黄斑压头及其使用和制造方法与流程

黄斑压头及其使用和制造方法
1.在先相关申请
2.本技术要求2020年3月23日提交的美国临时申请序列号62/993，608的优先权，其内容通过引证全部并入本文。
技术领域
3.本公开涉及眼科手术装置领域。具体而言，本公开涉及基于病患的特定眼睛图像特征的黄斑扣带、制造黄斑扣带的方法，以及将黄斑扣带插入病患眼睛的方法。


背景技术：

4.下文包括可有助于理解本发明的信息。这并非承认本文具体或隐含引用的任何信息、出版物或文件是现有技术，或者对于目前描述或要求保护的发明是必要的。本文提到的所有出版物和专利通过引证全部并入本文。
5.先前已经提出了视网膜手术界中已知的多个黄斑压头(macular indentor)或“黄斑扣带(macular buckle)”，并在临床研究中进行了使用。最早的黄斑扣带是charles schepens博士于1957年研发的，并在schepens cl等人的“the scleral buckling procedures.i.surgical techniques and management(巩膜屈曲手术i.手术技术与管理)”ama arch.opthalmol.,1957；58:797-811中进行了描述。rosengren和theodonsiadis对这些黄斑扣带进行了改变，并分别在rosengren b的“the silver plomb method in macular holes(黄斑裂空中银填充方法)”，trans ophthalmol soc uk 1966；86:49-53，和theodossiadis gp的“a simplified technique for the surgical treatment of retinal detachment resulting from macular holes(黄斑裂孔所致视网膜脱离手术治疗的简化技术)”，lin monbl augenheilkd1973；162:719-28中进行了描述。更现代的黄斑扣带包括缝线可调节定位、光纤验证位置、可弯曲主干(backbone)以及不同的几何形状和材料。这些黄斑扣带已经证明了黄斑凹入(macular indentation)概念治疗近视病患的各种黄斑疾病的安全性和有效性，黄斑疾病包括近视移行性黄斑病、黄斑裂孔、黄斑劈裂和视网膜脱离。
6.黄斑扣带的所有先前的概念涉及一个通用设计概念，其中一些允许在手术过程中进行微小的调整。由于高度近视的眼睛的形状、长度和曲率有很大不同，这些“通用”设计在植入时可能不太适合，导致稳定性问题，并且在黄斑区域上的放置精度可能不准确。此外，在目前的设计中，对装置及其放置的调整高度依赖于外科医生。此外，在将装置可视化并缝合到巩膜之后，装置可能会移动。该装置的长期位置稳定性也是一个问题，因为缝线可能太松，并且该装置在放置后可能在不同方向滑动。由于高度近视的眼睛的形状、长度和尺寸有很大不同，正确定位装置以支撑黄斑是一个挑战。这些因素导致了接受黄斑带扣手术的个体出现不同临床结果。
7.增材制造可以生产通常表现出高度几何构型和构型应用的最终用途部件，包括可植入医疗装置。至少一些已知的增材制造(am)工艺包括多种形式，以覆盖快速响应直接制
造的整个范围，通常是具有前所未有的设计自由度的分层形式。am通常能够产生很难加工的几何形状。
8.至少一些已知的部件几何形状可以根据可用于加工最终部件的制造方法来设计。在设计3d模型时，至少一些已知的用于产生三维(3d)模型的标准计算机辅助工程和设计(cad)工具可以模仿标准的机械车间方法，以确保可以使用标准方法以合理的成本来制造部件。


技术实现要素：

9.本文描述的实施例具有许多属性和方面，包括但不限于在本概述中阐述或描述或引用的那些属性和方面。其并不旨在包括所有的内容，并且本文描述的实施例并不局限于或由本发明内容中限定的特征或实施例限制，本发明内容仅用于说明的目的而非限制。
10.一方面，公开了一种用于植入病患眼睛的黄斑压头。该黄斑压头包括从第一端延伸到第二端的弯曲主干和联接到主干的第一端的凸起垫。凸起垫从主干的内面向内延伸，使得当将黄斑压头植入眼睛上时，凸起垫向与眼睛黄斑接触的眼睛巩膜施加压力。通过本文描述的方法，主干的几何形状构造成与眼睛的几何形状匹配。可以使用视网膜的oct(光学相干断层扫描)成像来确认黄斑压头是否与眼睛适配。
11.在另一方面，本公开提供了一种治疗患有眼病的病患的方法，该方法包括将本文所述的黄斑压头附接到病患的眼球上。在一些方面，通过缝合进行附接。在一些方面，通过使部分或整个黄斑压头与外科胶接触，然后使黄斑压头与眼球接触并让胶凝固来进行附接。在一些方面，外科胶选自：resure sealant(聚乙二醇和醋酸三赖氨酸)、氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶、duraseal(聚乙二醇酯和三赖氨酸)、focalseal(聚乙二醇丙烯酸酯和光引发剂，通过蓝光固化)、l-β-3,4-二羟基苯基-α-丙氨酸(dopa)、与甲基丙烯酸缩水甘油酯反应的硫酸软骨素、bioglue(牛白蛋白和戊二醛)、progel(人白蛋白和具有两个nhs活化酯基团的peg交联剂)、纤维蛋白(tisseel(baxter inc.，丹麦)、evicel(ethicon inc.