本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿齐沙坦片及其制备方法和应用，尤其涉及一种与原研制剂质量相当的阿齐沙坦片及其制备方法和应用。
背景技术：
高血压是一种以体循环动脉压升高为主要特征，或伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征，也是心脑血管病最主要的危险因素。该病症目前尚难根治，需长期服药控制，危害人类健康，给社会和家庭造成负担。市面常见的降压药多为利尿剂、β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(acei)等，但此类药物不良反应明显且限制条件较多。
阿齐沙坦是新一代选择性at1亚型血管紧张素ii受体拮抗剂(arbs)类抗高血压药。新型的at1亚型血管紧张素ii受体拮抗剂(arbs)与血管紧张素转化酶抑制剂(acei)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市多个arbs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(ras)活性，并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能arbs，不仅拮抗血管紧张素ii的1型受体(at1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。阿齐沙坦几乎不溶于水，属于难溶性的药物，在水中的溶解度约6mg/l(20℃)。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。此外，阿齐沙坦为多晶型药物，在制备过程可能会使其晶型发生转变，从而影响药效的发挥。
cn106389428b公开了一种含有阿齐沙坦的组合物，含有阿齐沙坦、泊洛沙姆，所述的阿齐沙坦的粒径不大于150μm,所述的泊洛沙姆包裹在所述的阿齐沙坦的表面，所述的阿齐沙坦与泊洛沙姆的质量比为4:0.5-5。该发明还提供了上述组合物的制备方法，将阿齐沙坦原料过100目筛，收集粒径不大于150μm的阿齐沙坦粉末；将泊洛沙姆用水溶解制成溶液，所述泊洛沙姆溶液的浓度为1-35％(w/v)；采用流化床将泊洛沙姆溶液喷于阿齐沙坦表面制得阿齐沙坦颗粒；继续采用流化床干燥，干燥后的水分不大于1.5％；然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制成片剂。该发明既提高了阿齐沙坦的生物利用度，又提高了药物的稳定性。
cn106333930a公开了一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法，其中阿齐沙坦微丸占75-88％，药用辅料占12-25％；阿齐沙坦微丸由阿齐沙坦、空白丸芯、粘合剂和包衣材料制成，药用辅料包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。该发明采用流化床包衣技术制得阿齐沙坦微丸，使得主药含量均匀，再通过添加药用辅料压片得到阿齐沙坦微丸片，药物进入消化道后形成规则的小单元，其表面积增加，提高了药物的溶出速度和生物利用度，并且微粒均匀分布，提高了药物释放的稳定性。
由于阿齐沙坦为多晶型药物，在制备过程可能会使其晶型发生转变，从而影响药效的发挥。因此，如何提供一种治疗效果好的阿齐沙坦制剂，成为了亟待解决的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦片及其制备方法和应用，尤其提供一种与原研制剂质量相当的阿齐沙坦片及其制备方法和应用。本发明提供的阿齐沙坦片溶出曲线优，溶出速度快，治疗效果好，制备工艺简单，能耗小，稳定性及重现性高。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种阿齐沙坦片，所述阿齐沙坦片以重量份数计包括阿齐沙坦10-20份、乳糖38-43份、微晶纤维素10-20份、淀粉8-13份、粘合剂0.1-5份、崩解剂4-12份、稳定剂1-5份、润滑剂0.1-1份和包衣材料0.1-0.5份。
