用于治疗乙型冠状病毒感染的半胱胺前体化合物的制作方法

用于治疗乙型冠状病毒感染的半胱胺前体化合物1.发明背景在2020年的前几周期间，世界已经证明了一种来自高致病性的乙型冠状病毒(betacoronavirus)的新的人病原体的出现，其获得了足够的人畜共患病外溢(zoonoticspillover)以引起大流行病。2.作为称为covid-19的高传染性疾病的原因的2019新型冠状病毒(sars-cov-2)是包括以前公认的人畜共患病病原体的组的新成员，和严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov-1)以及2012-2013年影响沙特阿拉伯和邻国的中东呼吸综合征(mers-cov)的情况一样。3.基于住院患者数据，大多数covid-19病例(约80％)表现出无症状或轻度症状，而剩余部分为严重或危急的(huang等人，lancet395：497(2020)；chan等人，lancet395：514(2020))。看来似乎covid-19的严重程度和致死率比sars和mers轻，但传染性更大。具有与sars和mers相似的临床表现，covid-19的最常见的症状是发热、疲劳和呼吸症状，包括咳嗽、咽喉痛和气短。一项41名住院患者的研究表明，在covid-19严重病例中观察到高水平的促炎细胞因子(huang等人，lancet395：497(2020)。这些发现与sars和mers一致，这是因为淋巴细胞减少和“细胞因子风暴(cytokinestorm)”的存在可能在covid-19的发病机制中起主要作用(参见，例如，nicholls等人，lancet.；361(9371)：1773(2003)；mahallawi等人，cytokine.；104：8(2018)；和wong等人，clinexpimmunol.136(1)：95(2004))。这种所谓的“细胞因子风暴”可启动病毒性脓毒病和炎症诱导的肺损伤，其可以导致其他并发症，包括局限性肺炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ards)、肺炎、呼吸衰竭、脓毒性休克、器官衰竭和死亡。4.迫切需要针对诸如由sars-cov-2、sars-cov-1、mers-cov和相关病毒感染的乙型冠状病毒感染的安全且有效的治疗和预防剂。5.发明概述本发明的特征在于半胱胺前体化合物用于治疗和预防乙型冠状病毒感染例如sars-cov-2、sars-cov-1、mers-cov和相关病毒的感染的症状的用途。6.在第一个方面，本发明的特征在于治疗人主体中的乙型冠状病毒感染的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的半胱胺前体化合物或其药学上可接受的盐。7.本发明的特征还在于改善人主体中乙型冠状病毒感染的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的半胱胺前体化合物或其药学上可接受的盐。一种或多种症状可以包括发热、咳嗽、气短、伴有毛玻璃样不透明区的双侧肺部受累(可从计算机x线断层扫描术图像观察到)或本文所述的任何其他症状。一种或多种症状的频率可以相对于相同年龄且具有如所未治疗的相同共病现象的对照主体减少10％、20％、30％或50％。8.本发明的特征还在于抑制人主体中乙型冠状病毒感染进展的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的半胱胺前体化合物或其药学上可接受的盐。例如，进展为局限性肺炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒性休克、器官衰竭、细胞因子风暴和/或死亡的风险可以相对于相同年龄且具有如所未治疗的相同共病现象的对照主体抑制10％、20％、30％或50％。9.在相关的方面，本发明的特征在于降低处于乙型冠状病毒感染危险中的人主体中乙型冠状病毒感染的可能性的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的半胱胺前体化合物或其药学上可接受的盐。处于危险中的主体可以是已知已与感染的人接触或与感染的人先前占据的位置接触的主体。在某些实施方案中，处于风险中的主体处于检疫隔离中。相对于与未治疗的对照主体相同年龄和具有相同共病现象的对照主体，乙型冠状病毒感染的可能性可降低10％、20％、30％或50％。10.在任何上述方法的特定实施方案中，降低了主体住院的风险。在任何上述方法的其他实施方案中，住院持续时间减少。11.在任何上述方法的实施方案中，施用每周一次至每天三次发生。例如，施用可以是每天一次或每天两次。施用可以在例如约1天至约21天(例如，1至14天、7±3天、10±4天、15±6天)或约1周至约6周的治疗时间短内或如果必要的话在更长的治疗时间段内发生。12.在上述方法的特定实施方案中，主体因乙型冠状病毒感染而住院或检疫隔离。13.在任何上述方法的一些实施方案中，主体具有使主体处于局限性肺炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、呼吸衰竭、脓毒性休克、器官衰竭、细胞因子风暴或死亡的更高危险中的预先存在的状况。例如，处于更高危险中的主体可以是具有选自心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统病、高血压和肥胖症的预先存在的状况的人。14.在任何上述方法的其他实施方案中，主体为至少20、30、40、50、60、70或80岁。15.在任何上述方法的一个实施方案中，乙型冠状病毒是sars-cov-2。16.在任何上述方法的另一个实施方案中，乙型冠状病毒是sars-cov-1。17.在任何上述方法的又另一个实施方案中，乙型冠状病毒是mers-cov。18.在任何上述方法的又另一个实施方案中，乙型冠状病毒是sars-cov-1或sars-cov-2的突变形式。19.在任何上述方法的一些实施方案中，半胱胺前体选自泛酰巯基乙胺-n-乙酰基-l-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-n-乙酰半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-γ-谷氨酰半胱氨酸二硫化物或半胱胺-n-乙酰半胱氨酸二硫化物、单-半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、双-半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、单-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、双-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物及其盐。20.在任何上述方法的特定实施方案中，半胱胺前体选自化合物(1)-(3)：及其盐。21.定义如本文所用的，术语“约”意指所述值的+/-10％。22.如本文所用的，所谓“施用(administration)”或“施用(administering)”指的是将半胱胺前体化合物的剂量给予主体的方法。在本文所述的方法中使用的半胱胺前体化合物可以例如口服或通过本文所述的另一种其他途径施用。23.所谓“半胱胺前体”指的是可以在生理条件下转化成至少一种半胱胺的化合物。转化方法包括在含有半胱胺的二硫化物(即半胱胺混合二硫化物)的情况下的还原、在泛酰巯基乙胺酶(pantetheinase)底物(泛酰巯基乙胺以及可在胃肠道中代谢转化为泛酰巯基乙胺的化合物，例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a以及其合适的类似物或衍生物的情况下的酶促水解，或还原和酶促切割两者。前体的实例包括但不限于半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物、脱磷酸辅酶a二硫化物、辅酶a二硫化物和n-乙酰半胱胺二硫化物、以及泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸酸辅酶a、辅酶a和n-乙酰半胱胺。半胱胺、泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a(后四种化合物为半胱胺前体)之间的化学关系如下所举例说明。两个泛酰巯基乙胺分子(即双泛酰硫乙胺(pantethine))、或两个4-磷酸泛酰巯基乙胺分子、或两个脱磷酸辅酶a分子或两个辅酶a分子或两个n-乙酰半胱胺分子的同二聚体也各自为二硫化物半胱胺前体化合物，这是因为组成部分硫醇都是半胱胺前体。24.如本文所用的，“治疗有效量”指必须施用于患者(人或非人哺乳动物)以改善主体中的covid-19症状的量。25.如本文所用的，“降低”主体中“局限性肺炎的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中局限性肺炎的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的局限性肺炎频率，局限性肺炎的频率可以降低10％、20％、30％或50％。26.