，bridgewater,新泽西州)、crosseal(omrix biopharmaceuticals ltd.以色列)以及hemaseel(heamacure corp.,加拿大)、coseal(cohesion technologies,inc.,帕洛阿尔托,加利福尼亚州)(peg基密封剂，其由两个具有戊二酰-琥珀酰亚胺酯和硫醇端基的4臂peg制成)、focalseal和advaseal(ethicon inc.，johnson&johnson medical kk)。在一些方面，所述眼病选自：近视牵引性黄斑病变、黄斑裂孔、高度近视黄斑劈裂、近视牵引性黄斑病变、后巩膜葡萄肿和伴有视网膜脱离的黄斑裂孔。在一些方面，该方法还包括确认黄斑压头在眼球上正确放置。黄斑压头的放置可以通过使用光纤来确认，该光纤可移除地附接到黄斑压头的主干(例如，通过缝线)，并且该光纤配置为末端发光，并且在手术期间由间接检眼镜检测。在植入黄斑压头后，可以拉动光纤以取出光纤。
12.在一些方面，本公开提供了本文描述的黄斑压头的用途，用于通过手术将黄斑压头缝合到病患眼球来治疗病患的黄斑疾病。
13.在另一方面，一种方法包括接收病患眼睛的第一图像。该方法还包括描绘眼球的轮廓。该方法还包括形成与眼球轮廓匹配的曲线。该方法还包括生成黄斑压头的几何形状，使得黄斑压头的一部分沿循与眼球轮廓匹配的曲线。
14.在另一方面，公开了一种通过增材制造方法设计和制造病患特异性黄斑压头的系
统。该系统包括：(a)计算机单元，接收病患眼睛的第一图像，描绘眼球的轮廓，形成与眼球轮廓匹配的曲线，并生成黄斑压头的几何形状，使得黄斑压头的一部分沿循与眼球轮廓匹配的曲线，以及(b)增材制造装置，形成与所生成的几何形状匹配的增材制造黄斑压头。
附图说明
15.附图形成了本说明书的一部分，并且包括附图是为了进一步展示本文描述的实施例的某些方面。通过参考一个或多个以下附图并结合详细描述，可以更好地理解这些实施例。
16.图1a是根据本文所述实施例的黄斑压头的透视图。
17.图1b是根据本文所述实施例的黄斑压头的仰视图。
18.图1c是根据本文所述实施例的黄斑压头的俯视透视图。
19.图1d是根据本文所述实施例的黄斑压头的侧视图。
20.图1e是根据本文所述实施例的黄斑压头的替代俯视透视图。
21.图1f是根据本文所述实施例的黄斑压头的俯视图。
22.图2是右眼的后视图，其中根据本文所述实施例的黄斑压头位于眼睛上。
23.图3示出了患有近视牵引性黄斑病变的眼睛和示出黄斑脱离的眼睛相干断层扫描图像。
24.图4的a至图4的d示出了各种b-扫描超声成像取向；其中图4的a示出了轴向取向，图4的b示出了横向取向，图4的c示出了纵向取向，图4的d示出了角取向。
25.图5是图示通过本文描述的特定实施例来确定黄斑压头的几何形状的方法的流程图。
26.图6示出了从冠状b-扫描超声成像获得的眼睛几何参数，包括赤道距离(虚线)和轴向距离(较短的虚线)、指示矢状扫描内横截面位置的绿色点，以及指示黄斑压头装置将沿循的曲率路径的多个红色点(由箭头指示的指定颜色特征)。
27.图7示出了从矢状b-扫描超声成像获得的眼睛几何参数，包括赤道距离(虚线)和轴向距离(虚线)、指示矢状扫描内的横截面位置的绿色点、用于指示顶部十字形部分的末/端的黄色点、指示赤道位置(球状物中心的位置)的棕点，以及用于指示黄斑压头装置将沿循的曲率路径的多个红色点。(指定的颜色特征用箭头表示)。
28.图8显示了本公开的代表性黄斑压头的尺寸，其中装置和翼的宽度为4mm，装置的厚度为1mm，从翼和样条的交叉处到样条末端测量的顶部长度为7mm，翼的长度为6mm。
29.图9示出了模型眼睛的b-扫描的冠状取向，其中图像取向设置成用于构建黄斑压头。
30.图10示出了模型眼睛的b-扫描的矢状取向，其中图像方向设置成用于构建黄斑压头。
31.图11示出了眼睛曲率的分割和球面拟合的应用。
32.图12示出了在公共绿色点处对准的冠状和矢状扫描，以描述来自两次扫描的眼睛的3d表示。
33.图13示出了每次扫描(冠状和矢状)创建的圆柱体的模型，该圆柱体被对准以完美地匹配x射线的表面。样条将平行于每次扫描创建的圆柱体的曲率。
34.图14示出了利用从超声图像获得的点手动创建的样条。对于矢状扫描，对位置点(红色点)进行插值，以确保样条不定义凸曲率，而仅定义平滑的凹曲线。所描绘的颜色特征为：棕色点是样条的锚/端，黄色点是样条的起点，绿色点是样条上必须为真的点。(指定的颜色特征用箭头表示)。
35.图15示出了materialise 3-matic(materialise，内华达州)对在模型上创建的样条的程序图像进行成像，并且建立黄斑压头的宽度和厚度。
36.图16a示出了用3-matic程序创建表面布尔并集，其中边缘被标记并且填充有任意形状的孔洞。
37.图16b示出了用3-matic程序创建表面布尔并集，其中表面均被重新网格化，然后进行平滑以获得平滑的边缘特征。
38.图17a示出了在矢状扫描图像上叠加创建的潜在球状物尺寸，以确定最佳球状物尺寸。颜色特征为小球状物(绿色圆圈(内圆圈))：(20-25mm轴向长度)设置半径为3mm；中等球状物(橙色圆圈(中间圆圈))：(25-30mm)设置半径为6mm；大球状物(红色圆圈(外圆圈))：(》30mm)设置半径为9mm。