其中，阿齐沙坦的份数可以是10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份等，乳糖的份数可以是38份、39份、40份、41份、42份或43份等，微晶纤维素的份数可以是10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份等，淀粉的份数可以是8份、9份、10份、11份、12份或13份等，粘合剂的份数可以是0.1份、0.5份、1份、2份、3份、4份或5份等，崩解剂的份数可以是4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份或12份等，稳定剂的份数可以是1份、2份、3份、4份或5份等，润滑剂的份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份或1份等，包衣材料的份数可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份或0.5份等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定组分及配比制成的阿齐沙坦片溶出曲线优，溶出速度快，治疗效果好。
优选地，所述粘合剂包括羟丙纤维素。
优选地，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中任意一种或至少两种的组合，例如交联羧甲基纤维素钠与交联聚维酮的组合、交联聚维酮与低取代羟丙纤维素的组合或交联羧甲基纤维素钠与低取代羟丙纤维素的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述稳定剂包括聚乙二醇6000。
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油或微粉硅胶中任意一种或至少两种的组合，例如硬脂酸镁与硬脂富马酸钠的组合、滑石粉与氢化植物油的组合或硬脂酸镁与滑石粉的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述乳糖与微晶纤维素的质量比为3:1-4:1，例如3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1或4:1等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选3.5:1-3.7:1。
上述特定乳糖与微晶纤维素的质量比制得的阿齐沙坦片具有更优的溶出曲线。
优选地，所述阿齐沙坦的型号包括济南立德医药技术有限公司或浙江天宇药业股份有限公司，优选浙江天宇药业股份有限公司。
优选地，所述粘合剂的型号包括exfpharm、m、lm或sl中任意一种，优选sl。
上述特定型号的阿齐沙坦和粘合剂能够提高所述阿齐沙坦片的溶出速率。
优选地，所述包衣材料包括薄膜包衣预混剂。
第二方面，本发明提供了如上所述的阿齐沙坦片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将粘合剂、稳定剂与水混合，得到混合溶液a；
(2)将乳糖、经过粉碎的阿齐沙坦、淀粉、崩解剂、微晶纤维素按顺序加入至湿法制粒机中混合，得到混合物a；
(3)将步骤(2)得到的混合物a与步骤(1)得到的混合溶液a加入至流化床中喷浆制粒，得到颗粒，之后干燥，得到干颗粒；
(4)将步骤(3)得到的干颗粒、崩解剂和润滑剂混合、压片、包衣，得到所述阿齐沙坦片。
上述制备方法通过将原料混合，并利用流化床将混合液以喷浆形式制粒，能够有效控制制得的阿齐沙坦颗粒粒径，使制成的阿齐沙坦颗粒均匀，粒度分布较好，显著提高了工艺的稳定性及重现性。
优选地，步骤(1)所述混合溶液a中粘合剂的质量分数为4-8％。
优选地，步骤(2)所述经过粉碎的阿齐沙坦的粒径d90不大于20μm。
优选地，步骤(3)所述喷浆制粒的进风温度为50-90℃，物料温度为30-55℃，供液转速为40-100rpm，雾化压力为1-4bar。
优选地，步骤(3)所述干颗粒的含水量为1.0-4.2％。
