程期间输入患者的id和现场id以及患者姓名缩写。
[0684]
●
患者无法自行登录
[0685]
●
照护者将手表与电话配对(在applewatch s3的情形中)
[0686]
警报
[0687]
在某些实现方式中，将警报发送给服务器并且警报对于患者是可见的。
[0688]
●
事故分析和主动监测
[0689]
○
数据上传失败/装置关断
[0690]
○
电话静止超过20个小时
[0691]
○
电池电量是否低于20％的警报发送
[0692]
屏幕
[0693]
●
装置被锁定-无法访问其他应用程序。
[0694]
●
在后台运行应用程序-无屏幕或(如果需要屏幕)具有状态最小屏幕的黑屏幕。
[0695]
●
在手表应用程序上，必须对屏幕进行密码保护
[0696]
在某些实现方式中，额外技术可添加到软件套组或装置：包含收集观察者反馈的应用程序。在某些实现方式中，可添加其他传感器来进行额外数据收集(例如体温)或替换
自动化监测装置。
[0697]
研究持续时间是四(4)周。针对研究的持续时间，受试者在行走时间期间佩戴装置。
[0698]
所收集数据的类型
[0699]
被动：
[0700]
●
位置(纬度、经度和高度)(例如，gps)
[0701]
●
区域化(移动信号站和wifi)
[0702]
●
加速度数据
[0703]
●
角速度(陀螺仪)
[0704]
●
定向(磁强计/罗盘)
[0705]
●
步数(计步器)
[0706]
●
活动类型(活动类型的时间和置信度)
[0707]
●
音频数据(用于辨识语音速度情感和妄动)
[0708]
●
心率和心率变异分析
[0709]
照护者/工作人员响应
[0710]
●
激躁发作的观察者报告
[0711]
●
可用性问卷
[0712]
在其参与结束时，照护者或工作人员在预付费邮件收发器中退还装置。
[0713]
未在研究过程期间实时监测数据。指示参与者因为其在研究期间经历的任何健康改变而联系其医师。在整个研究过程中收集关于应用程序和装置的非预期问题。
[0714]
可行性：
[0715]
基于数据收集覆盖范围以及来自照护者、hcp和研究人员的可用性反馈而评估可行性。被动数据收集的阈值是高于50％覆盖范围的每一数据串流的连续收集的总时间和百分数。耐受性的目标是每天在白天活动期间连续地佩戴iphone、applewatch。佩戴间隙在数据中是明显的并且可用性问卷提供对硬件遵从性挑战的反馈。
[0716]
除受试者数据之外，从装置的操作核心获得对装置的功能性的度量，以理解电池寿命、在不同电池电量下的应用程序功能以及在计划使用与研究前测试下应用程序功能的任何差异。
[0717]
示例性研究群体
[0718]
研究群体选择：
[0719]
此研究招收被诊断为谵妄或失智症的受试者，所述受试者经历足够严重而干扰日常生活(adl)或社交的活动的激躁。在医院、专业护理所、疗养院或其他家庭式住宅并且在门诊实践中识别受试者。对于住在家中的所招收受试者，照护者提供关于受试者的激躁发作以及管理受试者的装置的反馈。此研究在多个地点招收了在谵妄或失智症队伍中的高达160个成人受试者。所有参与者在同意之日是至少18岁。失智症队伍首先开放，从而招收高达80个有失智症的受试者。
[0720]
示例性入选准则
–
谵妄
[0721]
1.男性和女性受试者18岁以及更大年纪。
[0722]
2.满足谵妄的dsm-5准则(通过精神错乱评估方法(cam)以及drs-r-98所测量)的
受试者。
[0723]
3.具有最近激躁史的受试者，以至于社会活动受损，需要人事或医疗干预(踢、咬、猛击等)，日常生活的功能性活动的能力受损，如由照护者公开或记录于病案中。
[0724]
4.居住在家庭住宅、群体住宅、疗养院或赡养院中的受试者有资格参与。
[0725]
5.可阅读、理解并且提供书面知情同意或具有法定代理人(lar)的受试者
[0726]
6.愿意并且能够单独或在照护者的帮助下在其腕部或手上携载智能电话并且佩戴活动追踪器的受试者。
[0727]
7.单独或与照护者一起能够单独或在照护者的帮助下操作智能电话以及腕部佩戴式或手戴式活动追踪器的受试者。
[0728]
8.在参与研究之前总体健康良好(如由详细病历确定，并且在首席调查员看来)的受试者。
[0729]
9.能够在不借助辅助装置的情况下或借助单点手杖行走的受试者。
[0730]
示例排除准则-谵妄