39.图17b示出了潜在球状物尺寸与黄斑压头的十字形部分(cross part)重叠的模型。
40.图18示出了被切割以匹配黄斑压头的样条曲率的球体模型。
41.图19示出了黄斑压头的具有圆化边缘的融合部分的模型(倒圆角半径为0.2mm)。
42.图20a示出了重新配置成使翼和臂圆化的翼-臂接合部的图形(曲率半径为2mm)。
43.图20b示出了重新配置成使臂边缘圆化的臂边缘的图形(末端为2mm，倒圆角半径为0.5mm)。
44.图21a示出了叠加在兔眼的矢状超声图像中的构建模型的侧视图。
45.图21b示出了叠加在兔眼的矢状超声图像中的构建模型的俯视图。
46.图22示出了安装在硅树脂模型眼睛上的本公开的钛3d打印黄斑扣带。
47.图23是植入兔眼颞上象限的本公开的代表性黄斑压头的照片。在黄斑压头十字形部分的中心以及沿着黄斑压头的长臂用5-o mersilene缝线以x形缝合方式将黄斑压头缝合固定。然后用结膜覆盖黄斑压头，并用7-o vicryl缝线缝合结膜。
48.图24a示出了病患(兔子，如本文所述)眼球的多个oct(光学相干断层扫描)图像，示出了该装置植入一周后产生的后极凹入，示出了压头导致的黄斑圆形凹入。请注意，兔子没有视网膜中央凹，因此图像中的凹入仅来自植入的黄斑压头。(图像用zeiss cirrus 5000oct仪器拍摄，该仪器也用于拍摄本文所述的b-扫描和a-扫描图像)(s＝上区，i＝下区，t＝颞下区，n＝鼻下区；扫描角度为0度，线栅间距为0.25mm；扫描总长度为6mm)。os图像。
49.图24b示出了所选oct图像的放大视图，表明视网膜的特征符合嵌入的黄斑压头的形状。
具体实施方式
50.对示例性实施例的描述应结合附图来阅读，附图是整个书面描述的一部分。附图不一定按比例绘制，并且为了清楚和简明起见，某些特征可能按比例放大或以某种示意性
形式示出。在说明书中，相对而言的词语如“水平”、“竖直”、“上”、“下”、“顶部”和“底部”及其派生词(例如，“水平地”、“向下地”、“向上地”等)应解释为是指随后描述或所讨论的附图所示的取向。这些相对词语是为了便于描述，通常不旨在要求特定的取向。一些词语，包括“向内”相对于“向外”、“纵向”相对于“横向”等，应解释为相对于彼此或相对于延伸轴线或旋转轴线或中心，视情况而定。关于附接、联接等术语，例如“连接”和“互连”，是指这样一种关系，其中结构通过中间结构直接或间接地彼此固定或附接，以及可移动或刚性的附接或关系，除非另有明确描述。术语“可操作地连接”是指允许相关结构按预期般操作的附接、联接或连接。
51.本文中使用的眼部方向性术语，诸如“上”、“下”、“颞”和“鼻”在本领域中应解释为具有正常含义，并且指眼球的相对位置。
52.黄斑压头
53.本公开涉及在黄斑扣带术中使用的黄斑压头，用于治疗包括近视牵引性黄斑病变、黄斑裂孔、高度近视黄斑劈裂、近视牵引性黄斑病变、后巩膜葡萄肿和伴有视网膜脱离的黄斑裂孔在内的病变。本文所述的黄斑压头构造成适合特定病患的眼睛几何形状，以改进压头的定位和保持。黄斑压头构造成适合病患眼睛几何形状使得黄斑压头包括附加的保持特征，以提供附加的支撑来将压头保持在适当的位置。本说明书还公开了设计和制造这种压头的方法。
54.本文描述的压头可以通过使黄斑产生凹入来从眼睛的巩膜侧支撑黄斑。压头可以使用增材制造(例如，3d打印)来形成，并且可以构造成适合受治个体眼睛的曲率、形状、长度和尺寸。可以使用来自b-扫描超声波检查、a-扫描超声波检查、3d超声波检查和/或眼睛相干断层扫描的图像引导来确定压头的几何形状。
55.基于眼睛几何形状的增材制造压头可以提高放置的精确度并增加装置的稳定性。压头的构造几何形状还可以降低外科医生之间手术结果的变化性(即，对手术技能的依赖性)。因为本文描述的黄斑压头的几何形状可以设计成适合病患的眼睛，所以该装置可以沿着巩膜平滑地配合，并且沿循个体眼睛的自然曲率。像构造成适合病患适当部位几何形状的足部矫形器或牙科植入物一样，压头的放置比现有技术的压头更具重复性，从而减少了基于外科医生技能的手术结果的变化性。压头的构造尺寸也增加了压头正确定位的可能性。此外，这种压头可以增加压头的长期位置稳定性，降低植入后滑动或挤压的风险。
56.在一个实施例中，公开了一种用于植入病患眼睛的黄斑压头。黄斑压头包括从第一端延伸到第二端的弯曲主干和联接到主干第一端的凸起垫。凸起垫从主干的内面向内延伸，使得当黄斑压头植入眼睛上时，凸起垫向与眼睛黄斑接触的眼睛巩膜施加压力。在一些实施例中，垫施加压力的眼睛的巩膜邻近眼睛的黄斑。在一些实施例中，垫施加压力的眼睛的巩膜在眼睛黄斑的0至2mm的范围内。通过本文描述的方法，主干的几何形状构造成匹配眼睛的几何形状。
57.在一些实施例中，黄斑压头还包括从主干的第二端延伸的至少一个臂，其中该臂构造成匹配眼睛的几何形状。构造的多个臂可以定位成使得在眼球的外围轮廓上施加杠杆作用，从而尽管眼球移动，也能将球状物保持在相同的位置。在一些实施例中，至少一个臂垂直于主干的中线延伸。在一些实施例中，当有两个或更多个臂时，这些臂可以构造成彼此成5至180度。在一些实施例中，该至少一个臂可以包括从主干沿相反方向延伸的两个臂，使
得臂和主干形成十字形。
58.在一些实施例中，黄斑压头还包括至少一个孔隙，该至少一个孔隙构造成接收缝线以将黄斑压头固定到眼睛上。该孔隙可以是选自圆形、椭圆形、多边形(其中多边形具有3至20条边)或多点星形(其中星形具有4至64个点)的形状。在一些实施例中，黄斑压头可包括延伸穿过压头的一个或多个孔隙。在一些实施例中，至少一个孔隙位于臂和压头中线的相交处。
