8-姜酚及其药物组合物在治疗急性髓系白血病中的应用

本发明属于医药，涉及8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物在治疗急性髓系白血病中的应用。

背景技术：

1、血细胞分化受阻、增殖失控，成熟血细胞量得不到补充，未成熟血细胞大量产生，占据正常血细胞生存空间，争夺养分，甚至入侵其他器官，使机体功能发生障碍，此即白血病发生。长期处于低放射环境中会增加白血病患病风险；苯及其衍生物、亚硝胺等也容易导致白血病发生；某些逆转录病毒可引发白血病；骨髓增生异常综合征也可诱发白血病。白血病患者可能会出现多种症状：红细胞含量降低，血氧运输不足会使患者出现贫血症状；血小板水平降低会影响凝血功能，凝血功能障碍会使患者容易出现瘀斑、出血不止等症状；成熟白细胞的缺乏使机体免疫能力下降，患者容易受病原体感染，出现发热症状；大量非成熟血细胞的累积和浸润会给机体带来巨大负担，使患者出现骨痛、脾肿大等症状。

2、基于临床和病理学特征，白血病可被分为多种类型。其中，以髓系细胞病变为主的急性髓系白血病是发生率和死亡率最高的一类白血病。2015年全球有约2,303,600人受白血病影响，其中急性髓系白血病患者占43.4％，约有999,300人；新增急性髓系白血病患者约120,900人，约147,000万急性髓系白血病患者死亡。从1990年到2007年，全球急性髓系白血病患者数量上升了52.6％。从2007年到2017年急性髓系白血病患者数量上升了22.9％，已达1,247,700名。全球每100,000人中有1.7～2.1人患有急性髓系白血病，1.0～1.3人死于急性髓系白血病，男性比女性更易受急性髓系白血病影响。在60岁以下的患者中急性髓系白血病治疗的五年生存率约30％，而在60岁以上的患者中急性髓系白血病治疗的五年生存率仅10％左右。二十世纪七十年代，急性髓系白血病标准治疗方案诞生，即“7+3”分化诱导治疗方案：连续7天的阿糖胞苷灌注，加上3天的蒽环霉素灌注。在其后的近四十年里，人们进行了很多临床试验研究，希望能找到更好的急性髓系白血病治疗方法，但结果未能如愿。至今，“7+3”方案仍然是急性髓系白血病治疗的主要选择。

3、尽管近几年的急性髓系白血病研究有一定突破，但还有很多问题亟待解决。一方面，急性髓系白血病的遗传背景需深入研究：了解异常因素如何驱动疾病发展、明确异常因素如何相互作用是急性髓系白血病治疗发展的基础；另一方面，急性髓系白血病治疗的发展需要新机制、新靶点和新药共同推进。

4、姜酚类化合物是传统中草药生姜的提取物。生姜在世界上广泛应用于治疗多种疾病，包括疼痛、炎症疾病和呕吐等，而8-姜酚则是其主要生物活性成分。已有的8-姜酚相关研究相对较少，至今尚无有关8-姜酚对急性髓系白血病治疗作用的报道。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物在制备预防和/或治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

2、本发明所述的8-姜酚是一种天然小分子化合物，又名8-gingerol，其结构式如下所示：

3、

4、其相关性质如下：

5、【别名】8-姜辣素

6、【英文名】8-gingerol

7、【化学名】(s)-5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)十二烷-3-酮

8、【分子式】c19h30o4

9、【分子量】322.44

10、【cas号】23513-08-8

11、【检测方式】高效液相色谱法hplc≥98％

12、【性状】本品为白色针状结晶

13、【提取来源】来源于姜科植物姜(zingiberofficinale rosc.)的根部。

14、【理化性质】沸点为476.4±35.0℃，可溶于甲醇、乙醇、dmso等有机溶剂，难溶于水。

15、本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的8-姜酚或药学上可接受的载体。

16、本发明所述药物组合物进一步包括赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

17、本发明所述药物组合物呈片剂、胶囊、注射剂、粉针剂、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮剂或气雾剂等。

18、本发明还提供了所述的药物组合物在制备预防和/或治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

19、本发明所述的白血病是一种血液肿瘤疾病，其主要的特征是血细胞分化停滞、异常增殖，非成熟血细胞大量累积并浸润扩张、损伤造血系统、影响器官机能，使患者容易发生严重感染、贫血和出血等。

20、本发明主要提供了涉及8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物在制药中的新的用途，具体涉及在制备急性髓系白血病预防/治疗的药物中的用途。其中，所述急性髓系白血病是一种血液肿瘤疾病，最主要的特征是髓系血细胞分化阻滞且大量增殖，浸润至脾脏、肝等器官。所述髓系血细胞分化阻滞指髓系血细胞停滞在分化早期，处于低分化状态。

