本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种普瑞巴林的制备方法。
背景技术：
：普瑞巴林属于非γ-氨基丁酸(gaba)受体激动剂或拮抗剂，是一种新型钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放。临床主要用于糖尿病性周围神经病变有关的神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分性癫痫发作、广泛性焦虑障碍、中枢神经痛(包括脊髓损伤、卒中和多发硬化伴随的神经痛)和纤维肌痛，普瑞巴林制剂的制备过程中存在以下难度：(1)普瑞巴林分子内存在伯氨基和羧基，易发生分子内缩合而产生内酰胺，湿热作用及填充剂类辅料均会加速普瑞巴林发生分子内环化生成内酰胺杂质；(2)普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，可压性和流动性均较差，达不到常规的粉末直压或干法制粒要求。因此提高稳定性、可压性和流动性是制备普瑞巴林制剂的难点。口崩片是指不需用水或需用少量水，无须咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。与普通片剂相比，口崩片具有起效快，生物利用度高，服用方便，首过效应低等优点，其更适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。技术实现要素：本发明提供一种普瑞巴林的制备方法。本发明要解决的技术问题：与普通片剂相比，口崩片是指不需用水或需用少量水，无须咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，可压性和流动性均较差，达不到常规的粉末直压或干法制粒要求。本发明的目的可以通过以下技术方案实现：一种普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：第一步、造粒：将普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉送入流化床造粒干燥机((220l)，在送风温度为90℃的情况下造粒，然后进行冷却至室温，得到颗粒粉料；第二步、整粒：在造粒过程中产生的颗粒粉料被放入分级机中，并进行分级，筛网尺寸为1mm；筛子上的剩余部分放入造粒机中，以1mm的筛孔尺寸进行粉碎，将筛下的部分合并成颗粒状粉末；第三步、混合：将制粒过程中产生的颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料，放入容器旋转混合机(300l)中混合15min，再放入硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合3min，得到混合粉末；第四步、压片：将混合过程中产生的混合粉末用旋转压片机与6.0mmφ的杵臼进行压片制得样片，控制样片的平均质量为80±2mg，样片的厚度为3±0.2mm，硬度为10-37n。进一步地，第一步中普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉的用量质量比为31-32：15.1-15.3：1.5-1.6：3-3.1：0.6。进一步地，第三步中颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料的用量质量比为41-42：34-34.3：5：5：2：0.12-0.13：0.7-0.8：0.1；颗粒状粉末、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的用量质量比为41-42：1.5-2：0.24-0.3。进一步地，普瑞巴林筛分产品为将普瑞巴林放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm，得到普瑞巴林筛分产品；单硬脂酸甘油酯筛分：将单硬脂酸甘油酯放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm的单硬脂酸甘油酯筛分产品；制得的样片浸入水中，压力降至-66.65kpa以下时，观察不到气泡。进一步地，改性微晶纤维素通过如下步骤制备：步骤s11、将环氧氯丙烷和异丙醇加入反应釜中，然后加入十二胺，设置温度为60℃、转速为300r/min，搅拌反应2h，反应结束后，将得到的反应液转移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去多余的环氧氯丙烷和异丙醇，然后加入丙酮重结晶，最后用无水乙醚洗涤，干燥得到中间体1；步骤s12、在温度为0℃条件下，将氢氧化钠和尿素加入去离子水中混合，混合后加入微晶纤维素，在温度为-12℃条件下保温2min，然后升温至室温，搅拌20-30min，得到纤维素溶液，在0-5℃条件下保存；步骤s13、将中间体1加入纤维素溶液中，在温度为25℃、转速为300r/min条件下，搅拌反应24h，反应结束后，将得到的反应液减压抽滤，得到的滤饼在25℃干燥至恒重，得到改性微晶纤维素。进一步地，步骤s11中环氧氯丙烷和十二胺的用量摩尔比为2.5：1；环氧氯丙烷和异丙醇的用量比为1g：10-15ml；步骤s12中氢氧化钠、尿素、去离子水和微晶纤维素的用量比为7g：12g：100ml：1-3g；步骤s13中中间体1和纤维素溶液的用量比为1g：3-4ml。