59.在一些实施例中，凸起垫(本文也称为“球状物”)的厚度可以基于黄斑脱离高度来进行构造，并且可以在0.3mm至5mm的范围内。在一些实施例中，主干和/或臂的宽度可以在2mm至7mm的范围内。在一些实施例中，主干和/或臂的厚度可以在0.2mm至4.5mm的范围内
60.在一些实施例中，凸起垫的横截面可以是半球形的，并且可以构造成使黄斑产生半球形凹入。在一些实施例中，凸起垫的横截面是半椭圆形的(从长度方向或宽度方向中选择)，并且可以构造成使黄斑产生半椭圆形凹入。在一些实施例中，凸起垫的横截面可以是平行四边形，并且构造成使黄斑平坦凹入。
61.在一些实施例中，黄斑压头由选自钛、钴、尼龙、特氟隆(聚四氟乙烯)、聚氨酯、高密度聚乙烯(hdpe)、聚丙烯和不锈钢中的至少一种材料制成。在一些实施例中，通过包括分层增材制造的工艺(本文也称为“3d打印”)来产生黄斑压头。在一些实施例中，黄斑压头可以涂有硅树脂覆盖物。
62.图1示出了压头100的一个实施例。压头100包括主干102和位于主干100第一端102a的凸起垫104。在一些实施例中，压头100还可以包括从主干100延伸的一个或多个臂106。如本文所述，主干102、凸起垫104和臂106的尺寸可以设计成适合特定病患眼睛的几何形状，从而提高压头100放置的可靠性并最小化压头100在植入后移动的风险。
63.主干102从第一端102a延伸到第二端102b，并沿着弯曲路径延伸。主干102的曲率和长度基于压头100所要附着的眼睛的几何形状来确定，如本文进一步所描述。主干102包括内面108，内面构造成抵靠眼睛(例如，抵靠巩膜)定位。
64.如上所述，凸起垫104联接到主干102的第一端102a。如本文进一步描述，在一些实施例中，主干102和凸起衬垫104例如使用增材制造工艺形成在一起。在其他实施例中，主干102和凸起垫104可以使用粘合剂、焊接或其他方法接合。凸起垫104的横截面可以基本上为圆形，并且可以从主干102的内面108向内突出，使得当植入压头100时，凸起垫104向内朝向黄斑延伸，以在眼睛上施加局部压力。凸起垫104可以是例如圆顶形的。凸起垫104从主干102的内面108向内延伸的量可以基于外科医生希望施加到眼睛上以治疗病理的压力量和眼睛的几何形状来确定(基于如本文所述获取的图像来确定)。
65.臂106可以从主干102的第二端102b延伸。在一些实施例中，压头100包括从主干102延伸并彼此远离的两个臂106。在一些实施例中，压头100包括从主干102延伸的多个臂106，其中臂的数量可以是一至八个。在一些实施例中，臂106正交于主干102的中线110延伸，如图1所示。在一些实施例中，臂可以从主干的中线以1至90度的角度延伸。中线110从第一端102a到第二端102b沿循主干102的曲率。在其他实施例中，臂106相对于中线110以钝角延伸。由于臂106正交于中线110延伸，压头100可以在主干102的第二端102b呈现十字形。当植入压头100时，臂106通过增加与眼睛的接触(特别是在眼睛圆周周围)，增强了压头100的稳定性。针对特定病患制造压头100允许包括臂106。由于近视眼睛几何形状的可变性，使用
扫描超声图像，并且其中黄斑压头的长度基于第三图像来确定。
74.在一些实施例中，形成曲线可以包括识别眼球上的边界点并将曲线拟合到边界点。
75.在一些实施例中，拟合曲线可以包括三次样条插值。
76.在一些实施例中，该方法还可包括接收病患眼睛的第四图像，其中第四图像是示出黄斑脱离的光学相干断层扫描图像，并且其中至少部分地基于黄斑脱离的高度来确定垫的厚度。
77.在一些实施例中，该方法还可包括获得眼睛的光学相干断层扫描图像，并且基于光学相干断层扫描图像上的黄斑隆起或脱离的高度来确定黄斑压头的凸起垫的尺寸。
78.在一些实施例中，该方法还可包括使用增材制造来形成黄斑压头。
79.现在将描述设计和制造根据上述实施例的压头100的方法。可以生成将附着压头100的眼睛的图像，以便将压头100构造成符合病患眼睛的解剖结构。
80.图5中的流程图示出了确定压头几何形状的方法的一个实施例。在步骤302，执行b-扫描超声波检查以获取病患眼睛的轴向图像。例如，可以沿着45度经线拍摄b-扫描超声图像，该经线是预期植入的轴线。图4的a和图4的b图示了用于获得轴向b-扫描图像的布置。基于这样的图像，可以获得病患巩膜沿着颞上象限的曲率。如下面进一步详细描述，曲线拟合技术(例如样条曲线拟合和曲线插值)可用于确定压头100的主干102的曲率，使得主干102紧密沿循眼睛的形状。可以通过使用多点曲线插值来确定眼睛的几何形状。这可使得能够识别不沿循球形或椭圆形的高度近视眼睛的复杂曲率。
81.如本文所使用，术语“b-扫描超声波检查”是指基于超声波的成像系统获得结构性眼睛特征。在aironi,v.等人在indian j radiol imaging(《印度放射影像学杂志》)，2009年5月；19(2)：109
–
115中进一步讨论了b-扫描超声波检查的代表性实例，其内容通过引证并入本文。