[0731]
1.在加护病房住院的受试者
[0732]
2.在中风、主要心脏事件、败血症或缺氧事件之后经历谵妄的受试者
[0733]
3.由于多种药物而经历谵妄的受试者。
[0734]
4.不愿意或不能够携载智能电话或在其房间具有智能电话并且在其腰部或身体上佩戴活动追踪器的受试者。
[0735]
5.有严重或不稳定内科疾病的受试者。这些内科疾病包含目前肝(中重度肝损伤)、肾、胃肠、呼吸、心血管(包含局部缺血性心脏病、郁血性心脏衰竭)、内分泌、神经性或血液疾病。
[0736]
6.出于任何原因而被调查员视为不适合的候选者的受试者。
[0737]
示例性入选准则-失智症
[0738]
1.男性和女性受试者18岁以及更大年纪。
[0739]
2.满足失智症的dsm-5准则的受试者(全因)
[0740]
3.在过去6个月具有最近激躁史的受试者，以至于社会活动受损，需要人事或医疗干预(踢、咬、猛击等)，日常生活的功能性活动的能力受损，如由照护者公开或记录于病案中。
[0741]
4.居住在家庭住宅、群体住宅、疗养院或赡养院中的受试者有资格参与。
[0742]
5.可阅读、理解并提供书写知情同意或具有法定代理人(lar)的受试者
[0743]
6.愿意并且能够单独或在照护者的帮助下在其腕部或手上携载智能电话并且佩戴活动追踪器的受试者。
[0744]
7.单独或与照护者一起能够单独或在照护者的帮助下操作智能电话以及腕部佩戴式或手戴式活动追踪器的受试者。
[0745]
8.在参与研究之前总体健康良好(如由详细病历确定，并且在首席调查员看来)的受试者。
[0746]
9.能够在不借助辅助装置的情况下或借助单点手杖行走的受试者。
[0747]
示例性排除准则
–
失智症
[0748]
2.不愿意或不能够在其腰部或手上携载智能电话并且佩戴活动追踪器的受试者。
[0749]
3.有严重或不稳定内科疾病的受试者。这些内科疾病包含目前肝(中重度肝损伤)、肾、胃肠、呼吸、心血管(包含局部缺血性心脏病、郁血性心脏衰竭)、内分泌、神经性或血液疾病。
[0750]
4.出于任何原因而被调查员视为不适合的候选者的受试者。
[0751]
事件安排
[0752]
表5.事件安排，护理所
[0753][0754]
表6.事件安排，门诊部
[0755]
[0756][0757]
表7.事件安排，分散的6[0758][0759]
[0760]1将在每一队列中使用经验证条件特定工具来评估合格诊断和激躁。
[0761]2现场将向受试者收集装置并且退还给赞助商。门诊和虚拟受试者将把装置退还至现场。现场将把装置退还给赞助商。
[0762]3在研究期间将执行可用性问卷至少一次。
[0763]4如果受试者的装置未传输数据达24个小时以上，则赞助商可要求现场联系参与者并进行故障排除。未安排呼叫应仅由赞助商提示。
[0764]5将由研究人员在住宅环境中并且由照护者在门诊和虚拟环境中完成观察者激躁表。
[0765]6当分散运行研究时，不存在亲自访视。筛查/基线和训练访视应利用电话会议工具，因此受试者、照护者以及研究团队可看到彼此并且向彼此讲话。
[0766]
示例性队列大小
[0767]
此研究在多个地点招收了在谵妄或失智症队列中的高达160个成人受试者。以5、10或20的较小队列来招收针对每一诊断的总数目个参与者。每一队列的最大大小是80个参与者。
[0768]
示例性分散失智症队列
[0769]
此研究包含30个受试者的分散队列。此队列仅包含与其主要照护者一起居住在家中的失智症患者。
[0770]
示例性招聘
[0771]
hcp推荐人经由线上广告并且在参与医院、诊所或专业设施处针对目标诊断中的每一者招聘受试者。hcp或研究人员要求照护者在受试者住在家中时提供反馈。提交所有招聘材料以供irb批准。
[0772]
示例性研究程序
[0773]
准备装置
[0774]
将研究装置托运至现场以分配给研究参与者，或直接分配给照护者。在收到之后，研究人员如下准备装置：
[0775]
●
比较托运库存与所收到的装置
[0776]
●
插入装置以充满电
[0777]
●
使用研究装置手册完成装置的设置。
[0778]
分散队列中的照护者辅助的受试者在其接收装置之后参与训练工作阶段。
[0779]
当将装置充满电并且下载应用程序时，关闭电源并且存储所述应用程序。
[0780]
筛查/基线
[0781]