如本文所用的，“降低”主体中“急性呼吸窘迫综合征的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中急性呼吸窘迫综合征的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的急性呼吸窘迫综合征的频率，急性呼吸窘迫综合征的频率可以降低10％、20％、30％或50％。27.如本文所用的，“降低”主体中“呼吸衰竭的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中呼吸衰竭的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的呼吸衰竭的频率，呼吸衰竭的频率可以降低10％、20％、30％或50％。28.如本文所用的，“降低”主体中“肺炎的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中肺炎的频率或严重程度。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的肺炎的频率或严重程度，肺炎的频率或严重程度可降低10％、20％、30％或50％。29.如本文所用的，“降低”主体中“脓毒性休克的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中脓毒性休克的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的脓毒性休克的频率，脓毒性休克的频率可以降低10％、20％、30％或50％。30.如本文所用的，“降低”主体中“器官衰竭的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中器官衰竭的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的器官衰竭的频率，器官衰竭的频率可以降低10％、20％、30％或50％。31.如本文所用的，“降低”主体中“死亡的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中死亡的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的死亡的频率，死亡的频率可以降低10％、20％、30％或50％。32.如本文所用的，“降低”主体中“细胞因子风暴的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中细胞因子风暴的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的细胞因子风暴的频率，细胞因子风暴的频率可以降低10％、20％、30％或50％。33.如本文所用的，“降低”主体中“住院的风险”指降低根据本发明的方法治疗的主体中住院的频率。所述降低是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的住院的频率，住院的频率可以降低10％、20％、30％或50％。34.如本文所用的，“减少”主体中“住院的持续时间”指减少根据本发明的方法治疗的主体中住院的持续时间。所述减少是与未治疗的相同年龄和状况(例如，共病现象)的对照主体相比的。相对于对照主体观察到的住院的持续时间，住院的持续时间可以减少10％、20％、30％或50％。35.如本文所用的，“治疗有效量”指治疗乙型冠状病毒感染、改善乙型冠状病毒感染的症状、抑制乙型冠状病毒感染的进展或降低发展乙型冠状病毒感染的可能性所需的半胱胺前体化合物的量。用于实践本发明用于治疗性或预防性治疗由乙型冠状病毒感染引起或促使的状况的半胱胺前体化合物的有效量取决于主体的施用方式、年龄、体重和一般健康状况。最终，主治医生将决定适当的量和剂量方案。这样的量被称为“治疗有效量”。36.所谓“药物组合物”指的是含有与药学上可接受的载体组合的半胱胺前体化合物的任何组合物，它们一起适合施用于主体并且治疗或预防乙型冠状病毒感染或降低乙型冠状病毒感染的严重程度或改善乙型冠状病毒感染有关的一种或多种症状。可用于本发明方法的药物组合物可以采取片剂、凝胶胶囊(gelcaps)、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、悬浮液和/或乳剂的形式。37.如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”指药物组合物中的赋形剂或稀释剂。例如，药学上可接受的载体可以是能够悬浮或溶解活性成分(例如，半胱胺前体化合物)的媒介物。药学上可接受的载体可以与制剂的其他成分相容并且不对接受者有害。对于口服施用，固体载体可能是优选的。38.如本文所用的，术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”包括通过任何途径例如口服向主体施用半胱胺前体化合物。主体，例如患者，可以是具有病症(例如，本文所述的疾病或状况)、病症的症状或对病症的倾向的。治疗不限于治愈或完全愈合，而是可以导致减轻、缓和、改变、部分补救、改善、改进或影响乙型冠状病毒感染，减轻乙型冠状病毒感染的一种或多种症状或对乙型冠状病毒感染的倾向中的一种或多种。在实施方案中，治疗(至少部分地)减轻或缓和与乙型冠状病毒感染相关的症状。在一个实施方案中，治疗减轻了乙型冠状病毒感染的至少一种症状或延迟了乙型冠状病毒感染的至少一种症状的发作。效果超出了在没有治疗的情况下看到的效果。39.如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”指适合于根据本发明方法的治疗用途的半胱胺前体化合物的盐形式(例如，酸加成盐或金属盐)。40.本发明的其它特征和优点根据以下详述和权利要求将显而易见。41.发明详述本发明的特征在于用于治疗或预防由乙型冠状病毒病原体感染的方法，包括sars-cov-1、mers-cov(2012-2013年影响沙特阿拉伯和邻国)和sars-cov-2。所述方法包括将半胱胺前体化合物施用于遭受感染或有感染风险的主体。42.具有与sars和mers相似的临床表现，covid-19的最常见的症状是发热、疲劳和呼吸症状，包括咳嗽、咽喉痛和气短。这种感染的特征在于导致“细胞因子风暴”的高水平的促炎细胞因子，所述“细胞因子风暴”可能在这些感染的发病机制中起主要作用。这种所谓的“细胞因子风暴”可启动病毒性脓毒病和炎症诱导的肺损伤，其导致其他并发症，包括局限性肺炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ards)、呼吸衰竭、脓毒性休克、器官衰竭和死亡。43.施用后，半胱胺前体在体内产生半胱胺，其接着可以通过硫键结合半胱氨酸以形成半胱胺-半胱氨酸二硫化物。sars-cov2的所有主要表现形式(急性呼吸窘迫综合征、细胞因子风暴、凝血、充血性心力衰竭、病毒复制)都可能对用半胱胺的治疗敏感。冠状病毒诱导的膜融合需要刺突蛋白中的富含半胱氨酸结构域：cys结构域中保守半胱氨酸残基的位点特异性突变显著降低了膜融合，这进一步支持了所述区域对于刺突功能关系重大的结论(参见，例如，chang等人，virology269：212-24(2000))。冠状病毒包膜(e)蛋白在病毒生活史中起着重要的、尚未完全理解的一种或多种作用。所有e蛋白都具有位于长疏水结构域羧基侧的保守半胱氨酸残基，从而提示了其功能重要性(参见，例如，lopez等人，journalofvirology82：3000-10(2008))。本发明的方法可以为患有covid-19的主体提供一种或多种以下益处：(i)抗氧化作用(例如，用于治疗ards)；(ii)抑制转谷氨酰胺酶2(例如，用于治疗细胞因子释放综合征(crs)和/或致病性凝血)；(iii)保护心脏的(cardioprotective)作用(例如，用于治疗充血性心力衰竭)；和(iv)抗病毒性质(例如，用于治疗病毒感染以减少病毒量和/或降低感染性)。44.本文提供了使用半胱胺前体化合物来治疗主体中的乙型冠状病毒感染、改善其症状、抑制其进展或降低发展其的可能性的方法。45.本发明的特征在于允许用来自前体化合物(半胱胺前体)的半胱胺以受控的量和在胃肠道中的受控位置进行治疗的组合物和方法，以及用其治疗乙型冠状病毒感染的方法。46.在本发明的任何方法中，半胱胺前体可以选自泛酰巯基乙胺-n-乙酰基-l-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-n-乙酰半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-γ-谷氨酰半胱氨酸二硫化物或半胱胺-n-乙酰半胱氨酸二硫化物、单-半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、双-半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、单-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、双-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物及其盐。例如，本发明的方法可以包括如下所示的化合物1-3中的任一种或其药学上可接受的盐。47.化合物1-3可单独施用，或与作为半胱胺前体的第二活性成分组合施用，或与修改施用化合物后主体中半胱胺的释放或吸收的试剂如还原剂或泛酰巯基乙胺酶诱导剂组合施用。48.半胱胺是一种小的、高反应性的硫醇分子(nh2-ch2-ch2-sh)，存在于从细菌到人的所有生命形式中。