82.在步骤304，在眼睛赤道处利用b-扫描超声波检查(亮度扫描超声波检查)来获取眼睛的横向图像。图4的c图示了用于获得横向b-扫描图像的布置。横向b-扫描图像可用于确定压头100的臂106的最佳横向曲率。如本文所述，基于眼睛的横向图像，可以使用曲线拟合技术(例如，样条和多项式曲线插值)来确定臂106的最佳几何形状，使得其沿循眼睛的横向曲率。
83.在可选步骤306，可以利用a-扫描超声波检查(即振幅扫描超声波检查)来获取眼睛的图像。这些图像可用于确定眼睛的长度，和/或确认从b-扫描成像获得的横向图像。关于眼睛长度的信息可用于确定压头100(例如，主干102)的最佳长度。在一些实施例中，不进行a-扫描成像。
84.在可选步骤308，可以利用眼睛相干断层扫描来获取眼睛的图像。图3中提供了示例性图像。这些图像可用于确定黄斑脱离的高度。压头100的凸起垫104的厚度(即，凸起垫104从主干102的内面108向内延伸的程度)可以基于黄斑脱离高度来确定。例如，对于黄斑隆起较大的病患，凸起垫104的厚度可以更大。在一些实施例中，不进行眼睛相干断层扫描。
85.应当理解，可以可选地使用其他成像模式来确定眼睛的几何形状和/或从上述模式确认眼睛测量值。例如，3d超声图像可以用于确定整个眼球结构的几何信息(与使用2d超声获得的切片相比)。除了上述成像模式之外，还可以使用3d超声，或者可以使用3d超声代
替一种或多种上述成像模式。
86.在步骤310，利用图像分割技术描绘b-扫描超声图像中眼球的轮廓。图像分割可以手动执行，例如由外科医生或指定人员执行，或者可以使用计算机实现的方法自动执行。如本文所使用，术语“图像分割”是指将数字图像分割成多个片段(像素集合，也称为图像对象)的过程，使得片段集合将共同覆盖整个图像，或者从图像中提取的轮廓集合(b
ü
cking tm,hill er,robertson jl,maneas e,plumb aa,nikitichev di(2017)frommedical imaging data to 3d printed anatomical models(从医学影响数据到3d打印解剖模型).plos one 12(5):e0178540.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178540；mamta juneja,niharika thakur,dinesh kumar,ankur gupta,babandeep bajwa,prashant jindal,accuracy in dental surgical guide fabrication using different 3-d printing techniques(使用不同的3d打印技术制造牙科手术导板的准确性),additive manufacturing(《添加物制造》),2018年第22卷，第243-255页)。
87.在步骤312，利用曲线拟合技术来确定眼球的解剖结构。曲线拟合可以手动完成，或者可以是全自动或半自动的。例如，在步骤302获得的45度轴向b-扫描图像上，可以沿着巩膜的轮廓选择8-16个边界点。可以在黄斑区域(例如，眼睛的后部)中选择至少一个边界点。可以在眼睛的赤道处选择至少一个边界点。也可以在赤道前方1-2mm选择一个或多个边界点，以确保臂106正确定位和确定尺寸。其余的边界点在眼球上可以等距离地间隔1-2mm。在放置边界点之后，可以使用三次样条插值技术来拟合每个边界点之间的曲线。该曲线可以满足以下等式：
88.sn(x)＝anx3+bnx2＝cnx+dn。
89.通过求解n个方程组，其中n是(手动或自动)选择的边界点的数量，可以获得压头100的长度(即，前后距离)的三次样条曲线。
90.使用轴向b-扫描图像形成的曲线可用于确定压头100的主干102的曲率。在一些实施例中，所形成的曲线可以通过a-扫描成像来确认。
91.类似地，在步骤306获得的横向b-扫描图像上，边界点可以沿着眼球定位在臂106将定位的位置处。例如，可以沿着臂106的期望位置定位5-10个边界点。这些边界点可以手动选择或由计算机自动选择。可以使用三次样条插值法来连接横向b-扫描图像上的边界点。限定曲线边界的两个点可以用于确定臂106的长度和曲率。在一些实施例中，臂106的总长度可以在3-5mm的范围内。
92.在步骤314，基于眼睛的解剖结构来确定压头100的几何形状，该眼睛的解剖结构由从获取的眼睛图像和上述曲线拟合来确定。沿循眼球几何形状的两条曲线(即，基于轴向和横向b-扫描图像)重叠。两条曲线在厚度和宽度上拉伸产生压头100的主干102和臂106的几何形状。在一些实施例中，压头100的厚度范围为1-2mm，并且主干102的宽度在大约3mm和大约6mm之间。在一些实施例中，主干的宽度在大约2mm和大约7mm之间。
93.凸起垫104的厚度和几何形状可以基于临床情况来设计。例如，凸起垫104可以是半径约为2-8mm的半球形。凸起垫104的几何形状可以基于量化黄斑隆起的眼睛相干断层扫描图像来确定。
94.在完成压头100的基于图像的设计后，可以利用增材制造(例如，3d打印、熔融沉积建模或直接金属激光烧结)来制造压头100。可以添加硅橡胶覆盖物来涂覆压头100。压头
100可以在植入前先进行消毒。通过利用增材制造来制造压头100，可以在实施之前快速且相对便宜地制造出构造好的压头。