本发明的有益效果：本发明中环氧氯丙烷和十二胺反应制得中间体1，中间体1上含有季铵盐结构，中间体1上的氯和羟基在碱性条件下生成环氧结构，然后接入微晶纤维素增加其表面的电荷密度，微晶纤维素上含有大量的羟基，使其具有较强的亲水性，从而限制了其在有机溶剂中的分散性和非极性基质的相容性，正离子很容易被引入微晶纤维素表面，并增加其电荷密度，使其具有良好的分散性和稳定性，可协调微晶纤维素的表面势能，从而提高于其他物质的兼容性，进而提高稳定性。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1第一步、造粒：将普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉送入流化床造粒干燥机((220l)，在送风温度为90℃的情况下造粒，然后进行冷却至室温，得到颗粒粉料；第二步、整粒：在造粒过程中产生的颗粒粉料被放入分级机中，并进行分级，筛网尺寸为1mm；筛子上的剩余部分放入造粒机中，以1mm的筛孔尺寸进行粉碎，将筛下的部分合并成颗粒状粉末；第三步、混合：将制粒过程中产生的颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料，放入容器旋转混合机(300l)中混合15min，再放入硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合3min，得到混合粉末；第四步、压片：将混合过程中产生的混合粉末用旋转压片机与6.0mmφ的杵臼进行压片制得样片，控制样片的平均质量为80±2mg，样片的厚度为3±0.2mm，硬度为10n。其中，第一步中普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉的用量质量比为31：15.1：1.5：3：0.6。其中，第三步中颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料的用量质量比为41：34：5：5：2：0.12：0.7：0.1；颗粒状粉末、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的用量质量比为41：1.5：0.24。其中，普瑞巴林筛分产品为将普瑞巴林放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm，得到普瑞巴林筛分产品；单硬脂酸甘油酯筛分：将单硬脂酸甘油酯放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm的单硬脂酸甘油酯筛分产品；制得的样片浸入水中，压力降至-66.65kpa以下时，观察不到气泡。其中，改性微晶纤维素通过如下步骤制备：步骤s11、将环氧氯丙烷和异丙醇加入反应釜中，然后加入十二胺，设置温度为60℃、转速为300r/min，搅拌反应2h，反应结束后，将得到的反应液转移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去多余的环氧氯丙烷和异丙醇，然后加入丙酮重结晶，最后用无水乙醚洗涤，干燥得到中间体1；步骤s12、在温度为0℃条件下，将氢氧化钠和尿素加入去离子水中混合，混合后加入微晶纤维素，在温度为-12℃条件下保温2min，然后升温至室温，搅拌20min，得到纤维素溶液，在0℃条件下保存；步骤s13、将中间体1加入纤维素溶液中，在温度为25℃、转速为300r/min条件下，搅拌反应24h，反应结束后，将得到的反应液减压抽滤，得到的滤饼在25℃干燥至恒重，得到改性微晶纤维素。其中，步骤s11中环氧氯丙烷和十二胺的用量摩尔比为2.5：1；环氧氯丙烷和异丙醇的用量比为1g：10ml；步骤s12中氢氧化钠、尿素、去离子水和微晶纤维素的用量比为7g：12g：100ml：1g；步骤s13中中间体1和纤维素溶液的用量比为1g：3ml。实施例2第一步、造粒：将普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉送入流化床造粒干燥机((220l)，在送风温度为90℃的情况下造粒，然后进行冷却至室温，得到颗粒粉料；第二步、整粒：在造粒过程中产生的颗粒粉料被放入分级机中，并进行分级，筛网尺寸为1mm；筛子上的剩余部分放入造粒机中，以1mm的筛孔尺寸进行粉碎，将筛下的部分合并成颗粒状粉末；第三步、混合：将制粒过程中产生的颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料，放入容器旋转混合机(300l)中混合15min，再放入硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合3min，得到混合粉末；第四步、压片：将混合过程中产生的混合粉末用旋转压片机与6.0mmφ的杵臼进行压片制得样片，控制样片的平均质量为80±2mg，样片的厚度为3±0.2mm，硬度为20n。其中，第一步中普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉的用量质量比为31：15.2：1.5：3：0.6。其中，第三步中颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料的用量质量比为41：34.2：5：5：2：0.12：0.7：0.1；颗粒状粉末、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的用量质量比为41：1.8：0.26。