半胱胺的iupac名称是2-氨基乙硫醇。其它常用名包括巯乙胺(mercaptamine)、β-巯基乙胺、2-巯基乙胺、脱羧半胱氨酸和硫代乙醇胺。在人中，半胱胺是由酶泛酰巯基乙胺酶产生的，泛酰巯基乙胺酶将泛酰巯基乙胺切割成半胱胺和泛酸，也称为泛酸盐或维生素b5。人泛酰巯基乙胺酶由vanin1和vanin2基因(缩写为vnn1和vnn2)编码并广泛表达，包括在胃肠道中。因此，存在于许多食物中(例如在坚果和乳制品中)的饮食泛酰巯基乙胺在胃肠腔中切割以产生半胱胺和泛酸，其然后被吸收。特别地，半胱胺可以通过有机阳离子转运蛋白(octs)转运通过胃肠上皮，所述有机阳离子转运蛋白是包括有机阳离子转运蛋白1(oct1)、oct2和oct3的转运蛋白家族，其已经显示在肠细胞中转运半胱胺。基于其在胃肠道中转化为半胱胺的能力，泛酰巯基乙胺是半胱胺前体。半胱胺前体代表一类化合物，其在(i)耐受性和副作用、(ii)药物代谢动力学和给药间隔、(iii)制造和(iv)产品稳定性方面具有优于半胱胺盐的优点。更一般地，施用可以以不同速率在体内产生半胱胺的半胱胺前体，并且使用配制方法在选定的时间将这些前体递送到胃肠道中的所选位点可通过提供好得多的半胱胺药物代谢动力学控制而用于治疗方案，所述半胱胺药物代谢动力学控制直至目前为止一直是广泛使用半胱胺和其它硫醇的主要障碍。49.半胱胺前体化合物泛酰巯基乙胺和其分解代谢产物半胱胺和泛酸盐是植物和动物中辅酶a生物合成的中间化合物。辅酶a生物合成途径中的几种化合物，例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a可以在人胃肠道中分解代谢为泛酰巯基乙胺，且然后分解代谢为半胱胺和泛酸盐。因此，4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a由于可在肠中转化为半胱胺，因此是半胱胺前体。n-乙酰基半胱胺也是半胱胺前体，通过肠内或细胞脱乙酰酶(例如在体内将n-乙酰半胱氨酸转化为半胱氨酸的脱乙酰酶)的脱乙酰作用。50.双泛酰硫乙胺是两个泛酰巯基乙胺分子的二聚体，通过二硫键连接(例如，泛酰巯基乙胺的氧化形式)。双泛酰硫乙胺与两个泛酰巯基乙胺的相互转化不是酶促介导的，且不需要atp。相反，反应很大程度上受肠中氧化还原环境的控制。在倾向于在体内特别是细胞内占优势的还原环境中，泛酰巯基乙胺将占优势，而在更加氧化的环境(例如胃)中，平衡将转向双泛酰硫乙胺。wittwer(wittwer等人，j.exp.med.76：4(1985))的小型临床研究表明，当口服施用时，大部分的双泛酰硫乙胺在人胃肠道中化学还原为泛酰巯基乙胺，且接着切割成半胱胺和泛酸盐。因此，双泛酰硫乙胺是半胱胺前体。本文的泛酰巯基乙胺指d-对映异构体。51.泛酰巯基乙胺的泛酰基(pantothenoyl)部分含有手性碳。因此，存在两种对映异构形式的泛酰巯基乙胺，传统上称为d-泛酰巯基乙胺和l-泛酰巯基乙胺(也称为r-泛酰巯基乙胺和s-泛酰巯基乙胺)。只有泛酰巯基乙胺的d-对映异构体可以被泛酰巯基乙胺酶切割，因此只有d-对映异构体才有资格作为半胱胺前体。泛酰巯基乙胺的两种对映异构体可以四种方式结合以形成二硫化物双泛酰硫乙胺：d-，d-；d-，l-；l-，d-；和l-，l-双泛酰硫乙胺。只有d-，d-双泛酰硫乙胺可以化学还原成两个d-泛酰巯基乙胺，且然后切割以产生两个半胱胺。因此，强烈优选双泛酰硫乙胺的d-，d-形式，并且本文所用的术语双泛酰硫乙胺指d-，d-对映异构体。泛酰巯基乙胺相关化合物4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸-辅酶a和辅酶a也必须呈d-立体异构构型，以在肠中降解时产生d-泛酰巯基乙胺(并由此产生半胱胺)。因此，“4-磷酸泛酰巯基乙胺”、“脱磷酸辅酶a”和“辅酶a”以及其任何类似物或衍生物在本文中指d-对映异构体。泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a中没有一个被肠细胞吸收，而是每种化合物必须被分解代谢为被吸收的泛酸盐和半胱胺(参见shibata等人，j.nutr.113：2107(1983))。52.可以在胃肠道中转化为母体化合物(例如通过天然酶促或化学过程)的泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a的d-立体异构体的类似物或衍生物也可用于形成硫醇或二硫化物型半胱胺前体且在本文中称为“合适的类似物或衍生物”。例如，存在许多易于在肠中降解为辅酶a的辅酶a的生理形式(例如乙酰辅酶a、琥珀酰辅酶a、丙二酸单酰辅酶a等)。任何乙酰化、烷基化、磷酸化、脂化或其它类似物可用作半胱胺前体。文献中已经描述了泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a的类似物，以及其产生方法(vanwyk等人，chemcommun4：398(2007))。53.除本身以外，泛酰巯基乙胺可与硫醇形成二硫化物，称为泛酰巯基乙胺混合二硫化物，其构成另一类半胱胺前体。与泛酰巯基乙胺反应的硫醇优选是天然存在的硫醇，或基于人或动物使用史已知在人中安全的非天然硫醇。例如，混合二硫化物可以通过使泛酰巯基乙胺与4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a、存在于人体和许多食物中的化合物反应而形成。这种混合二硫化物在肠中还原和降解时产生两个半胱胺。与n-乙酰半胱胺偶联的泛酰巯基乙胺也在肠中还原和降解时产生两个半胱胺。在某些实施方案中，优选可产生两个半胱胺的二硫化物半胱胺前体。可以通过化学或酶促过程在胃肠道中转化为母体化合物的4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a的类似物或衍生物(即合适的类似物或衍生物)也可以与泛酰巯基乙胺偶联以形成泛酰巯基乙胺混合二硫化物半胱胺前体，或其可偶联到其它硫醇。54.泛酰巯基乙胺混合二硫化物也可以通过泛酰巯基乙胺与本身不可降解为半胱胺的硫醇反应而形成，所述硫醇如l-半胱氨酸、高半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸酰胺、n-乙酰半胱氨酸乙酯、n-乙酰半胱胺、l-半胱氨酸乙酯氢氯化物、l-半胱氨酸甲酯氢氯化物、硫代半胱氨酸、烯丙基硫醇、糠基硫醇、苄基硫醇、硫代萜品醇、3-巯基丙酮酸、半胱氨酰甘氨酸、γ谷氨酰半胱氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酸乙酯、谷胱甘肽、谷胱甘肽单乙酯、谷胱甘肽二乙酯、巯乙基葡糖酰胺(mercaptoethylgluconamide)、硫代水杨酸、硫代半胱氨酸、硫普罗宁(tiopronin)或二乙基二硫代氨基甲酸。55.二硫醇(dithiol)化合物，如二氢硫辛酸(dhla)、内消旋-2，3-二巯基琥珀酸(dmsa)、2，3-二巯基丙磺酸(dmps)、2，3-二巯基-1-丙醇、布西拉明(bucillamine)或n，n′‑双(2-巯乙基)间苯二甲酰胺也可以与泛酰巯基乙胺反应以形成具有一个游离硫醇基的泛酰巯基乙胺混合二硫化物，或具有两个二硫键的三联化合物，所述二硫键将两个泛酰巯基乙胺分子连接到二硫醇。前一类混合泛酰巯基乙胺二硫化物在二硫键还原和泛酰巯基乙胺酶切割时产生一个半胱胺，而后一类产生两个半胱胺。另一方面，可以将两种不同的硫醇键合到二硫醇以产生半胱胺前体，只要一个硫醇是半胱胺、泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a或n-乙酰半胱胺，或其合适的类似物或衍生物；即，为一种最终可在胃肠道中降解为半胱胺的化合物。56.与泛酰巯基乙胺类似，4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a或n-乙酰基半胱胺，或合适的类似物或衍生物中的任一种可以(i)与其自身反应以形成同二聚二硫化物，或(ii)以各种配对彼此反应以形成混合二硫化物，或(iii)与其它硫醇(不可在体内转化为半胱胺)反应，以形成混合二硫化物。所有这些二硫化物都是半胱胺前体。前两个类别可以在肠中还原和降解时产生两个半胱胺，而第三类仅可产生一个半胱胺。57.总之，半胱胺前体可分为三个主要类别：(i)可降解为半胱胺的硫醇，(ii)包括半胱胺的混合二硫化物，包括与二硫醇形成的二硫化物，(ii)包括泛酰巯基乙胺的二硫化物，(iii)包括4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a的二硫化物，或合适的类似物或衍生物。后三个类别中的每一个都可以取决于第二硫醇进一步分解：(a)泛酰巯基乙胺或合适的类似物或衍生物，(b)4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a或合适的类似物或衍生物，或(c)本身不是半胱胺前体的硫醇(例如l-半胱氨酸、高半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸酰胺、n-乙酰半胱氨酸乙酯、n-乙酰基半胱胺、l-半胱氨酸乙酯氢氯化物、l-半胱氨酸甲酯氢氯化物、硫代半胱氨酸、烯丙基硫醇、糠基硫醇、苄基硫醇、3-巯基丙酮酸、硫代萜品醇、谷胱甘肽、半胱氨酰甘氨酸、γ谷氨酰半胱氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酸乙酯、谷胱甘肽单乙酯、谷胱甘肽二乙酯、巯乙基葡糖酰胺、硫代水杨酸、硫代半胱氨酸、硫普罗宁或二乙基二硫代氨基甲酸)。