对受试者进行筛查并且在开始数据收集之前满足合格准则。
[0782]
如果受试者在不具有亲自访视的情况下完成研究，则筛查/基线在两个工作阶段内发生。一个工作阶段用以完成同意书以及所有合格性评估，并且一个工作阶段用于在照护者从现场收到装置之后进行训练
[0783]
在筛选/基线时执行以下程序。
[0784]
●
从受试者或lar获得书面知情同意
[0785]
●
向照护者提供信息表
[0786]
●
审查入选和排除准则
[0787]
●
收集人口统计信息
[0788]
●
记录包含先前和当前疗法(例如，处方和非处方药疗法)的病历
[0789]
●
执行迷你心理状态考试(mmse)
[0790]
●
确认足够严重以干扰adl或社会互动的最近激躁史
[0791]
●
装置责任
[0792]
●
在操作、充电以及装置退还上证明并且训练照护者以及受试者；并且使用应用程序。
[0793]
●
记录任何非预期问题/不良装置事件
[0794]
每日(基线直至研究结束28(+3)天)
[0795]
●
照护者或设施人员协助受试者戴上苹果手表、iphone
[0796]
●
受试者在清醒时间期间佩戴苹果手表
[0797]
●
受试者在清醒时间期间携载iphone
[0798]
●
照护者或研究人员每天完成pas一次
[0799]
●
照护者或研究人员将苹果手表、iphone设定为通宵充电
[0800]
第1周结束(+3天)
[0801]
●
照护者或研究人员完成可用性问卷
[0802]
研究人员要求照护者：
[0803]
○
提醒可用性问卷
[0804]
○
询问关于遵从性的任何问题
[0805]
○
记录任何非预期问题/不良装置事件
[0806]
研究结束(第22天(+5天))
[0807]
●
照护者或研究人员完成可用性问卷
[0808]
●
研究人员要求照护者：
[0809]
○
提醒可用性问卷
[0810]
○
询问关于遵从性的任何问题
[0811]
○
记录任何非预期问题/不良装置事件
[0812]
○
提醒关断电源并且退还装置，回答关于退还过程的任何问题
[0813]
额外研究通信
[0814]
文字/邮件
[0815]
对于分散失智症队列，与照护者通信以支援根据照护者优选路线发生并且直至每周发生的技术问题的遵从性、通知或随访。
[0816]
未安排呼叫
[0817]
对于门诊和分散队列，在来自受试者的数据未到达服务器已达24小时以上的情况中，赞助商可要求现场联系照护者以查问关于装置或对受试者参与的改变的问题。
[0818]
装置退还
[0819]
为门诊/分散照护者提供地址明确的预付费托运人以退还研究装置。参与者在其主动研究周期结束时退还装置。
[0820]
在患者是居民的地点处，研究人员将装置退还健康模式所提供的地址明确的预付费托运人。退还过程包含：
[0821]
●
在edc的装置责任页上记录待退还的每一装置
[0822]
●
将所有装置断开电源
[0823]
●
用所供应材料包装并且托运装置。
[0824]
研究评估
[0825]
精神错乱评估方法(cam)
[0826]
所述精神错乱评估方法是用于识别谵妄并且区分其与其他类型的认知障碍的诊断工具。cam在由非精神病医师、临床评分者执行时是有效的。对九个问题的回答告知四个特征的存在或不存在，其中必须存在3个特征以确认谵妄诊断。
[0827]
经修订谵妄评分量表(drs-r-98)
[0828]
经修订谵妄评分量表是1998年版的谵妄评分量表(1988)以包含改良其作为诊断工具的用途的项目。出于此研究的目的，drs-r-98的合意特征是其作为谵妄严重性的可重复测量的能力和有效性。可由任何经训练临床医师执行drs-r-98。
[0829]
匹兹堡(pittsburgh)激躁量表(pas)
[0830]
匹兹堡激躁量表(pas)是基于对受试者的直接观察的仪器，被开发来监测与失智症相关联的激躁的严重性。将四个域(异常发声、运动激躁、攻击性、抵制保健-)评分为0至4以在所界定观察周期中给出受试者的最严重激躁的感觉。
[0831]
迷你心理状态考试(mmse)
[0832]
所述迷你心理状态考试是基于对受试者进行采访以在多个域中评估认知功能的仪器：登记、注意力以及计算、召回、语言、遵循简单命令以及定向的能力。其用作失智症的筛查并且评估认知障碍的严重性。考试满分是30分，其中较低得分指示更严重障碍。
[0833]
安全性
[0834]