其中，混合溶液a中粘合剂的质量分数可以是4％、、5％、6％、7％或8％等，经过粉碎的阿齐沙坦的粒径d90可以是20μm、18μm、16μm、14μm、12μm、10μm、8μm或6μm等，进风温度可以是50℃、60℃、70℃、80℃或90℃等，物料温度可以是30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或55℃等，供液转速可以是40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm、90rpm或100rpm等，雾化压力可以是1bar、2bar、3bar或4bar等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述制备参数能够控制喷浆制粒得到的颗粒的状态，使其粒径均匀，粒度分布较好，显著提高了工艺的稳定性及重现性。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将粘合剂、稳定剂与水混合，得到粘合剂质量分数为4-8％的混合溶液a；
(2)将乳糖、经过粉碎的阿齐沙坦、淀粉、崩解剂、微晶纤维素按顺序加入至湿法制粒机中混合，得到混合物a；
(3)将步骤(2)得到的混合物a与步骤(1)得到的混合溶液a加入至流化床中在进风温度50-90℃、物料温度30-55℃、供液转速40-100rpm、雾化压力1-4bar条件下喷浆制粒，得到颗粒，之后干燥，得到含水量1.0-4.2％的干颗粒；
(4)将步骤(3)得到的干颗粒、崩解剂和润滑剂混合、压片、包衣，得到所述阿齐沙坦片。
第三方面，本发明还提供了如上所述的阿齐沙坦片在制备降压药中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过选择特定组分及配比制得了一种阿齐沙坦片，其具有溶出曲线优、溶出速度快、治疗效果好的优点；通过选择特定型号的阿齐沙坦和粘合剂，提高了所述阿齐沙坦片的溶出速率；通过将原料混合，并利用流化床将混合液以喷浆形式制粒，能够有效控制制得的阿齐沙坦颗粒粒径，使制成的阿齐沙坦颗粒均匀，粒度分布较好，显著提高了工艺的稳定性及重现性。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
以下实施例对比例中，阿齐沙坦分别购自于济南立德医药技术有限公司、浙江天宇药业股份有限公司；
羟丙纤维素分别购自于亚什兰化工(南京)有限公司(exfpharm)、日本曹达株式会社(m)、日本曹达株式会社(lm)、日本曹达株式会社(sl)；
原研制剂(阿齐沙坦片)购自于日本武田药品工业株式会社。
实施例1-12分别提供了一种阿齐沙坦片，其原料及配比(以重量份数计)如下：
实施例1-12提供的阿齐沙坦片的制备方法如下：
(1)粉碎：将阿齐沙坦微粉化控制粒径d90小于20μm，得阿齐沙坦微粉。
(2)配料：按处方量称取阿齐沙坦微粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、高取代羟丙纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁。
(3)粘合剂配制：称取纯化水定量，搅拌下缓慢加入羟丙纤维素和聚乙二醇6000，配制成质量分数6％的羟丙基纤维素水溶液，备用。
(4)混合：将处方量的乳糖、经粉碎后阿齐沙坦微粉、玉米淀粉、一半低取代羟丙纤维素、微晶纤维素按顺序加入湿法制粒机中混合5min。
(5)制粒：先将流化床锅体预热，再将物料转移至分布板，加入步骤(3)得到的羟丙基纤维素水溶液开始喷浆制粒，设定进风温度70℃，控制物料温度40℃，供液转速70rpm，雾化压力2.5bar。
(6)干燥：喷浆结束，进行颗粒的干燥，干燥水分至2％，得到干颗粒。
(7)总混：于上述干颗粒中加入剩余一半低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁混合5min。
(8)压片：按片重130mg压片。
(9)包衣：对素片进行包衣，得到所述阿齐沙坦片。
对比例1
本对比例提供了一种阿齐沙坦片，其组成及配比与实施例1一致，制备方法如下：
(1)粉碎：将阿齐沙坦微粉化控制粒径d90小于20μm，得阿齐沙坦微粉。
(2)配料：按处方量称取阿齐沙坦微粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、高取代羟丙纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸镁。
(3)粘合剂配制：称取纯化水定量，搅拌下缓慢加入羟丙纤维素和聚乙二醇6000，配制成质量分数6％的羟丙基纤维素水溶液，备用。
(4)混合：将处方量的乳糖、经粉碎后阿齐沙坦微粉、玉米淀粉、一半低取代羟丙纤维素、微晶纤维素按顺序加入湿法制粒机中混合5min。
(5)制粒：将步骤(3)得到的羟丙基纤维素水溶液与步骤(4)中的混合物混合搅拌100s，剪切100s，制粒，得到湿颗粒。