二硫醇化合物，如二氢硫辛酸、内消旋-2，3-二巯基琥珀酸(dmsa)、2，3-二巯基丙磺酸(dmps)、2，3-二巯基-1-丙醇、布西拉明或n，n′‑双(2-巯乙基)间苯二甲酰胺还可以与半胱胺、泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a或合适的类似物或衍生物组合以形成二硫化物。58.半胱胺前体的药理学特性来自半胱胺前体的体内半胱胺产生的时间和空间模式可以取决于半胱胺前体的类型而广泛变化。需要多次化学和酶促反应以产生半胱胺的半胱胺前体将平均比仅需要一步的那些更晚产生半胱胺。半胱胺前体的所述性质可用于设计多种具有不同体内半胱胺产生的速率和持续时间的药物组合物。进一步地，药物组合物可以以产生期望的药理学结果的组合和比例施用。例如，为了在药物施用后不久提供升高的血浆半胱胺水平，可以施用半胱胺混合二硫化物。从半胱胺混合二硫化物产生半胱胺所需的唯一步骤是二硫键还原。取决于第二硫醇的特性，可以在一个或多个降解步骤之后产生第二半胱胺。第二半胱胺仅可在二硫键还原和另一步骤后产生，因此其必定将晚于第一半胱胺产生，从而延长半胱胺在肠中产生并被吸收到血液中的时间段。由于半胱胺游离碱和半胱胺盐(例如和)具有非常短的半衰期，所以从半胱胺前体体内产生半胱胺的此延长代表了比起目前治疗来的显著进步。59.在一种方法中，如果第二硫醇是泛酰巯基乙胺(即半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物)，那么泛酰巯基乙胺酶切割步骤对于产生第二半胱胺是必需的。泛酰巯基乙胺酶通常位于肠细胞的表面上，且因此在任何时候仅与一部分肠内容物接触，从而延长产生半胱胺的时间段。来自一个二硫化物分子的早期和晚期半胱胺产生的所述组合具有以下几个优点：(i)半胱胺在二硫键还原时变得可用，从而提供早期治疗益处，(ii)泛酰巯基乙胺的切割随着时间的过去发生(泛酰巯基乙胺酶在整个胃肠道中以不同水平表达)，从而延长治疗益处的持续时间，(iii)通过二硫键还原和泛酰巯基乙胺切割在时间和空间期间延长的半胱胺的产生降低与副作用密切相关的高峰值半胱胺浓度，同时也(iv)避免泛酰巯基乙胺酶或半胱胺吸收机制例如通过oct转运的饱和。简而言之，延长的升高的血液半胱胺水平为患者提供了更有效的药疗法和更低毒性且更方便的给药形式。60.另一方面，如果第二硫醇是l-半胱氨酸(即半胱胺-l-半胱氨酸二硫化物)，则在二硫化物还原时仅产生一个半胱胺，并且不存在长持续时间的半胱胺产生。然而，如下所述，半胱胺-l-半胱氨酸二硫化物可以配制成用于在实际上胃肠道的任何部分释放，包括回肠或结肠，在那里能够快速释放半胱胺的半胱胺前体可能是有用的。进一步地，还显示半胱氨酸增强泛酰巯基乙胺酶的活性，并在几种疾病模型中具有有益效果。因此，半胱胺-l-半胱氨酸二硫化物可以是另一种半胱胺前体的有用补充物，或者可用于治疗对半胱胺和半胱氨酸都有反应的疾病。61.含有需要两个或更多个分解代谢反应以产生半胱胺的硫醇例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a或其合适的类似物或衍生物的二硫化物可以在小肠中比在胃或大肠中更有效地降解，其在小肠中暴露于胰液中存在的消化酶。通过使两种这样的硫醇彼此反应，或与除半胱胺以外的硫醇反应制备的二硫化物将在稍后的时间点开始产生半胱胺并且比例如半胱胺-l-半胱氨酸二硫化物延长更长的时间段。平均而言，4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a或合适的类似物将比泛酰巯基乙胺更晚产生半胱胺，并且含有那些化合物的二硫化物也是如此。62.半胱胺前体，如泛酰巯基乙胺和可在肠中降解为泛酰巯基乙胺的化合物，以及含有任何这些化合物的二硫化物在通过泛酰巯基乙胺酶切割时全都产生泛酸盐以及半胱胺。泛酸盐或维生素b5是一种水溶性化合物，其存在于饮食中且由肠细菌合成。当以大剂量施用泛酸盐时，超过量在尿中排泄。关于膳食参考摄入量科学评估的美国医学研究所常务委员会的叶酸、其它b族维生素和胆碱专家小组(panelonfolate，otherbvitamins，andcholineoftheusinstituteofmedicinestandingcommitteeonthescientificevaluationofdietaryreferenceintakes)对泛酸盐的评论(nationalacademiespress(us)，1998)发现：“未发现在人或动物中口服泛酸的副作用的报道”。63.半胱胺前体的混合物本发明的方法可利用半胱胺前体的混合物以利用其不同药理学性质。特别地，半胱胺血浆水平的个别化改善(或针对给定患者需要的个性化)可以通过使用半胱胺前体的混合物来实现。例如，上述半胱胺-泛酰巯基乙胺混合二硫化物将半胱胺与泛酰巯基乙胺的比固定于1∶1。然而，半胱胺被迅速吸收并从体内清除(消除半衰期：约25分钟)，从而产生血液水平的急剧峰值，而泛酰巯基乙胺在几小时内提供半胱胺(通过泛酰巯基乙胺酶切割)。因此，早期产生治疗性半胱胺水平(来自二硫键还原时释放的半胱胺)的半胱胺-泛酰巯基乙胺混合二硫化物的剂量可能在稍后产生亚治疗性半胱胺水平，这是因为来自泛酰巯基乙胺的半胱胺产生在更长的时间段内扩散。因此，1∶1比例的半胱胺∶泛酰巯基乙胺可能不是对于特定患者或目的理想的。添加更多泛酰巯基乙胺至剂型将保持治疗浓度范围内的血液半胱胺达更长时间段。为了增加泛酰巯基乙胺与半胱胺的比，可以例如将硫醇泛酰巯基乙胺或二硫化物双泛酰硫乙胺或另一种含有泛酰巯基乙胺的二硫化物与半胱胺-泛酰巯基乙胺混合二硫化物共同配制或共同施用以实现持续更长时间段的在治疗范围内的血液半胱胺水平。可以调节两种半胱胺前体的比以获得期望的药物代谢动力学参数，例如使半胱胺浓度-时间曲线下面积(auc)最大化，或使半胱胺的峰值浓度(cmax)最小化，或使谷浓度(cmin)最大化，或维持半胱胺血液水平高于阈值，或这种参数的任何组合。64.半胱胺前体，例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a，以及由这三种化合物形成的二硫化物需要比泛酰巯基乙胺(其仅需要一步)更多的分解代谢步骤来产生半胱胺。因此，从那些半胱胺前体的半胱胺产生速率平均比从泛酰巯基乙胺或某些泛酰巯基乙胺二硫化物更慢且时间更长。因此，4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a或其二硫化物与半胱胺-泛酰巯基乙胺和任选的泛酰巯基乙胺或双泛酰硫乙胺共同施用或共同配制提供了通过选择合适的半胱胺前体来控制半胱胺药物代谢动力学的另一种方法。特别地，使用这种半胱胺前体可以用于进一步延长在胃肠道中产生半胱胺的时间。65.n-乙酰半胱胺二硫化物(化合物3)在某些实施方案中，半胱胺前体为化合物3或其药学上可接受的盐。两种n-乙酰基半胱胺的同二聚体是半胱胺的有效递送媒介物，其可以两种方式使用：其可作为单一试剂施用，或与一或多种其它半胱胺前体组合施用。在两种情况下，目标均为提供在治疗范围(例如在血浆中大于5微摩尔但小于75微摩尔，或大于10微摩尔但小于65微摩尔)内的持续血液n-乙酰基半胱胺和半胱胺水平达可能的最长时间。66.在化合物3作为单一试剂施用的那些实施方案中，其优选地以提供至少两种释放概况的方式配制：早期释放概况和较晚释放概况。早期释放制剂(也称为即时释放)在口服施用后的十分钟内开始释放化合物3。较晚释放制剂在约二至四小时后开始释放相当大量的化合物3。将两种制剂掺合，从而其可在单一剂型中一起摄食。被配制成用于早期释放的化合物3的剂量与被配制成用于较晚释放的剂量的比为至少1∶2，且可以范围为最多到1∶8(例如1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8)。在一个实施方案中，早期和晚期释放剂量组分两者均被配制成微珠(microbead)。具有两种释放概况的微珠可以分开制造，然后以所期望的比率混合在一起以产生剂型(例如，在药囊中)。所述方法促进制造具有早期与迟后释放微珠的不同比率的剂量。两种类型的微珠的不同比率可用于对患者进行个别化治疗。67.在一些实施方案中，化合物3以三种释放概况配制：早期、中间和晚期。早期释放组分在口服施用后的十分钟内开始释放化合物3，中间释放组分在剂量摄食后约二至四小时开始释放相当大量的化合物3，且晚期制剂在摄食后约3至6小时开始释放。将三种释放组分掺合，从而其可在单一剂型中一起摄食。三种剂量组分(早期∶中间∶晚期)中化合物3的比率为至少1∶2∶2。中间和晚期组分中的化合物3可在早期组分中的量的2-8倍独立变化，然而，晚期释放组分至少等于中间释放组分(例如1∶2∶8、1∶4∶6、1∶4∶4、1∶5∶5、1∶6∶8等)。在一个实施方案中，早期、中间和晚期释放剂量组分全部被配制成微珠，其可分开制造，然后以期望的比率(例如针对胃肠和肝生理学而定制的比率混合在一起，以产生剂型(例如在药囊中)。68.在某些实施方案中，晚期剂量组分，或中间和晚期剂量组分两者被配制成用于延长的在胃中的滞留(胃滞留(gastroretentive)制剂)。在其它实施方案中，晚期或中间和晚期剂量组分两者被配制成用于持续释放。在某些实施方案中，二组分或三组分剂型与膳食，优选含有至少500卡、更优选至少700卡的膳食一起摄食。优选地，膳食是营养复杂的(例如含有若干类型的全食物)，且至少25％的含热量源自脂肪。69.