95.在各种实施例中，植入压头100的方法包括在颞上象限进行有限的结膜周切开术。将上直肌和颞直肌分离。清除颞上象限的腱粘连。沿颞上象限放置压头100，并应符合眼睛的自然曲率。用永久缝线(例如尼龙或mersilene缝线)沿着主干102和/或在臂106上将压头100缝合到巩膜上。通过直接观察和/或间接检眼镜检查来验证压头100的正确放置和凹入效果。然后用缝线缝合结膜。
96.治疗方法
97.在一些实施例中，本公开提供了一种治疗患有黄斑疾病的病患的方法，该方法包括将本文所述的黄斑压头附接到病患的眼球上。
98.如本文所用，术语“病患”指患有黄斑疾病的哺乳动物。哺乳动物可选自人、猴、马、兔、小鼠、大鼠、猪、狗或猫。在优选的实施例中，病患是人类。
99.在一些实施例中，通过缝合进行附接。在一些实施例中，通过使部分或整个黄斑压头与外科胶水接触，然后使黄斑压头与眼球接触并让胶水凝固来进行附接。在一些实施例中，外科胶水选自：resure sealant(聚乙二醇和醋酸三赖氨酸)、氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶、duraseal(聚乙二醇酯和三赖氨酸)、focalseal(聚乙二醇丙烯酸酯和光引发剂，通过蓝光固化)、l-β-3,4-二羟基苯基-α-丙氨酸(dopa)、与甲基丙烯酸缩水甘油酯反应的硫酸软骨素、bioglue(牛白蛋白和戊二醛)、progel(人白蛋白和具有两个nhs活化酯基团的peg交联剂)、纤维蛋白(tisseel(baxter inc.，丹麦)、evicel(ethicon inc.，bridgewater,新泽西州)、crosseal(omrix biopharmaceuticals ltd.以色列)以及hemaseel(heamacure corp.,加拿大)、coseal(cohesion technologies,inc.，帕洛阿尔托，加利福尼亚州)(peg基密封剂，其由两个具有戊二酰-琥珀酰亚胺酯和硫醇端基的4臂peg制成)、focalseal和advaseal(ethicon inc.，johnson&johnson medical kk)。
100.在一些实施例中，黄斑疾病选自：近视牵引性黄斑病变、黄斑裂孔、高度近视黄斑劈裂、近视牵引性黄斑病变、后巩膜葡萄肿和伴有视网膜脱离的黄斑裂孔。在一些实施例中，该方法还包括确认黄斑压头在眼球上正确放置。可以通过包括视网膜oct成像的方法来确认。
101.在一些实施例中，黄斑压头还可以包括末端能够发光的无菌光纤电缆。光纤电缆(在本文中也称为“光纤”或“光导纤维”)可以可移除地连接至黄斑压头的主干。在一些实施例中，可移除连接可以是通过缝线将光纤电缆系到压头主干上。在一些实施例中，光纤末端的相对位置可以构造成处于或大约处于与球状物相同的区域。发光末端将允许在手术期间通过用间接检眼镜观察来验证装置正确放置在黄斑区域。在植入的黄斑压头被正确放置和缝合后，可以向外拉动光纤以取出光纤。
102.系统
103.在一些实施例中，本公开提供了一种用于形成病患特异性黄斑压头的系统，该系统包括：
104.(a)计算机单元，接收病患眼睛的第一图像，描绘眼球的轮廓，形成与眼球轮廓匹配的曲线，并生成黄斑压头的几何形状，使得黄斑压头的一部分沿循与眼球轮廓匹配的曲线，以及
105.(b)增材制造装置，形成与所生成的几何形状匹配的增材制造黄斑压头。
106.在一些实施例中，增材制造装置可以是本文描述的任何am装置。在一些实施例中，系统还包括存储描述黄斑压头几何形状的数据的软件文件。在一些实施例中，存储描述黄斑压头几何形状的数据的软件文件可由增材制造装置识别，以构建所设计的黄斑压头的物理对象。
107.在一些实施例中，计算机单元可以在数字电子电路、集成电路、专门设计的专用集成电路(asic)、现场可编程门阵列(fpga)计算机硬件、固件、软件和/或其组合中执行操作。这些不同的方面或特征可以包括在可编程系统上可执行和/或可解释的一个或多个计算机程序中实现，该可编程系统包括至少一个可编程处理器，该可编程处理器可以是专用或通用处理器，进行联接以从存储系统、至少一个输入设备和至少一个输出设备接收数据和指令，以及向其发送数据和指令。在一些实施例中，眼球图像可以通过至少一个输入设备传输到计算机单元。
108.这些计算机程序也可以称为程序、软件、软件应用程序、应用程序、组件或代码，包括用于可编程处理器的机器指令，并且可以用高级过程语言、面向对象的编程语言、函数编程语言、逻辑编程语言和/或汇编/机器语言来实现。如本文所使用，术语“机器可读介质”是指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何计算机程序产品、装置和/或设备，例如磁盘、光盘、存储器和可编程逻辑器件(pld)，包括接收机器指令作为机器可读信号的机器可读介质。术语“机器可读信号”是指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何信号。机器可读介质可以非瞬态地存储这样的机器指令，例如非瞬态固态存储器或磁硬盘驱动器或任何等效的存储介质。机器可读介质可以替代地或附加地以瞬时方式存储这样的机器指令，例如处理器高速缓存或与一个或多个物理处理器核相关联的其他随机存取存储器。
109.在一些实施例中，计算机程序可以部署为在一台计算机或在处于一个站点的多台计算机或处理单元上执行或在分布于多个站点并通过通信网络互连的多台计算机或处理单元上执行。