(6)干燥：将步骤(5)得到的湿颗粒倒进流化床喷雾干燥制粒机中干燥，干燥水分至2％，得到干颗粒。
(7)总混：于上述干颗粒中加入剩余一半低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁混合5min。
(8)压片：按片重130mg压片。
(9)包衣：对素片进行包衣，得到所述阿齐沙坦片。
性能测试：
对实施例1-12和对比例1提供的阿齐沙坦片以及原研制剂进行测试，测试方法如下：
堆密度检查：将终混颗粒装入量筒中，100ml，称量其重量。堆密度＝终混颗粒重量/100(g/ml)；
振实密度检查：将堆密度检查后的颗粒装入振实仪中震动500次，读出体积数1，再振实750次，读出体积2，以此循环，直至体积百分比小于2％，计算出振实密度。振实密度＝颗粒重量/振实后颗粒体积(g/ml)；
休止角：将漏斗固定在铁架台上，将表面皿放在漏斗正下方，调整表面皿使其原点与漏斗成垂直线，将物料从漏斗缓缓加入，一直加到表面皿的边缘盛不下物料，即成规则的圆锥体为止，这时停止加料，用尺子测定物料高度h，再测定表面皿外半径r，公式：tanθ＝h/r，计算θ值为休止角。
ph4.5溶出曲线：照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，使用溶出仪检测，溶出介质体积为900ml，溶出温度37℃，桨叶转速50rpm。
结果如下：
以上数据显示本发明提供的产品溶出曲线优，溶出速度快，治疗效果好；比较实施例1-6可以发现，在本发明优选的原料范围内，产品溶出曲线更优；对比实施例1和对比例1可以发现，本发明通过采用流化床而不是湿法制粒机制粒，提高了颗粒的均匀度，进而提高了最终溶出量；对比实施例1和原研制剂可以发现，本发明提供的产品溶出曲线更优，溶出速度更快，治疗效果更好，同时制备工艺稳定性更好。
影响因素试验：
以实施例1的原料配比及制备方法重复四次，分别为实施例1-1、实施例1-2、实施例1-3、实施例1-4，对实施例1-1得到的产品和原研制剂分别在高温40℃、高温60℃、光照试验4500±500lux、高湿试验rh75％、高湿试验rh92.5％条件下进行影响因素30天试验，结果如下：
原研制剂：
n.d表示未检出，以下同。
实施例1-1
以上结果显示，在高温60℃条件下，实施例1-1和原研制剂杂质a和杂质b均有明显增加趋势，其余各考察指标无明显变化；高温40℃条件下，实施例1-1和原研制剂杂质a和杂质b略有增加；在高湿和光照条件下，实施例1-1和原研制剂有关物质略有增加，其余各考察指标均无明显变化。说明本发明提供的产品的影响因素变化趋势与原研制剂一致。
稳定性试验：
(1)加速试验
将实施例1-2、实施例1-3、实施例1-4和原研制剂放入药物稳定性实验仪中(40℃±2℃，75％±5％rh)，分别于第1、2、3、6个月取样测定各项指标，结果如下：
实施例1-2
实施例1-3
实施例1-4
原研制剂
以上数据显示实施例1-2、1-3和1-4提供的产品在加速试验0-6月期间，有关物质有增长趋势，杂质a由0.08％-0.09％增加到0.40％-0.42％，杂质b由0.03％-0.04％增加到0.23％-0.24％，总杂质由0.15％-0.17％增加至0.79％-0.84％，其余各项检测结果与0月比较无显著变化，且变化趋势与原研制剂一致。
(2)长期试验
将实施例1-2、实施例1-3、实施例1-4和原研制剂放入药物稳定性实验仪中(25℃±2℃，60％±5％rh)，分别于第3、6、9个月取样测定各项指标，结果如下：
实施例1-2
实施例1-3
实施例1-4
原研制剂
以上数据显示实施例1-2、1-3和1-4提供的产品在长期试验0-9月期间，各项检测结果与0月比较，有关物质略有增长，杂质a由0.08％-0.09％增加到0.18％，杂质b由0.03％-0.04％增加到0.10％-0.11％，总杂质由0.15％-0.17％增加至0.35％-0.36％，其余指标均无明显变化，且变化趋势与原研制剂一致。
综合加速试验和长期试验结果，显示了本发明提供的产品稳定性变化趋势与原研制剂一致，稳定性佳；相同放置条件下与原研药质量相当；工艺稳定性和重现性好。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的阿齐沙坦片及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。