在其中化合物3与至少一种额外半胱胺前体共同施用的那些实施方案中，将其配制为提供补充至少一种其它半胱胺前体的释放概况的释放概况，从而使得半胱胺前体在一起提供治疗范围内的血浆半胱胺浓度达可能的最长时间。在优选实施方案中，化合物3在给药后的前1至3小时内提供半胱胺，且至少一种额外半胱胺前体在给药之间的3-6、3-8、4-10或3-12小时，例如12小时间隔提供半胱胺。在这种实施方案中，化合物3可被配制成用于即时释放。在某些实施方案中，与化合物3共同施用的至少一种额外半胱胺前体是化合物1或其药学上可接受的盐。70.半胱胺前体的测试可以使用受体结合和细胞感染测定来测试半胱胺前体的功效(参见，例如，khanna等人，biorxiv(预印本，2020年12月8日)。半胱胺前体可以减少sars-cov-2刺突蛋白与其受体的结合，降低sars-cov-2刺突假型病毒的进入效率，并抑制sars-cov-2活病毒感染(参见，例如，suhail等人，proteinj.39：644(2020)。71.从半胱胺前体产生半胱胺的增强剂本发明的方法可以利用半胱胺产生增强剂。可以如下地实现控制半胱胺血液水平的额外灵活性：通过将半胱胺前体与将半胱胺前体在肠中化学和酶促分解为半胱胺，将半胱胺吸收到血液中，和防止半胱胺在肠、血液或组织中快速分解代谢所需的步骤的增强剂组合。针对这几个步骤中的每一个都存在特定的增强剂。因此，本文所述的任何半胱胺前体都可以任选地与增强半胱胺产生或肠吸收或减慢半胱胺分解的试剂共同配制或共同施用或顺序施用。72.将二硫化物半胱胺前体转化为半胱胺的第一步是还原二硫化物以产生两个硫醇。胃肠道中的氧化还原环境可能不含有足够的还原当量，以定量地将半胱胺前体还原为其各自的硫醇，从而限制半胱胺产生。例如，胃液中还原剂谷胱甘肽和半胱氨酸的浓度非常低或不可检测(参见nalini等人，biolint.32：449(1994))。进一步地，在高剂量双泛酰硫乙胺的小型临床研究中，大部分双泛酰硫乙胺在粪便中不变地排泄，显然反映了不完全的二硫键还原(参见wittwer等人，j.exp.med.76：4(1985))。为了解决这种潜在的限制，还原剂可以与二硫化物半胱胺前体共同施用或共同配制，或者在半胱胺前体之前或之后施用，从而其在需要的时间和位置可用。还原剂可以促进二硫键还原，从而释放两个硫醇，或其可促进硫醇-二硫化物交换反应，其中硫醇(a)和二硫化物(b-c)反应以产生新的二硫化物(a-b或a-c)和硫醇(b或c)，从而释放原始二硫化物中的一种硫醇(例如半胱胺、泛酰巯基乙胺或可降解为半胱胺的化合物)。73.多种还原剂可用于促进胃肠道中二硫化物还原或硫醇-二硫化物交换。还原剂可以直接还原二硫化物半胱胺前体，或它们可以还原其它二硫化物，例如谷胱甘肽二硫化物，其本身又还原二硫化物半胱胺前体或参与硫醇-二硫化物交换。在一些实施方案中，具有还原能力的生理化合物(即正常在体内发现的物质)或食物来源的化合物可用于促进二硫化物半胱胺前体的还原，或促进硫醇-二硫化物交换反应。可以使用生理还原剂，例如硫醇谷胱甘肽或半胱氨酸(两者均作为胆汁和肠细胞分泌的结果而存在于小肠中)，也可以使用正常存在于体内和食物中的其它化合物，例如抗坏血酸(维生素c)、生育酚(维生素e)或二硫醇二氢硫辛酸，一种有效的还原剂。也可以使用其它广泛可用的还原剂，包括硫醇，如n-乙酰半胱氨酸和非硫醇，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nadh)。优选的还原剂包括已知在引起局部胃肠氧化还原环境变化所需的剂量下安全的那些。每个给药时间段可能需要最多到几克的还原剂，例如0.5-5克。特别地，化合物1-3可受益于一种或多种还原剂的共同施用或适当次数后来施用，如本文所述的。可以组合两种或更多种还原剂。优选地，还原剂具有小于300道尔顿的分子量。74.成年人每天产生400至超过1,000毫升(ml)的胆汁；已估计平均体积为750ml(boyer，compr.physiol.3：32(2013))。胆汁全天在肝中产生。一些贮藏在胆囊中，而其余部分提供稳定的缓慢胆汁流动，即使在禁食状态下(胆汁起到排泄功能以及帮助消化和脂肪吸收)。膳食刺激肽激素促胰液素和缩胆囊素的十二指肠分泌，并且它们分别刺激胆汁产生和胆囊收缩。胆汁中硫醇的浓度约为4mm，主要由谷胱甘肽组成，但也包括γ-谷氨酰半胱氨酸、半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸(eberle等人，jbiol.chem.256：2115(1981)；abbott&meister，j.biol.chem258：6193(1984))。75.半胱氨酸和在较小程度上的谷胱甘肽也通过肠细胞分泌到胃肠道腔中以调节腔氧化还原电位。已直接测量来自大鼠空肠的肠液中的硫醇浓度，与胆汁的贡献无关。其在禁食大鼠中的范围为60-200μm，且饲喂动物中的范围为120-300μm(hagen等人，am.j.physiol.259：g524(1990)；dahm和jones，am.j.physiol.267：g292(1994))。此外，与胆汁分泌不同，腔硫醇水平的维持是一个动态过程，从而至少在某种程度上，肠细胞产生的增加的半胱氨酸可以抵消氧化分子(如二硫化物半胱胺前体)的肠水平的增加(dahm和jones，j.nutr.130：2739(2000))。人小肠每天分泌约1.8升液体，且结肠分泌约0.2升，总共约2升。分泌液中硫醇(主要是半胱氨酸)的浓度根据胃肠道区域、腔氧化还原电位和饮食而变化。76.胃肠硫醇(胆汁和肠细胞衍生的两者)的总浓度将影响将半胱胺前体转化为硫醇所必需的二硫键还原和/或硫醇-二硫化物交换的速率和程度，这是其降解为半胱胺的必要的第一步。可以通过做出一些假设来估计餐后上胃肠道中可用的还原当量的量。例如，如果我们假设(i)大餐后一小时内分泌200ml胆汁，且接着2-3小时进一步分泌100ml，以及(ii)胆汁中的硫醇浓度为4mm，则胆汁中硫醇还原能力的毫当量等于0.3l×0.004摩尔/l＝0.0012摩尔硫醇(1.2毫摩尔)。进一步假设小肠肠细胞在餐后4小时期间分泌额外的400毫升，而硫醇浓度为200μm，从而提供额外的0.4升×0.0002摩尔/升＝80微摩尔的腔硫醇。与胆汁硫醇组合，总共约1.28毫摩尔可用于还原饮食二硫化物并维持肠氧化还原电位。这不是硫醇分泌上限的估计，硫醇分泌上限可以是显著更大的，而是在餐后数小时内小肠中正常水平的硫醇。77.0.5克剂量的半胱胺-(r)-泛酰巯基乙胺二硫化物(mw：353.52g/l)含有约1.41毫摩尔的二硫键，且因此原则上可以通过内源水平的硫醇(忽略腔硫醇用于其它生理目的的需要)转化为硫醇(通过二硫键还原或硫醇-二硫化物交换)。78.更一般地，超过1.25毫摩尔的半胱胺前体剂量可受益于共同施用外源性还原剂。正常存在于饮食中的许多天然产物可以提供还原能力以促进半胱胺前体还原或硫醇-二硫化物交换，包括主要的内源性肠硫醇半胱氨酸或谷胱甘肽。还可以使用半胱氨酸或谷胱甘肽类似物，例如n-乙酰半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸乙酯或n-乙酰半胱氨酸酰胺。抗坏血酸是另一种可以还原二硫键的试剂(giustarini等人.nitricoxide19：252(2008))。提供相当于例如1克二硫化物半胱胺前体半胱胺-(r)-泛酰巯基乙胺二硫化物的还原能力所需的抗坏血酸剂量可以如下计算：抗坏血酸的分子量(176.12g/mol)大约是也称为化合物1的半胱胺-(r)-泛酰巯基乙胺二硫化物(353.52g/mol)的一半。因此，1克抗坏血酸具有与2克剂量的化合物1中的二硫键数目等摩尔的还原当量。虽然美国食品和营养委员会(u.s.foodandnutritionboard)推荐的维生素c每日摄入量仅为女性75毫克和男性90毫克，但许多人服用的剂量要高得多，包括每天1克或更多的剂量，显然很少或没有副作用。79.类似的推理提供了以摩尔为单位匹配化合物1剂量所需的其它还原剂的量。例如，半胱氨酸(分子量：121.15道尔顿)约为化合物1质量的34％；n-乙酰半胱氨酸(分子量：163.195道尔顿)约为化合物1质量的46％；α硫辛酸(分子量：208.34道尔顿)约为化合物1质量的59％，等等。α-硫辛酸和n-乙酰半胱氨酸在维生素商店和互联网上分别广泛以600和1,000mg胶囊和片剂可获得，包括持续释放制剂，从而表明其非管制状态。可以基于其分子量对其它二硫化物半胱胺前体进行类似的计算。80.由于胆汁是硫醇的主要来源，并且胆汁沿着小肠和大肠的长度连续稀释，因此半胱胺前体还原的额外还原能力在空肠、回肠或结肠中比在十二指肠中更有用。因此，设计用于在远端小肠和/或大肠中释放还原剂的制剂可以是二硫化物半胱胺前体的特别有用的补充物。抗坏血酸和其它还原剂的持续释放制剂是可商购的。另一方面，抗坏血酸可以与半胱胺前体共同配制，以确保两种试剂的共同递送。81.与不同生物还原剂相关的电化学电位(还原强度)是已知的，并提供其使用指南，然而这些试剂还原不同二硫化物半胱胺前体的能力最好凭经验确定。82.硫醇-二硫化物交换反应的动力学受ph的强烈影响(即，通过低ph延迟)。这种交换反应是二硫键还原的备择机制，用于从半胱胺混合二硫化物中释放半胱胺，或者从泛酰巯基乙胺二硫化物中释放泛酰巯基乙胺，等等。为了增强硫醇-二硫化物交换反应的动力学，碱性化合物可与二硫化物半胱胺前体共同施用或共同配制，从而其可在需要的时间和位置可用。在胰液中以高浓度存在的生理化合物如碳酸氢盐可用于调节局部胃肠ph。83.将许多半胱胺前体转化为半胱胺的必需步骤是由人中的vnn1和vnn2基因编码的酶泛酰巯基乙胺酶。