一种伏立康唑片及其制备方法与流程

：
1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑片及其制备方法。


背景技术：

2.伏立康唑(voriconazole)为白色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，易溶于氯仿，在乙醇中溶解。其化学名为：(2r，3s)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式为：c
16h14
f3n5o，分子量：349.3，分子结构式如下：
[0003][0004]
伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药，是在氟康唑结构的丙基骨架上加入了一个甲基，此外它用一个氟代嘧啶环取代了氟康唑的三唑环。其抗真菌活性较氟康唑强10-500倍，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点。伏立康唑的作用机制是通过竞争性抑制真菌细胞中由细胞色素p450介导的14α-甾醇去甲基化，进而抑制麦角甾醇的生物合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，它对于维持细胞膜的流动性，生物调节等起重要作用，当其生物合成受阻时，就会导致真菌的各种生命活动受到影响，降低其活性。在伏立康唑结构中，甲基的引入使其对目标酶的亲和力显著增强，嘧啶环的存在大大提高了其抗真菌活性，而在嘧啶环的5-位上再加入一个氟原子则可提高其体内抗真菌活性。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用，对念球菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属。
[0005]
伏立康唑目前主要用于侵袭性曲霉素、对氟康唑耐药的念珠菌感染、镰刀霉属及赛多孢菌属真菌所致的严重感染，尤其是治疗免疫缺陷患者所面临的进行性的、可能威胁生命的感染，也常用于中性粒细胞减少患者发热时的经验性治疗。目前已成为临床上治疗真菌感染的一线药物。
[0006]
伏立康唑在水中的溶解度极低(0.098mg/ml)，其化学性质在溶液状态下不稳定，易水解成它的对应异构体(2s，3r)构型。目前伏立康唑上市剂型有：冻干粉剂、片剂、干混悬剂等。片剂具有剂量准确，含量差异较小，质量稳定，携带、运输、服用方便等优点。但现有的伏立康唑片剂溶出速度慢，在高温高湿环境中不稳定，且杂质较多，最终影响疗效。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种伏立康唑片及其制备方法，该伏立康唑片的溶出速度快，稳定性好，杂质较少，制备方法简单易操作。
[0008]
本发明一方面提供了一种伏立康唑片，包括由以下重量百分比的原料制成的片芯：伏立康唑30％-44％、微晶纤维素20％-45％、乳糖12％-30％、交联羧甲纤维素钠2.3％-5％、聚维酮k
30 2％-4％、硬脂酸镁1.2％-3％和月桂醇硫酸镁0.5％-1％；
[0009]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0010]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素18％-24％、滑石粉0.8％-1.2％、二氧化钛1.5％-2.5％和50％乙醇溶液72.3％-79.7％。
[0011]
优选地，所述的伏立康唑片包括由以下重量百分比的原料制成的片芯：伏立康唑33％-44％、微晶纤维素20％-40％、乳糖16％-30％、交联羧甲纤维素钠2.3％-4.5％、聚维酮k
30 2％-3.5％、硬脂酸镁1.2％-2.2％和月桂醇硫酸镁0.5％-0.8％；
[0012]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0013]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素18％-22％、滑石粉0.8％-1.0％、二氧化钛1.5％-2.1％和50％乙醇溶液74.9％-79.7％。
[0014]
优选地，所述的微晶纤维素和月桂醇硫酸镁的重量比为30-60:1；进一步优选地，所述的微晶纤维素和月桂醇硫酸镁的重量比为50:1
[0015]
优选地，所述的羟丙基甲基纤维素和滑石粉的重量比为20-25:1；进一步优选地，所述的羟丙基甲基纤维素和滑石粉的重量比约为22:1。
[0016]
更优选地，所述的伏立康唑片包括由以下重量百分比的原料制成的片芯：伏立康唑36％、微晶纤维素30％、乳糖24.8％、交联羧甲纤维素钠3.8％、聚维酮k
30 3％、硬脂酸镁1.8％和月桂醇硫酸镁0.6％；
[0017]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0018]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素20％、滑石粉0.9％、二氧化钛1.8％和50％乙醇溶液77.3％。
[0019]
本发明另一方面提供了一种上述的伏立康唑片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0020]
(1)按重量百分比取聚维酮k
30
，加入纯化水，配制成浓度为5％的聚维酮水溶液；
[0021]
(2)按重量百分比取伏立康唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁1.8％和月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的聚维酮水溶液，搅拌混匀，制成软材；
[0022]
(3)将步骤(2)得到的软材在40-50℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0023]
(4)按重量百分比取羟丙基甲基纤维素、滑石粉和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0024]
(5)在40-50℃的条件下对片芯进行包衣，包衣增重控制为3-5％，烘干，得到伏立康唑片。
[0025]
优选地，步骤(5)中所述的烘干的条件是50-60℃烘干5-10分钟。
[0026]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0027]
本发明提供了一种伏立康唑片及其制备方法。该伏立康唑片的溶出速度更快，稳