110.在一些实施例中，用于执行本文描述的方程和方法的计算机程序还可包括写入文件。在一些实施例中，文件可以是数字文件，(例如，存储在硬盘驱动器、ssd、cd或其他有形的非暂时性介质上)。文件可以作为从服务器发送到客户端的分组，通过通信网络从一个设备发送到另一个设备。
111.写入文件可以包括例如通过读/写头将粒子(例如，具有净电荷或偶极矩的粒子)添加、移除或重新排列成磁化模式来转换有形的、非暂时性的计算机可读介质，然后这些模式表示用户所需并且对用户有用的信息的新配置。在一些实施例中，写入涉及具有某些特性的有形、非暂时性计算机可读介质中的材料发生物理转换，使得磁性读/写设备然后可以读取该新的且有用的信息配置。在一些实施例中，写入文件包括使用闪存(诸如nand闪存)，并将信息存储在包括浮栅晶体管的存储单元阵列中。写入文件的方法在本领域中是众所周知的，并且例如可以由来自软件或编程语言的程序自动调用。
112.该系统中的上述任何电子设备和/或组件及其相关接口，可以由操作系统软件控制和/或协调，例如windows os(例如，windows xp、windows8、windows 10、windows server等)、windows ce、mac os、ios、android、chrome os、unix、linux、vxworks或其他合适的操
作系统。在其他实施例中，所述电子设备可以由专有操作系统控制。传统的操作系统控制和调度系统进程以便执行，执行存储器管理，提供文件系统、网络、i/o服务，并提供用户界面功能，例如图形用户界面(gui)，以及其他系统和/或设备。
113.增材制造系统
114.本公开的黄斑压头可以在任何能够处理金属、半金属或合金材料的增材制造系统上构建。在一些实施例中，增材制造包括几种不同的独特工艺。增材制造工艺的类型包括：激光工程近净成形(lens)、定向光制造(dlf)、直接金属沉积(dmd)和激光沉积(ld)。激光沉积与旋转沉积结合允许使用功能梯度材料通过被称为径向增材制造(ram)的工艺从部件的中心径向产生金属成分梯度。
115.在一些实施例中，ram过程以计算机生成的模型(cad)作为程序的输入开始，该程序将零件的几何形状转换成一组可编程的路径，这些路径限定了增材制造机器内的部件的运动。增材制造机器的两个主要部件是底座和喷嘴。零件构建在基座上，喷嘴是利用激光和材料进给系统的部件。基座和喷嘴都可以由多轴控制器控制，该控制器允许进行角度沉积，从而不需要支撑材料。该机器通过将连续供应的金属或陶瓷粉末送入熔化粉末的激光聚焦区进行打印。当激光沿预定路径移动时，熔化的粉末形成熔池并沿零件表面沉积。熔化池在冷却时迅速固化，以便可以添加下一层。连续打印层，直到生产出整个零件。可以使用autocad生成本文所述的保形冷却模具的3-d cad模型，并将其转换成用于增材制造系统的适当文件格式。该系统可以是直接金属激光烧结(dmls)粉末床3-d打印机。构建材料可以是钛粉(puris ti-6al-4v钛粉，carpenter technology公司，美国)。增材制造构建仪器可以是eos m 290(eos，德国)。激光写入速度可以变化，最大限制为每秒7米。激光器可以是以400w的功率工作的yb光纤激光器。激光聚焦直径为100微米。台阶高度可以在20至40微米之间变化。
116.实例
117.实例1.将扫描的眼睛特征解释为黄斑压头的设计以进行增材制造的方法
118.以兔眼模型进行通过本公开的3-d打印(增材制造)方法制造黄斑压头的方法。首先，获得冠状(图6)和矢状(图7)b-扫描。每个特征的眼睛位置点识别如下：从冠状b-扫描，获得赤道距离(蓝色)和轴向距离(黄色)。此外，在图像中识别了点，包括指示矢状扫描的横截面位置的绿色点，以及指示黄斑压头装置应当沿循的曲率路径的多个红色点。根据矢状b-扫描，获得赤道距离(蓝色)和轴向距离(黄色)。绿色点指示矢状扫描横截面位置。黄色点表示顶部十字形部分的末端/末端。棕色点指示赤道位置(球状物中心的位置)。多个红色点表示装置将沿循的曲率路径。
119.替代地，当扫描尺寸不能完全描述病患的眼部特征时，为黄斑压头设置以下参数(图8)：黄斑压头装置的宽度-翼/主干(4mm，但是在一些实施例中可以在2至6mm的范围内)，装置的厚度(1mm，但是在一些实施例中可以在0.2至2mm的范围内)，顶部长度＝7mm(但是在一些实施例中可以在5至9mm的范围内)，以及翼长度＝6mm(但是在一些实施例中可以在3至12mm的范围内)。
120.在扫描中，“od”是指右眼的扫描，“os”是左眼的扫描。
121.然后将图像导入materialise mimics research软件(materialise，nv，欧洲)，使用1
×1×
1扫描分辨率。测量并划分2d图像上的赤道距离(测量距离的原始测量百分比)以
获得缩放导入(等轴)所需的扫描分辨率。图9和图10描述了导入图像的取向。接下来，对眼睛的曲率进行分割并拟合到球体(为了更容易视觉对准)(图11)。接下来，使用软件程序的x射线模块对准分割眼睛的两个b-扫描，匹配两个图像中的公共绿色点(图12)。在一些实施例中，创建并对准圆柱体，以便匹配每次扫描的x射线表面(图13)。在一些实施例中，样条将沿着所创建的圆柱体的曲率定位。