非预期问题
[0835]
非预期问题(up)的定义
[0836]
人类研究保护办公室(ohrp)认为，涉及对参与者或其他人的风险的非预期问题一般包含满足所有以下准则的任何事变、经验或结果：
[0837]
●
给定以下各项，就性质、严重性或频率而言是非期望的：(a)在协议相关文件(诸如研究伦理委员会(irb)批准的研究协议以及知情同意书)中阐述的研究程序；以及(b)所研究的参与者群体的特性；
[0838]
●
与参与研究相关或可能相关(“可能相关”意味存在事变、经验或结果可已由研究中所涉及的程序导致的合理可能性)；以及
[0839]
●
暗示研究将参与者或其他人置于比先前已知或认识到的更大的伤害风险(包含身体、生理、经济或社会伤害)。
[0840]
此定义可包含非预期不良装置效应、对健康或安全的任何严重不良效应或者由装置导致或与所述装置相关联的任何威胁生命的问题或死亡(如果先前未在调查计划或应用(包含补充计划或应用)中识别出彼效应、问题或死亡的性质、严重性或关联度)，或与装置相关联的与受试者的权利、安全或福利(21 cfr 812.3(s))有关的任何其他非预期严重问题。
[0841]
非预期问题报告
[0842]
首席调查员(pi)向选定商业研究伦理委员会(irb)并且向赞助商报告非预期问题
(up)。up报告可包含以下信息：
[0843]
●
通知关于up的报告日期、irb研究编号、研究标题、研究人员联系信息、所发生的日期up以及日期pi。
[0844]
●
对在进行研究期间发生的非预期问题的说明。
[0845]
●
提供对为什么发生此非预期问题的阐释。
[0846]
●
表征非预期问题对研究的影响。
[0847]
●
阐述为了解决所报告事件已采取的步骤。
[0848]
●
阐述被实施以避免或预防未来事件的计划。
[0849]
●
在必要的情况下通知其他研究参与者。
[0850]
●
指定已向其报告此up的所有其他实体。
[0851]
●
确定up是否将需要对当前批准的研究和/或同意书的修改。
[0852]
严重不良事件(sae)报告
[0853]
将在批准研究的过程中发生的不良事件和死亡(根据调查员的判断，是严重的、非预期的并且与应用程序或装置的使用相关或可能相关的)报告给irb。
[0854]
在某些实例中，如果事件满足所有这三个准则，则在得知所述事件的5个工作日内将事件报告给irb。还在现场得知所述事件的24个小时内通知研究赞助商。
[0855]
统计方法
[0856]
统计分析
[0857]
在数据库锁定之前使阐述待进行的分析的细节的统计分析计划书(sap)结束。
[0858]
通过使用叙述性统计量(n、均数、中位数、标准偏差、最小值和最大值)对治疗的连续变量进行总结。对于类别变量，按数据类型呈现频率和百分数。基线被定义为在起始研究数据收集之前的最后观察。在数据库锁定之前结束的统计分析计划中提供统计分析的细节。
[0859]
可行性分析
[0860]
评定所招收的所有受试者的数据以测量可行性。按所收集数据的百分数将受试者分层并且为最佳化数据收集覆盖范围的趋势和机会而检查群组特性。
[0861]
示例性数据处置
[0862]
示例性数据提取、变换和载入(etl)过程
[0863]
在图2中绘示数据提取、变换和载入(etl)过程。软件程序用于从行动装置的各种内部或外部传感器提取数据。软件应用程序包含用于追踪关于使用、数据收集和传送的任何问题的报告系统。数据处理步骤并入于etl过程的各个阶段中。数据处理步骤包含文件压缩、加密、时间戳记、消除沉默、语音遮蔽或初步语音分析。最后处理步骤包含：提供结果测量以支持主要终点的数据分析；以及提供结果测量以支持探索性终点的高级激躁和高应激性特性。
[0864]
研究中止和结束
[0865]
如果存在充足合理原因，则此研究可能暂时暂停或提前终止。暂停或终止方应向研究参与者、调查员、赞助商以及监管机构提供记录研究暂停或终止的原因的书面通知。如果研究提前终止或暂停，则首席调查员(pi)迅速地通知研究参与者、研究伦理委员会(irb)以及赞助商，并且提供终止或暂停原因。经由电话或邮件联系研究参与者并且通知研究参
与者对研究安排的改变。
[0866]
可有必要终止或暂停的情况包含但不限于：
[0867]
●
确定对参与者的非期望、显著或不可接受风险
[0868]
●
证明将有必要停止的疗效
[0869]
●