泛酰巯基乙胺和泛酰巯基乙胺二硫化物，包括双泛酰硫乙胺需要这种酶来产生半胱胺。泛酰巯基乙胺酶也是由可在胃肠道中转化为泛酰巯基乙胺的化合物产生半胱胺最终需要的，例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a和合适的类似物和衍生物。胃肠道中正常水平的泛酰巯基乙胺酶可能不足以定量切割由药理剂量提供的所有泛酰巯基乙胺分子。为了解决这一限制，诱导泛酰巯基乙胺酶表达的化合物可以与含有泛酰巯基乙胺的半胱胺前体或可转化成泛酰巯基乙胺的化合物共同施用或共同配制，以在需要的时间和位置(即泛酰巯基乙胺存在的时间和位置)增加胃肠道中的泛酰巯基乙胺酶的量。诱导泛酰巯基乙胺酶表达的试剂包括生理物质包括某些食物组分和药理学试剂包括fda批准的药物。vnn1的生理诱导物包括多种物质，这些物质通过转录因子nf-e2相关因子-2(更常见地称为缩写nrf2)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pparγ)起作用。84.诱导nrf2活化(通过转运至细胞核)的因子包括天然产物和某些药物。例如，十字花科蔬菜(例如嫩茎花椰菜、抱子甘蓝、卷心菜和花椰菜)中存在的异硫氰酸酯1-异硫氰基-4r-[甲基亚硫酰基]丁烷通过nrf2来诱导vnn1表达。富含1-异硫氰基-4r-[甲基亚硫酰基]丁烷的食物(例如嫩茎花椰菜芽)可用于诱导泛酰巯基乙胺酶表达，或者1-异硫氰基-4r-[甲基亚硫酰基]丁烷可作为药物组合物中的纯物质施用。某些食物来源的硫醇，包括s-烯丙基半胱氨酸和三硫化二烯丙基(均存在于洋葱、大蒜和大蒜提取物中)也诱导nfr2，并且可以包含在与半胱胺前体一起施用的膳食中。另一方面，可以以纯形式获得任一化合物并以药物组合物的形式施用。存在于某些食物中的脂质，包括一些多不饱和脂肪酸、氧化脂肪、ω-3脂肪酸和天然存在的脂质油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)(oea)也诱导nrf2和/或pparα。富含氧化脂肪的食物包括炸薯条和其它油炸食物，其可与半胱胺前体共同施用，所述半胱胺前体需要泛酰巯基乙胺酶切割以产生半胱胺。ω-3脂肪酸存在于鱼中，且以鱼油提取物和以纯形式可用，用于药物组合物中。[0085]天然存在的pparα配体包括内源性化合物，例如花生四烯酸和花生四烯酸代谢物，包括白三烯b4，8-羟基花生四烯酸和所述家族的某些成员。药理学pparα配体包括贝特类(fibrates)(例如苯扎贝特(benzafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil))、匹立尼酸(pirinixicacid)(wy14643)和邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(dehp)。任何天然或合成的pparα配体都可以与半胱胺前体共同配制或共同施用，所述半胱胺前体需要泛酰巯基乙胺酶切割以产生半胱胺。关于ppar配体的综述，参见grygiel-gorniak，b.nutritionjournal13：17(2014)。[0086]天然和合成的pparg激动剂也可用于刺激nrf2-介导的泛酰巯基乙胺酶基因vnn1和/或vnn2的转录。天然产物pparg激动剂包括花生四烯酸和代谢物，包括15-羟基花生四烯酸(15(s)-hete、15(r)-hete和15(s)-hpete)、9-羟基十八碳二烯酸、13-羟基十八碳二烯酸、15-脱氧-(δ)12，14-前列腺素j2和前列腺素pgj2，以及和厚朴酚(honokiol)、amorfrutin1、amorfrutinb和紫穗醇(amorphastilbol)。其它天然产物活化pparg和ppara两者，包括染料木黄酮、鹰嘴豆素甲、马尾藻喹啉酸(sargaquinoicacid)、马尾藻氢喹啉酸(sargahydroquinoicacid)、白藜芦醇和紫穗醇。天然产物pparg激动剂在wang等人，biochemicalpharmacology92：73(2014))中描述和综述。药理学pparγ激动剂包括噻唑烷二酮(也称为格列酮，例如吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮)。衍生自红肉的血红素也诱导vnn1表达。刺激泛酰巯基乙胺酶表达的ppara或pparg激动剂可与含有泛酰巯基乙胺或可在肠中降解为泛酰巯基乙胺的化合物的半胱胺前体共同施用或共同配制。可以组合两种或更多种泛酰巯基乙胺酶表达的诱导物以增强表达或减少任何单一试剂的剂量。[0087]使半胱胺在整个身体中可生物利用的另一个重要步骤是穿过肠上皮的吸收。来自肠腔的半胱胺吸收由转运蛋白介导，其天然水平可能不足够高以转运肠腔中的所有半胱胺。因此，诱导半胱胺转运蛋白表达的化合物可与半胱胺前体共同施用或共同配制以增强半胱胺吸收。半胱胺通过有机阳离子转运蛋白1、2和3(由oct1、oct2和oct3基因编码，也称为slc22a1、slc22a2和slc22a3基因)且可能通过其它转运蛋白转运穿过肠上皮。有机阳离子转运蛋白表达的诱导物包括转录因子pparα和pparγ、孕烷x受体(pxr)、视黄酸受体(rar)和(在oct1的情况下)rxr受体，以及糖皮质激素受体。因此，这些受体的天然或合成配体可用于增加oct表达并因此增强肠上皮细胞对半胱胺的吸收。刺激一种或多种半胱胺转运蛋白表达的试剂可与任何类型的半胱胺前体共同施用或共同配制。[0088]半胱胺在人体内的消除半衰期(静脉内推注后从cmax到半cmax的时间)为约25分钟。一些半胱胺剂量转化为多种二硫化物，包括具有游离半胱氨酸、蛋白质的半胱氨酰残基以及谷胱甘肽的混合二硫化物。没有药理学干预可以阻止这种消除模式，并且在任何情况下，半胱胺的所述库对于进一步的二硫化物交换保持可用。然而，存在半胱胺分解代谢途径，其不可逆地转化半胱胺，有效地将其从体内去除。将半胱胺氧化成亚牛磺酸的酶半胱胺双加氧酶是半胱胺消除的重要因子。亚牛磺酸接着进一步氧化成牛磺酸。半胱胺前体与这些分解代谢产物中的一种或两种的共同施用可通过终产物抑制来减慢半胱胺分解代谢。因此，在某些实施方案中，半胱胺前体与亚牛磺酸和/或牛磺酸共同配制、共同施用或以最佳时间顺序施用。[0089]总之，可通过下述实现控制半胱胺血液水平的灵活性：使用(iv)一种或多种类型的制剂(例如立即、延迟、持续、胃滞留或结肠靶向或组合)和(v)使得能够将一种或或多种半胱胺前体和一种或或多种增强剂以可有效地降解和吸收的量最佳共递送至胃肠道的靶向的区段的给药方案，共同配制或共同施用(i)一种或多种具有选择的性质的半胱胺前体，(ii)一种或多种体内半胱胺前体分解和/或半胱胺吸收的增强剂，(iii)一种或多种半胱胺分解代谢抑制剂。个别化应用这些工具的结果是延长的时间段的治疗范围内的持续半胱胺血液水平，从而与现有化合物和制剂相比，导致对疾病的优异药理学作用。[0090]药物组合物本发明的方法可以利用配制成在延长的时间段内达到治疗有效的半胱胺血浆浓度的药物组合物，以：(i)减少与高峰浓度的半胱胺有关的副作用，(ii)减少由亚治疗谷浓度的半胱胺引起的治疗不足和(iii)通过减少每天的给药次数来提高患者的便利，且因此提高对治疗的顺应性。本发明的化合物和制剂还被设计成(i)与现有的半胱胺制剂相比提供改善的器官感觉性质，(ii)减少游离半胱胺与胃上皮的接触，一种胃肠副作用的已知来源，(ii)通过使剂量和一个或多个递送部位与胃肠道中的相关消化和吸收过程相匹配来使达到治疗性半胱胺血液水平所需的半胱胺前体的剂量达到最小，所述目的可以通过以下方法实现：(iii)通过与这些过程的增强剂共同配制或共同施用来最优化半胱胺前体分解和吸收。[0091]对于本发明的组合物，所有制剂中都包含药物赋形剂，以防止半胱胺前体或其盐暴露于口中。用于掩蔽苦味或其它令人不愉快的味道的配制方法包括包衣，其可以以几层应用。也可使用食用香料和染料。产生具有可接受的口感和/或味道的药物组合物的方法是本领域已知的(例如参见在别处引用的药物制剂的教科书；专利文献也提供了制备器官感觉上可接受的药物组合物的方法(参见，例如，美国专利公开no.20100062988)。[0092]胃滞留组合物第一组合物在胃滞留制剂中提供半胱胺前体或其盐。本领域中已知多种胃滞留技术，其中几种已成功用于市售产品。关于综述，参见，例如，pahwa等人，recentpatentsindrugdeliveryandformulation，6：278(2012)；和hou等人，gastricretentivedosageforms：areview.criticalreviewsintherapeuticdrugcarriersystems20：459(2003)。[0093]胃滞留制剂提供胃中半胱胺前体的持续释放。取决于半胱胺前体的类型，后来的体内半胱胺产生可以在胃中或在小肠中开始，小肠是最有效吸收半胱胺的组织。一些半胱胺前体可以继续在大肠中转化为半胱胺，即使在胃或小肠中从药物组合物释放。例如，在胃中释放的二硫化物半胱胺前体可以在胃的酸性氧化环境中主要保持在氧化状态，然后在小肠中遇到还原剂(例如胆汁谷胱甘肽)后开始释放半胱胺。在摄食后1-4小时、优选1-6小时、更优选1-8小时、1-10小时或更长时间期间，胃滞留组合物将产生升高的血液半胱胺水平。[0094]与针对半胱胺酒石酸氢盐(参见，例如，fdafullprescribinginformation)所推荐的相反，半胱胺前体的胃滞留制剂应与食物一起施用，优选与含有足够含热量和养分密度的膳食一起施用以减慢胃排空。