122.接下来，使用图像中提供的点创建并覆盖样条。对于矢状扫描，插值最后几个点以确保无凸曲率，只有平滑的凹曲线。图像中与几何特征相关联的颜色特征是：棕色点是样条的锚点/末端，黄色点是样条的起点，绿色点是样条上必须为真的点(图14)。调整图像以使绿色点更紧密地重叠。
123.接下来，使用软件程序中的草图工具扫描样条，以设置宽度和厚度(图15)。
124.然后应用布尔并集，以便更均匀地分离表面(标记并填充边缘上任意形状的孔洞)(图16a)。然后将表面重新网格化并进行平滑，以获得更平滑的边缘(图16b)。在一些实施例中，在自适应重新网格化选项下选择软件操作，并且软件操作包括：形状质量阈值(0.2165)，最大几何设置为0.0200，对照三角形边缘为真，最小三角形边缘为0.0000，最大三角形边缘为1.000，迭代次数为3，跳过不良边缘为假，保留表面连续性为真，以及保留锐边缘为真。
125.然后创建候选球状物尺寸并覆盖在矢状b-扫描上(图17a)。在一些实施例中，球状物尺寸的直径范围可以为10到50mm，并且是轴向扫描距离的函数。在一些实施例中，对于20-25mm的轴向长度，候选球状物尺寸包括3mm的半径(图17a中的绿色圆圈)，对于25-30mm的轴向长度，候选球状物尺寸包括6mm的半径(图17a中的橙色圆圈)，对于超过30mm的轴向长度，候选球状物尺寸包括9mm的半径(图17a中的红色圆圈)。然后，将所选球状物尺寸的模型与黄斑压头的十字形部分的模型相结合，以在视觉上确认为十字形部分创建的曲率是否正确(例如，球状物将足够大以压住视网膜的一部分，但是也足够小以使得翼与球状物足够远，从而不会干扰球状物压在视网膜上)。
126.一旦确定了球状物的尺寸，便切割球体以匹配曲率，并使其成为弧形而非球形(图18)。
127.然后将部件的模型合并，并对所有的边缘进行圆化(在一些实施例中利用0.2mm的圆角半径)(图19)。然后使用软件的草图工具对翼-十字形部分的接合部(图20a)和翼-末端接合部(图20b)进行圆化，其中翼(r＝2mm)、末端(r＝2mm)和“臂窝”(圆角半径＝0.5mm)。
128.然后对边缘进行圆化、重新网格化和平滑处理(图1a、图1b、图1c、图1d和图1e)。然后将黄斑压头覆盖在冠状(图21a)和矢状(图21b)b-扫描上，以确认与病患眼球的测量尺寸的适配度。然后将该模型导出为stl文件，以用于本公开的黄斑压头的一个实施例的增材制造。(图22)。
129.实例2.植入式黄斑压头的植入和体内成像
130.将通过实施例1中所述的方法制备的黄斑压头植入麻醉的雄性新西兰白兔(2.5kg)的眼球上，以设计和产生适合病患眼球的黄斑压头，其中之前已经通过a-扫描和b-扫描对该雄性新西兰白兔进行了超声波成像。
131.如图23所示，将黄斑压头植入兔眼的颞上象限。在黄斑压头十字形部分的中心以及沿着黄斑压头的长臂用5-o mersilene缝线以x形缝合方式将黄斑压头缝合固定。然后用
结膜覆盖黄斑压头，并用7-o vicryl缝线缝合结膜。
132.如图24a和图24b所示，oct(光学相干断层扫描)图像显示了该装置植入一周后产生的后极凹入，示出了压头导致的黄斑圆形凹入。请注意，兔子没有视网膜中央凹，因此图像中的凹入仅来自植入的黄斑压头。(图像用zeiss cirrus 5000oct仪器拍摄，该仪器也用于拍摄本文所述的b-扫描和a-扫描图像)(s＝上区，i＝下区，t＝颞下区，n＝鼻下区；扫描角度为0度，线栅间距为0.25mm；扫描总长度为6mm)。os图像。
133.实例3.确定植入式黄斑压头位置的其他成像方法
134.在一些实施例中，可以利用眼底成像来进一步确认黄斑压头的影响，该眼底成像将展示黄斑压头球状物在视网膜上的形状和位置。
135.在一些实施例中，黄斑压头还可以包括在植入后可取出的无菌发光光纤。发光末端将允许在手术期间通过用间接检眼镜观察来验证装置是否正确放置在黄斑区域。光纤可以用vicryl缝线系到装置的主干上，并且可以在正确放置植入物并进行了缝合后很简单地拉出。在一些实施例中，光纤可以涂有润滑剂(例如，聚乙二醇，mw 500至50000)以使光纤更容易取出。
136.前面仅仅说明了本公开的各种实施例的原理。因此，应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种布置，这些布置虽然没有在本文明确描述或示出，但是体现了本发明的原理，并且包括在本文明的精神和范围内。此外，本文引用的所有实例和条件语言主要明确地旨在仅用于教学目的，并帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域所贡献的概念，并且应解释为不限于这些具体引用的实例和条件。此外，本文叙述本发明的原理、方面和实施例的所有陈述以及其具体示例旨在涵盖其结构和功能等同物。此外，预期这些等同物包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即开发的执行相同功能的任何元件，而无论其结构如何。
137.说明书中使用的表示数量或参数的所有数字应理解为在所有情况下还由术语“约”修饰。尽管所述的数值范围和参数、本文所述的病患事项的宽泛范围是近似值，但尽可能精确地表示所述的数值。例如，任何数值都可能固有地包含某些误差，与其各自的测量技术相关联的标准偏差或者舍入误差和不准确性可以证明。