定性更高，药物杂质较少。本发明还发现微晶纤维素和月桂醇硫酸镁具有协同作用，通过对微晶纤维素和月桂醇硫酸镁配比的调整，溶出速度明显加快，药物总杂质减少；通过调整包衣中羟丙基甲基纤维素和滑石粉的比例，药物稳定性明显提高。另外，本发明提供的伏立康唑片的制备方法工艺简单，容易操作，适合工业化大批量生产。
具体实施方式
[0028]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0029]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的药品、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0030]
实施例1
[0031]
一种伏立康唑片，包括由以下重量百分比的原料制成的片芯：伏立康唑30％、微晶纤维素45％、乳糖12％、交联羧甲纤维素钠5％、聚维酮k
30 4％、硬脂酸镁3％和月桂醇硫酸镁1％；
[0032]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0033]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素18％、滑石粉0.8％、二氧化钛1.5％和50％乙醇溶液79.7％。
[0034]
上述的伏立康唑片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0035]
(1)按重量百分比取聚维酮k
30
，加入纯化水，配制成浓度为5％的聚维酮水溶液；
[0036]
(2)按重量百分比取伏立康唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁1.8％和月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的聚维酮水溶液，搅拌混匀，制成软材；
[0037]
(3)将步骤(2)得到的软材在40℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0038]
(4)按重量百分比取羟丙基甲基纤维素、滑石粉和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0039]
(5)在40℃的条件下对片芯进行包衣，包衣增重控制为5％，50℃烘干10分钟，得到伏立康唑片。
[0040]
实施例2
[0041]
一种伏立康唑片，包括由以下重量百分比的原料制成的片芯：伏立康唑44％、微晶纤维素20％、乳糖30％、交联羧甲纤维素钠2.3％、聚维酮k
30 2％、硬脂酸镁1.2％和月桂醇硫酸镁0.5％；
[0042]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0043]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素24％、滑石粉1.2％、二氧化钛2.5％和50％乙醇溶液72.3％％。
[0044]
上述的伏立康唑片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0045]
(1)按重量百分比取聚维酮k
30
，加入纯化水，配制成浓度为5％的聚维酮水溶液；
[0046]
(2)按重量百分比取伏立康唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁
1.8％和月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的聚维酮水溶液，搅拌混匀，制成软材；
[0047]
(3)将步骤(2)得到的软材在50℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0048]
(4)按重量百分比取羟丙基甲基纤维素、滑石粉和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0049]
(5)在50℃的条件下对片芯进行包衣，包衣增重控制为3％，60℃烘干5分钟，得到伏立康唑片。
[0050]
实施例3
[0051]
一种伏立康唑片，包括由以下重量百分比的原料制成的片芯：伏立康唑33％、微晶纤维素40％、乳糖16％、交联羧甲纤维素钠4.5％、聚维酮k
30 3.5％、硬脂酸镁2.2％和月桂醇硫酸镁0.8％；
[0052]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0053]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素22％、滑石粉1.0％、二氧化钛2.1％和50％乙醇溶液74.9％。
[0054]
上述的伏立康唑片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0055]
(1)按重量百分比取聚维酮k
30
，加入纯化水，配制成浓度为5％的聚维酮水溶液；
[0056]
(2)按重量百分比取伏立康唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁1.8％和月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的聚维酮水溶液，搅拌混匀，制成软材；
[0057]
(3)将步骤(2)得到的软材在45℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0058]
(4)按重量百分比取羟丙基甲基纤维素、滑石粉和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0059]
(5)在45℃的条件下对片芯进行包衣，包衣增重控制为4％，55℃烘干8钟，得到伏立康唑片。
[0060]
实施例4
[0061]
一种伏立康唑片，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：伏立康唑36％、微晶纤维素30％、乳糖24.8％、交联羧甲纤维素钠3.8％、聚维酮k
30 3％、硬脂酸镁1.8％和月桂醇硫酸镁0.6％；即，所述的微晶纤维素和月桂醇硫酸镁的重量比为50:1。
[0062]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0063]
所述的包衣包含以下重量百分比的原料：羟丙基甲基纤维素20％、滑石粉0.9％、二氧化钛1.8％和50％乙醇溶液77.3％；即，所述的羟丙基甲基纤维素和滑石粉的重量比约为22:1。
[0064]