养分密度高的膳食在小肠中(以及在胃中以较低的程度)触发渗透压感受器和化学感受器，其具有刺激神经和激素信号的作用，这减少胃动力，从而延迟排空。延迟胃排空是延长胃滞留组合物效果的机制。然而，用大体积食物或液体填充胃倾向于促进胃动力并加速排空，因此养分密度是比体积更重要的膳食性质。在排空入十二指肠之前必须在窦和幽门中被磨成小颗粒固体食物与液体或半液体食物相比延长胃滞留。在液体食物中，相对于低粘度液体，高粘度液体可以减慢胃排空。具有高渗透内容物的食物触发十二指肠渗透压感受器以传递减慢胃排空的信号。胃中半胱胺前体的释放(例如从胃滞留制剂)可以增加胃内容物的摩尔渗透压浓度，从而增加十二指肠内容物的摩尔渗透压浓度。[0095]在某些实施方案中，二硫化物半胱胺前体对于胃滞留制剂是优选的，这是因为胃的酸性氧化环境倾向于以其氧化形式维持二硫化物，从而限制胃上皮细胞暴露于半胱胺，这被认为是半胱胺毒性的一个原因。进入十二指肠并与含有高(毫摩尔)浓度的谷胱甘肽、半胱氨酸和其它还原剂的胆汁混合时，二硫化物将被还原，从而在其暴露于泛酰巯基乙胺酶和半胱胺转运蛋白在肠细胞上表达的位置产生游离硫醇。[0096]小肠中脂肪的存在是最有效的已知胃排空抑制剂，并导致近端胃松弛和减少的幽门区域的收缩。一旦脂肪在小肠中被吸收并且不再触发对胃的抑制信号，胃动力就恢复其正常模式。因此，胃滞留制剂可以理想地与含有脂肪食物的膳食一起施用。富含蛋白质的膳食也减慢胃排空，但在较小程度上，且富含碳水化合物的膳食程度更小。[0097]胃滞留组合物还可以与减慢胃排空的化合物一起施用，包括某些脂质，例如具有至少12个碳原子的脂肪酸刺激从肠内分泌细胞释放缩胆囊素，从而降低胃动力，而具有较短碳细胞的脂肪酸不那么有效。在一些实施方案中，食物或膳食可以补加有具有12或更长碳链的脂肪酸或含有脂肪酸的甘油三酯(例如油酸、肉豆蔻酸、三乙醇胺肉豆蔻酸酯、脂肪酸盐)。[0098]当脂肪和蛋白质到达十二指肠时，它们刺激几种肠激素的分泌，包括生长素释放肽、缩胆囊素(cck)和胰高血糖素样肽1(glp1)。cck通过结合cck1受体(缩写为cck1r，以前称为cck-a受体)来减慢胃排空。在一些实施方案中，口服活性cck激动剂或模拟物、cck1r的正别构调节剂，或促进内源性cck释放、或抑制cck降解、或通过那些或其它机制的一些组合来以其他方式延长cck作用的试剂与胃滞留组合物一起施用，以减慢胃排空并延长胃滞留组合物的胃滞留。cck是以范围从8个氨基酸一直到53个氨基酸的几种形式(例如cck-8、cck-53)存在的肽。口服施用肽不是有效的，这是因为其在胃肠道中被消化。小分子cck激动剂已由几个研究小组开发和测试。例如，sr-146,131和相关化合物由sanofi的科学家开发(引入本文作为参考的美国专利5,731,340和6,380,230)。[0099]某些蛋白酶抑制剂诱导cck产生或释放，或延长其半衰期，或以其它方式加强其作用，包括食物来源的混合物和纯化合物两者。例如，摄食源自马铃薯的蛋白酶抑制剂浓缩物与升高的cck水平有关，摄食大豆蛋白胨和大豆β-伴大豆球蛋白胨同样如此。卡莫司他(camostate)是一种合成蛋白酶抑制剂，具有多效作用，包括刺激内源性cck释放，和随之发生的减慢胃排空。甲磺酸卡莫司他是一种已广泛用于人的药用盐。foy-251是卡莫司他的活性代谢物。在一些实施方案中，刺激cck产生或释放，或延长cck半衰期或以其它方式加强cck作用的试剂与胃滞留组合物以减慢胃排空的量共同配制或共同施用。在一些实施方案中，卡莫司他、foy-251或卡莫司他的前体药物、衍生物或活性代谢物或其药学上可接受的盐与胃滞留组合物以范围在50-300mg/kg或100-250mg/kg的量共同配制或共同施用，。[0100]通过食糜的酸化也减慢胃排空。例如，已显示柠檬酸和乙酸延迟胃排空。在一些实施方案中，食物或膳食包括柠檬酸(例如来自橙子、柠檬、酸橙、柚或其它富含柑橘的水果的果实或果汁)或乙酸(例如醋、菜酱或其它腌制的蔬菜)或乳酸(例如德国泡菜或朝鲜泡菜)的天然来源。在一些实施方案中，足以将胃食糜的ph降至低于ph4或低于ph3.5的量的酸性食物或液体与胃滞留组合物一起施用。[0101]胰高血糖素样肽-1(glp1)是另一种肠激素，其由十二指肠中的细胞响应于食物特别是摄食的脂肪释放，并且影响胃排空。几个研究小组已发现口服施用的glp1受体激动剂(例如sloop等人，diabetes59：3099(2010))。本身不是激动剂但加强内源性glp1的glp1受体的正别构调节剂是另一类glp1r刺激剂(例如wootten等人，j.pharmacol.exp.ther.336：540(2011)；eng等人，drugmetabolismanddisposition41：1470(2013)；也参见美国专利公开nos.20060287242、20070021346、20070099835、20130225488和20130178420，其中的每一个都引入本文作为参考)。在有内源性glp1的情况下正调节glp-1受体信号传导的化合物是槲皮素，其通过结合glp-1受体上的别构位点并在内源性配体(glp-1，一种肽，以若干形式存在)结合时积极影响受体信号传导而起作用。一些槲皮素类似物也是内源性glp1的正调节剂。槲皮素是一种存在于许多水果、蔬菜、叶子和谷物中的黄酮醇。它被用作保健品、饮料和食品的成分。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂或glp-1的正别构调节剂与胃滞留组合物以足以延迟胃排空的量共同配制或共同施用。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂或正别构调节剂是槲皮素或槲皮素的类似物、衍生物或活性代谢物。某些小分子药物也能够减慢胃排空时间，并且可以与胃滞留组合物共同施用或共同配制。[0102]通过食糜的酸化也减慢胃排空。例如，已显示柠檬酸和乙酸延迟胃排空。在一些实施方案中，食物或膳食包括柠檬酸(例如橙子、柚或其它富含柑橘的水果)或乙酸(例如醋、菜酱或其它腌制的蔬菜)或乳酸(例如德国泡菜或朝鲜泡菜)的天然来源。在一些实施方案中，通过与胃滞留组合物一起施用酸性食物或液体，将食糜的ph降低至低于4或低于3.5。[0103]美国专利8,741,885描述了通过将活性药物成分与阿片样物质组合来延长胃滞留药物组合物(例如漂浮、溶胀或黏膜黏附(mucoadhesive)组合物)的胃滞留的方法。共同配制的阿片样物质的目的是减慢胃排空。胃轻瘫或严重阻抑的胃肠动力是阿片样物质疗法的一种众所周知且可能严重的并发症。[0104]持续释放组合物第二组合物在非胃滞留持续释放制剂中提供半胱胺前体或其盐。持续释放制剂是本领域众所周知的：wen，h.和park，k.(编)oralcontrolledreleaseformulationdesignanddrugdelivery：theorytopractice.wiley，2010；augsburger，和l.l.和hoag，s.w.(编)pharmaceuticaldosageforms-tablets，第3卷：manufactureandprocesscontrol.crcpress，2008。持续释放组分可以是片剂、粉末或填充有微粒的胶囊。任选地，颗粒的大小、组成(例如持续释放聚合物的类型或浓度)、或包被剂的类型或厚度、或层的数目和组成(如果包被有多层包被剂的话)可变化，从而使得药物以不同的速率或在不同的起始时间从各个颗粒释放，从而与其中所有颗粒基本相同的制剂相比，在延长的时间段内整体上提供药物释放。持续释放制剂可任选地用ph敏感性材料包被，其防止在胃中溶解(称为肠溶包衣)。单一组合物中的微粒可以在一种或多种包被剂的类型或厚度上变化。例如，包衣溶解的ph可能不同。在这种混合组合物中使用的两种或微粒可以分别制造为严格的规格，且然后以一定的比例掺合以实现体内延长的药物释放。[0105]持续释放组合物可以在胃和/或小肠(如果肠溶包衣，则不在前者中)中提供半胱胺前体的延长的释放并因此提供持续的体内半胱胺产生。可以设计持续释放制剂以释放药物达大致等于平均胃和小肠通过时间的总和的时间段，例如如果在禁食状态下施用，则为3-5小时，或如果与食物或与膳食一起施用，则为5-8小时。另一方面，可以将持续释放制剂设计成释放药物达长于平均胃和小肠通过时间的总和的时间段，以便继续在大肠中释放半胱胺前体。在一些实施方案中，当在禁食状态下施用时，这种持续释放组合物可以释放半胱胺前体达4-8小时，或者当与膳食一起施用时，可以释放达6-10小时或更长时间。[0106]持续释放制剂可在摄食后1-4小时、优选1-6小时、更优选1-8小时、再更优选1-10小时或更长时间期间产生升高的血液半胱胺水平。半胱胺前体的持续释放制剂可以与食物一起或在餐间，并且任选地与半胱胺前体降解或半胱胺吸收的增强剂一起施用。食物倾向于抑制游离半胱胺的吸收，特别是脂肪食物，且一般建议空腹摄食半胱胺盐，尽管允许少量苹果酱或类似食物。[0107]混合制剂一些组合物必须具有两种类型的制剂的成分，一种主要针对控制药物释放速率且另一种主要针对控制药物释放的解剖部位。例如，胃滞留制剂总是含有持续释放制剂中的药物；否则延长的胃滞留将毫无意义。然而，存在在单一胃滞留制剂中组合立即释放组分和持续释放组分的方法。例如，立即释放组分可以形成在胃中快速溶解或快速崩解的外层，从而留下通过本文所述的一种或多种胃滞留机制保留在胃中的核心持续释放组分。然而，并非所有类型的制剂都能生产性地组合。例如，肠溶包衣的胃滞留制剂将适得其反，这是因为胃滞留制剂被设计成在胃中释放药物-并且胃释放将被在酸性介质中抗溶解的包衣阻断。