21、本发明中，所述8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物通过激活分化促进因素，抑制分化抑制因素，促进急性髓系白血病细胞分化，抑制急性髓系白血病细胞增殖，改善急性髓系白血病症状，延长生存期。

22、其中，所述8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物用于抑制癌细胞的增殖、生长、迁移、浸润、克隆形成和转移，促进癌细胞的凋亡，和/或延长肿瘤患者的生存期。

23、具体地，本发明中所述8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物具有一定的抗菌消炎、抗氧化、免疫调节等生物学活性，通过激活gpr132抑制mtor信号和c-myc蛋白水平，改善急性髓系白血病患者的症状。

24、其中，所述分化促进靶标为gpr132，所述分化抑制因素为mtor、c-myc。

25、本发明中，将所述8-姜酚或药物组合物注入动物个体(如小鼠腹腔)中，所述8-姜酚或药物组合物的终浓度为10-100mg/kg。优选地，所述8-姜酚或药物组合物的终浓度为60mg/kg。

26、本发明对细胞系异种移植急性髓系白血病动物模型进行了体重监测，并检测了肿瘤体积增长、脾脏肿大、全身性疾病负担以及组织cd11b的含量，实验结果显示，所述8-姜酚或药物组合物能促进急性髓系白血病细胞分化，从而改善急性髓系白血病症状。

27、本发明所述的8-姜酚及药学上可接受的载体等同样具有与8-姜酚相同的效果。

28、本发明还提出了8-姜酚或药物组合物在制备抑制或治疗急性髓系白血病过程中激活的mtor的药物中的应用。

29、本发明还提出了8-姜酚或药物组合物在制备减少或治疗急性髓系白血病过程中上调的c-myc蛋白表达水平的药物中的应用。

30、其中，所述8-姜酚或药物组合物用于促进急性髓系白血病细胞分化。

31、其中，所述8-姜酚或药物组合物用于减弱mtor信号，降低c-myc蛋白表达水平。

32、所述8-姜酚可以激活aml细胞表面的gpr132，该受体活化后引起细胞内下游信号通路的活化，该通路活化后会抑制mtorc1的激活，从而减弱mtor信号；而c-myc蛋白是mtor信号的下游，故mtor信号减弱后，其下游c-myc蛋白表达量也随之降低。

33、其中，所述8-姜酚或药物组合物用于促进cd11b的表达量。

34、所述cd11b是aml细胞的分化标记物，gpr132过表达或被激活后会促进aml细胞的分化，故其分化标记物cd11b的表达量也随之上升，二者在促进aml细胞分化方面成正相关的关系。

35、所述gpr132的核酸序列如seq id no.1所示；所述gpr132氨基酸序列如seq idno.2所示；所述cd11b的氨基酸序列如seq id no.3所示；所述c-myc的氨基酸序列如seq idno.4所示；所述mtor的氨基酸序列如seq id no.5所示。

36、所述8-姜酚或药物组合物用于抑制癌细胞的增殖、生长、迁移、浸润、克隆形成和转移，促进癌细胞的凋亡，和/或延长肿瘤患者的生存期。

37、本发明所述8-姜酚或药物组合物可以单独使用，也可以与依维莫司等联合使用。

38、本发明所述急性髓系白血病细胞为hl60、mv411。

39、所述hl60细胞购自上海生命科学研究院细胞资源中心；所述mv411细胞购自上海生命科学研究院细胞资源中心。

40、本发明8-姜酚购自上海诗丹德生物技术有限公司，货号：st10590120。

41、本发明还提供了一种预防和/或治疗急性髓系白血病的方法，向有需要的个体中施于有效量的如上所述的8-姜酚或所述的药物组合物。

42、本发明所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

43、其中，术语“赋形剂”通常是指配置有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

44、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的注射剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

45、本发明的有益效果在于：本发明将8-姜酚及药学上可接受的载体或药物组合物作为新的抗急性髓系白血病药物或者其辅助成分进行开发，抗急性髓系白血病作用明显，绿色环保，将为治疗急性髓系白血病提供一种新的途径和手段。本发明提出了8-姜酚或药物组合物能激活gpr132。60mg/kg的8-姜酚或药物组合物处理后，能显著减轻小鼠急性髓系白血病疾病负担，与对照组相比，肿瘤体积增长显著下降。在皮下细胞系异种移植急性髓系白血病模型中，60mg/kg的8-姜酚或药物组合物处理后小鼠肿瘤体积增长显著下降，肿瘤组织内cd11b含量明显上升，同时脾脏肿大症状明显缓解。