其中，普瑞巴林筛分产品为将普瑞巴林放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm，得到普瑞巴林筛分产品；单硬脂酸甘油酯筛分：将单硬脂酸甘油酯放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm的单硬脂酸甘油酯筛分产品；制得的样片浸入水中，压力降至-66.65kpa以下时，观察不到气泡。其中，改性微晶纤维素通过如下步骤制备：步骤s11、将环氧氯丙烷和异丙醇加入反应釜中，然后加入十二胺，设置温度为60℃、转速为300r/min，搅拌反应2h，反应结束后，将得到的反应液转移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去多余的环氧氯丙烷和异丙醇，然后加入丙酮重结晶，最后用无水乙醚洗涤，干燥得到中间体1；步骤s12、在温度为0℃条件下，将氢氧化钠和尿素加入去离子水中混合，混合后加入微晶纤维素，在温度为-12℃条件下保温2min，然后升温至室温，搅拌25min，得到纤维素溶液，在5℃条件下保存；步骤s13、将中间体1加入纤维素溶液中，在温度为25℃、转速为300r/min条件下，搅拌反应24h，反应结束后，将得到的反应液减压抽滤，得到的滤饼在25℃干燥至恒重，得到改性微晶纤维素。其中，步骤s11中环氧氯丙烷和十二胺的用量摩尔比为2.5：1；环氧氯丙烷和异丙醇的用量比为1g：12ml；步骤s12中氢氧化钠、尿素、去离子水和微晶纤维素的用量比为7g：12g：100ml：2g；步骤s13中中间体1和纤维素溶液的用量比为1g：3.5ml。实施例3第一步、造粒：将普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉送入流化床造粒干燥机((220l)，在送风温度为90℃的情况下造粒，然后进行冷却至室温，得到颗粒粉料；第二步、整粒：在造粒过程中产生的颗粒粉料被放入分级机中，并进行分级，筛网尺寸为1mm；筛子上的剩余部分放入造粒机中，以1mm的筛孔尺寸进行粉碎，将筛下的部分合并成颗粒状粉末；第三步、混合：将制粒过程中产生的颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料，放入容器旋转混合机(300l)中混合15min，再放入硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合3min，得到混合粉末；第四步、压片：将混合过程中产生的混合粉末用旋转压片机与6.0mmφ的杵臼进行压片制得样片，控制样片的平均质量为80±2mg，样片的厚度为3±0.2mm，硬度为37n。其中，第一步中普瑞巴林筛分产品、d-甘露醇、硬化油、甘油单硬脂酸酯筛和滑石粉的用量质量比为32：15.3：1.6：3.1：0.6。其中，第三步中颗粒状粉末、d-甘露醇、改性微晶纤维素、克罗索维酮、偏硅酸铝镁、糖精钠水合物、三氯蔗糖和香料的用量质量比为42：34.3：5：5：2：0.13：0.8：0.1；颗粒状粉末、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的用量质量比为42：2：0.3。其中，普瑞巴林筛分产品为将普瑞巴林放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm，得到普瑞巴林筛分产品；单硬脂酸甘油酯筛分：将单硬脂酸甘油酯放入分级机中，筛分出筛孔尺寸为1mm的单硬脂酸甘油酯筛分产品；制得的样片浸入水中，压力降至-66.65kpa以下时，观察不到气泡。其中，改性微晶纤维素通过如下步骤制备：步骤s11、将环氧氯丙烷和异丙醇加入反应釜中，然后加入十二胺，设置温度为60℃、转速为300r/min，搅拌反应2h，反应结束后，将得到的反应液转移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去多余的环氧氯丙烷和异丙醇，然后加入丙酮重结晶，最后用无水乙醚洗涤，干燥得到中间体1；步骤s12、在温度为0℃条件下，将氢氧化钠和尿素加入去离子水中混合，混合后加入微晶纤维素，在温度为-12℃条件下保温2min，然后升温至室温，搅拌30min，得到纤维素溶液，在5℃条件下保存；步骤s13、将中间体1加入纤维素溶液中，在温度为25℃、转速为300r/min条件下，搅拌反应24h，反应结束后，将得到的反应液减压抽滤，得到的滤饼在25℃干燥至恒重，得到改性微晶纤维素。其中，步骤s11中环氧氯丙烷和十二胺的用量摩尔比为2.5：1；环氧氯丙烷和异丙醇的用量比为1g：15ml；步骤s12中氢氧化钠、尿素、去离子水和微晶纤维素的用量比为7g：12g：100ml：3g；步骤s13中中间体1和纤维素溶液的用量比为1g：4ml。对比例1本对比例为市面上常见的一种普瑞巴林口崩片。对实施例1-3的样片进行测试，在22℃、900ml水中崩解时间为24s，在20℃、100ml水中崩解时间为75s(6片)，符合标准；对实施例1-3和对比例1制得的样片进行稳定性测试：在温度为40℃、75％相对湿度的条件下，存放1个月，然后在；20℃、900ml水中测试崩解时间(s)。测试结果如下表1所示：表1类别实施例1实施例2实施例3对比例1初始2222222640℃、75％rh24242430从上表1可知本发明中样片的稳定性较好，具有更好的应用前景。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本
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的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。当前第1页12