上述的伏立康唑片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0065]
(1)按重量百分比取聚维酮k
30
，加入纯化水，配制成浓度为5％的聚维酮水溶液；
[0066]
(2)按重量百分比取伏立康唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁1.8％和月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的聚维酮水溶液，搅拌混匀，制成软材；
[0067]
(3)将步骤(2)得到的软材在48℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0068]
(4)按重量百分比取羟丙基甲基纤维素、滑石粉和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边
搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0069]
(5)在48℃的条件下对片芯进行包衣，包衣增重控制为4％，55℃烘干8钟，得到伏立康唑片。
[0070]
实施例5
[0071]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，微晶纤维素21％，月桂醇硫酸镁0.7％，即，所述的微晶纤维素和月桂醇硫酸镁的重量比为30:1。
[0072]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0073]
实施例6
[0074]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，微晶纤维素36％，月桂醇硫酸镁0.6％，即，所述的微晶纤维素和月桂醇硫酸镁的重量比为60:1。
[0075]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0076]
实施例7
[0077]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，羟丙基甲基纤维素18％，滑石粉0.9％，即，所述的羟丙基甲基纤维素和滑石粉的重量比为20:1。
[0078]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0079]
实施例8
[0080]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，羟丙基甲基纤维素20％，滑石粉0.8％，即，所述的羟丙基甲基纤维素和滑石粉的重量比为25:1。
[0081]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0082]
对比例1
[0083]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，不加微晶纤维素。
[0084]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0085]
对比例2
[0086]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，不加月桂醇硫酸镁。
[0087]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0088]
对比例3
[0089]
一种伏立康唑片，与实施例4的区别仅在于，不加滑石粉。
[0090]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0091]
对比例4
[0092]
中国专利cn102133202b中公开了一种含有伏立康唑的片剂，以该发明专利的实施例2所述的处方6作为本对比例。
[0093]
实验例1
[0094]
溶出度效果检测:
[0095]
检测方法按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录xc第二法)，以0.1m hcl溶液900ml为溶出介质，转速为50rpm，分别在5、10、20、30和45min检测溶出度。样品为本发明实施例1-8和对比例1-4所述的伏立康唑片，相同条件重复检测50次，并计算平均值，结果如表1所示。
[0096]
表1：不同样品溶出度(％)
[0097]
组别5min10min20min30min45min
实施例167.891.996.799.399.8实施例269.392.697.199.499.9实施例371.593.297.699.5100实施例479.397.799.6100100实施例574.694.898.499.6100实施例677.496.999.399.7100实施例778.197.199.599.8100实施例876.796.799.299.7100对比例138.377.586.295.697.4对比例242.679.490.497.198.2对比例351.785.393.897.898.8对比例453.290.698.799.199.6
[0098]
由表1可知，本发明提供的伏立康唑片能够快速溶出。根据实施例4、实施例5、实施例6和对比例1和2的结果对比，发现微晶纤维素和月桂醇硫酸镁具有协同作用，可通过对微晶纤维素和月桂醇硫酸镁配比的调整，提高溶出速度。
[0099]
实验例2
[0100]
稳定性试验：
[0101]
参照《中国药典》2010年版附录中药物稳定性考察指导原则要求，将本发明实施例1-8和对比例1-4所述的伏立康唑片，分别在高温(60℃)和高湿(rh92.5％)条件下放置15天后进行检测；另外，进行加速试验检测，条件为50℃，rh92.5％放置6个月。对药物中活性成分、总杂质和溶出度等指标进行考察，结果见表2-4。
[0102]
表2：高温条件下的检测结果
[0103]
[0104][0105]
表3：高湿条件下的检测结果
[0106]
[0107]
表4：加速试验检测的检测结果
[0108][0109]
由表2-4可知，本发明实施例1-8所述的伏立康唑片，在高温、高湿和加速条件下，其活性成分含量、药物总杂质含量和溶出度的变化并不明显，说明本发明提供的伏立康唑片稳定性好，药物总杂质较少。根据实施例4、实施例5、实施例6和对比例1和2第0天的结果对比，发现微晶纤维素和月桂醇硫酸镁具有协同作用，可通过对微晶纤维素和月桂醇硫酸镁配比的调整，减少药物总杂质含量；根据实施例4、7、8和对比例3的结果比较，发现加入一定比例的滑石粉，能够有效提高伏立康唑片的稳定性。
[0110]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化均视为本发明的保护范围。