协议要求的合规性不足
[0870]
●
数据并非充分完整和/或可评定的
[0871]
●
确定已满足主要终点
[0872]
●
确定无效
[0873]
一旦解决了对安全性、协议合规性和数据品质的担忧并且使赞助商、irb和/或食品药物管理局(fda)满意，便可继续研究。
[0874]
退出
[0875]
如果参与者从此研究退出，则将退出原因报告给研究数据收集系统。直到退出时所收集的数据用于分析并且保持符合协议。在参与者退出之后不再从参与者收集额外使用者互动数据。
[0876]
尽管已参考特定实施方案阐述了本文中的公开内容，但应理解，这些实施方案仅说明本发明的原理和应用。本领域技术人员将明了诸多修改和变化。已选择并阐述所述实施方案以便最佳地阐释公开内容以及其实际实施方案/应用，由此使得本领域的技术人员能够理解针对各种实施方案并且具有各种改变的公开内容，如适于所预期的特定用途。因此应理解，可对说明性实施方案进行众多修改并且可设计其他配置而不背离如随附权利要求所界定的本发明的精神和范畴。
[0877]
如本文中所阐述的系统的概述的图解说明意欲提供对各种实施方案的结构的一般理解，并且并不意欲充当对可利用本文中所阐述的结构的设备和系统的所有元件和特征的完整说明。本领域的技术人员在回顾以上说明之后将明了诸多其他配置。可利用其他配置以及从所述配置导出其他配置，使得可在不背离本发明的范畴的情况下做出结构和逻辑替代以及改变。各图也仅是代表性的并且可未按比例绘制。可放大其特定比例，而可最小化其他比例。因此，应将说明书和图式视为具有说明性意义而非限定意义。
[0878]
因此，尽管已在本文中图解说明并阐述特定图，但应了解，预计实现相同目的的任何其他设计可替代所展示的特定配置。本发明意欲涵盖本发明的各种实施方案的任何以及所有调适或变化。本领域的技术人员在回顾以上说明之后将明了本文中未具体阐述的以上设计/结构性修改的组合。因此，本公开不意欲限制于公开为预期实施本发明的最佳模式的特定方法流程、设备、系统，而是本公开将包含属随附权利要求的范畴内的所有实施方案和配置。
[0879]
虽然上文已阐述各种实施方案，但应理解，所述实施方案仅以举例方式而非限制方式呈现。在上文所阐述的方法指示以特定次序发生特定事件的情况下，可修改特定事件的排序。另外，可在可能时在并行过程中同时执行以及如上文所阐述而顺序地执行事件中的特定事件。
[0880]
本文中所阐述的某些实施方案涉及一种具有非暂时性计算机可读介质(亦可称为非暂时性处理器可读介质)的计算机存储产品，所述非暂时性计算机可读介质上面具有用于执行各种计算机实施的操作的指令或计算机代码。所述计算机可读介质(或处理器可读
介质)在其自身不包含暂时传播信号(例如，在诸如空间或缆线的传输介质上携载信息的传播电磁波)的意义上是非暂时性的。介质和计算机代码(也可称为代码)可以是出于一个或若干特定目的而设计并构造的介质和计算机代码。非暂时性计算机可读介质的示例包含但不限于：磁性存储介质，诸如硬盘、软盘和磁带；光学存储介质，诸如压缩光盘/数字视频光盘(cd/dvd)、压缩光盘-只读存储器(cd-rom)和全像装置；磁光学存储介质，诸如光盘；载波信号处理模块；以及硬件装置，其经特殊配置以存储并执行代码，诸如专用集成电路(asic)、可编程逻辑装置(pld)、只读存储器(rom)以及随机存取存储器(ram)装置。本文中所阐述的其他实施方案涉及一种可包含(例如)本文中所论述的指令和/或计算机代码的计算机程序产品。
[0881]
计算机代码的示例包含但不限于微码或微指令、机器指令(诸如由编译器产生)、用于产生网络服务的代码以及含有由计算机使用解译器来执行的更高等级指令的文件。例如，实施方案可使用命令式程序化语言(例如，c、fortran等)、功能性程序化语言(haskell、erlang等)、逻辑程序化语言(例如，prolog)、面向对象程序化语言(例如，java、c++等)或其他适合程序化语言和/或开发工具来实施。计算机代码的额外示例包含但不限于控制信号、加密代码和压缩代码。
[0882]
尽管上文已阐述各个实施方案，但应理解，所述实施方案已仅以举例方式而非限制方式呈现，并且可做出形式和细节上的各种改变。本文中所阐述的设备和/或方法的任一部分可按任一组合形式来组合，除互斥的组合之外。本文中所阐述的实施方案可包含所阐述的不同实施方案的功能、组件和/或特征的各种组合和/或子组合。