[0108]具有不同时间或解剖学药物释放概况的组合物当与合适的半胱胺前体，且任选地与半胱胺产生或吸收的增强剂组合时，可提供治疗范围内的血液半胱胺水平达0.5-6小时、更优选0.5-8小时且最优选0.5-12、0.5-15小时或更久。制剂的生产性组合的实例如下，包括具有最多到两种药物释放组分的混合制剂，和可以以各种量和比例组合以使体内半胱胺产生和吸收的量和时间的选择适合个别患者的需要的单独配制的组合物。[0109]第三组合物提供第一肠溶包衣组分和肠溶包衣微粒的第二组分的混合制剂，所述第一肠溶包衣组分配制用于在小肠中延迟释放半胱胺前体或其盐，所述第二组分配制用于在整个小肠和大肠的近端部分中持续释放半胱胺前体或其盐。混合制剂提供了第一组分以最初达到血液中升高水平的半胱胺，而第二组分随着时间的过去维持血液中半胱胺水平。[0110]第四组合物提供混合制剂，其包括(i)半胱胺前体或其盐的持续释放胃滞留制剂，(ii)设计用于在胃中释放药物的半胱胺前体或其盐的立即释放制剂。混合制剂的第二组分在组合物的外表面上，并在与胃内容物接触时立即开始溶解。其是最早产生半胱胺的，虽然不必定在胃里。第一(胃滞留)组分在胃中提供延长的半胱胺前体释放，并接着发生在整个小肠中的体内半胱产生胺，并且取决于半胱胺前体的特征，进入大肠。在施用混合组合物后1小时内开始从两种组分组合地体内产生和吸收半胱胺，并继续至少5小时，优选在治疗浓度范围内保持8、10、12或更多个小时。[0111]在第五组合物中，第一组分配制用于在胃中立即释放，并包括半胱胺前体，优选半胱胺混合二硫化物或泛酰巯基乙胺二硫化物或其盐，且第二组分配制用于持续释放半胱胺前体或其盐。第一组分在组合物的外表面上，从而使得第二组分在第一组分溶解或崩解后保持完整。所述第五组合物的混合制剂可以从立即释放组分产生血浆半胱胺浓度的最初升高，并由第二(持续释放)组分维持升高的半胱胺水平，其中继续体内半胱胺产生达6小时、8小时、10小时更久。沿胃肠道、从胃到大肠的半胱胺前体(或几种不同的半胱胺前体)的释放允许半胱胺前体的量与肠的所有区段中的泛酰巯基乙胺酶和半胱胺转运蛋白的水平相匹配，从而最大化半胱胺产生和吸收。连续肠产生和吸收半胱胺避免了依赖高cmax用于延长暴露，从而减少与高峰值水平相关的半胱胺副作用。因此，半胱胺前体的混合制剂允许将半胱胺施用于对半胱胺的作用敏感的许多病症。[0112]在第六组合物中，第一组分配制用于在胃中立即释放，并包括半胱胺前体，优选半胱胺混合二硫化物或泛酰巯基乙胺二硫化物或其盐；第二组分配制用于在回肠和/或结肠中释放半胱胺前体或其盐。所述第六组合物的混合制剂可以从立即释放组分产生血浆半胱胺水平的最初升高且大致在第一峰值快速下降时从回肠和结肠靶向组分产生血浆半胱胺水平的第二升高。第二组分可以在施用后4至8小时开始释放半胱胺前体，这取决于其是否与食物一起施用。沿胃肠道、从胃到大肠的半胱胺前体(或不同的半胱胺前体)的控制释放允许半胱胺前体的量与肠的所有区段中的泛酰巯基乙胺酶和半胱胺转运蛋白的水平相匹配以最大化半胱胺产生和吸收。[0113]半胱胺前体化合物的合成本发明的药学上可接受的组合物包含一种或多种半胱胺前体或其一种或多种药学上可接受的盐。本发明的盐可包括，但不限于，碱金属盐，例如钠盐、钾盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐和钡盐；以及有机碱盐，例如胺碱盐，和无机碱盐。示例性的盐见于remington’spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa.，1985，第1418页，berge等人，j.pharmaceuticalsciences66：1(1977)，和pharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，(eds.p.h.stahlandc.g.wermuth)，wiley-vch，2008中，其中的每一个都整体引入本文作为参考。[0114]本发明的组合物可以在胃滞留或混合制剂的组分中包含半胱胺前体或其盐，以在施用后的前4小时内、优选在施用后的前2小时内且最优选在第一个小时内达到在治疗范围内的半胱胺的血浆浓度。半胱胺血浆浓度优选保持在治疗范围内达至少5小时，优选6小时，更优选8小时、10小时或更久。所述制剂可包含硫醇半胱胺前体，其可被酶促降解以产生半胱胺，例如泛酰巯基乙胺，或可在胃肠道中降解为泛酰巯基乙胺(且因此降解为半胱胺)的化合物，例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a，或其衍生物或前体药物，可在胃肠道中降解为泛酰巯基乙胺(且然后降解为半胱胺)。另一方面，半胱胺前体可以通过使半胱胺或可以降解以产生半胱胺的化合物与另一种含硫醇的有机硫(organosulfur)化合物反应以形成二硫化物化合物来形成。二硫化物半胱胺前体或其盐可以如下地形成：通过使半胱胺与硫醇半胱胺前体，如泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a或n-乙酰半胱胺反应，或通过使半胱胺与其它硫醇反应，包括n-乙酰半胱氨酸(nac)、n-乙酰半胱氨酸酰胺、n-乙酰半胱氨酸乙酯、高半胱氨酸、谷胱甘肽(gsh)、烯丙基硫醇、糠基硫醇、苄基硫醇、硫代萜品醇(柚硫醇)、3-巯基丙酮酸、l-半胱氨酸、l-半胱氨酸乙酯、l-半胱氨酸甲酯、硫代半胱氨酸、半胱氨酰甘氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酸、γ-谷氨酰半胱氨酸乙酯、谷胱甘肽单乙酯、谷胱甘肽二乙酯、巯乙基葡糖酰胺、硫代水杨酸、硫普罗宁或二乙基二硫代氨基甲酸。硫醇半胱胺前体或半胱胺也可与二硫醇反应，如二氢硫辛酸、内消旋-2，3-二巯基琥珀酸(dmsa)、2，3-二巯基丙磺酸(dmps)、2，3-二巯基-1-丙醇(二巯基丙醇)、布西拉明或n，n′‑双(2-巯乙基)间苯二甲酰胺(bdth2)，以形成二硫化物半胱胺前体。[0115]形成的二硫化物可以延迟胃中半胱胺的释放和/或促进其在小肠中的体内产生和吸收，这取决于所用半胱胺前体的性质(例如形成半胱胺所需的降解步骤数)。胃通常是比小肠更具氧化性和酸性的环境。当胃内容物进入十二指肠时，其与含有中和胃酸的碳酸氢盐的胰液混合，并与胆汁混合，胆汁含有毫摩尔浓度的生理还原剂谷胱甘肽，以及包括半胱氨酸的相关硫醇。因此，二硫化物倾向于在胃中保持氧化并且更可能在小肠中被还原，或参与与硫醇的二硫化物交换反应。二硫化物交换反应通常由硫醇盐离子催化，其比硫醇形式亲核得多；硫醇盐离子的形成在胃的酸性环境中是不利的。[0116]例如，硫醇半胱胺前体泛酰巯基乙胺可以形成同二聚二硫化物，其中两个泛酰巯基乙胺共价连接以形成双泛酰硫乙胺(二硫化物半胱胺前体)。在一些优选实施方案中，半胱胺前体提供了不止一个的半胱胺，如例如通过下述提供的：通过将半胱胺与泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a连接形成的混合半胱胺二硫化物，或通过用4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a或可在胃肠道中转化为母体化合物的合适的前体药物或类似物氧化泛酰巯基乙胺而形成的相应混合泛酰巯基乙胺二硫化物。同样，4-磷酸泛酰巯基乙胺可以与脱磷酸辅酶a或辅酶a二硫键合，或者脱磷酸辅酶a可以与辅酶a二硫键合以制备能够在体内产生两个半胱胺的半胱胺前体。在一些实施方案中，半胱胺或有机硫的反应性硫醇基可以被修饰为包括取代基，例如乙酰基、酯基、谷氨酰基、琥珀酰基、苯内氨酰基、聚乙二醇(peg)和/或叶酸。[0117]在优选实施方案中，本发明的组合物可以在胃滞留制剂的组分和/或混合制剂的组分中包含泛酰巯基乙胺、含有泛酰巯基乙胺的二硫化物或其盐，以在施用之后5-10小时或更长时间维持升高的血液半胱胺水平。组合物可以是半胱胺前体，其需要将母体化合物化学还原或酶促转化成至少一种半胱胺，从而延迟半胱胺的释放。制剂可包含泛酰巯基乙胺，或可在胃肠道中降解为泛酰巯基乙胺的化合物(例如4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a；统称为泛酰巯基乙胺前体)，其中泛酰巯基乙胺或泛酰巯基乙胺前体的硫醇基与另一有机硫化合物的硫醇基反应，以形成二硫化物化合物。由于泛酰巯基乙胺酶在肠中比在胃中以更高的水平表达，并且小肠腔是比胃更具还原性的环境，因此二硫化物半胱胺前体的泛酰巯基乙胺组分可以在小肠中转化为半胱胺，且接着被吸收。例如，泛酰巯基乙胺可以形成同二聚二硫化物，其中两个泛酰巯基乙胺共价连接以形成双泛酰硫乙胺。含泛酰巯基乙胺的半胱胺前体还可包括泛酰巯基乙胺混合二硫化物，其中泛酰巯基乙胺硫醇与硫醇基反应以形成二硫化物。在优选实施方案中，泛酰巯基乙胺前体提供不止一个半胱胺，如例如通过由半胱胺和泛酰巯基乙胺形成的混合二硫化物提供，其在被还原并接着被泛酰巯基乙胺酶切割时产生2个半胱胺和一个泛酸；或通过混合的二硫化物泛酰巯基乙胺-辅酶a提供，其在还原且接着降解且然后被泛酰巯基乙胺酶切割时产生2个半胱胺、2个泛酸和adp。在一些实施方案中，泛酰巯基乙胺或有机硫化合物的反应性硫醇基可以被修饰为包括取代基，例如乙酰基、甲酯、乙酯、谷氨酰基、琥珀酰基、苯丙氨酰基、聚乙二醇(peg)和/或叶酸。[0118]需要泛酰巯基乙胺酶切割以产生半胱胺的半胱胺前体与仅需要化学还原以产生半胱胺的半胱胺前体(半胱胺混合二硫化物)比较之间的区别是显著的，这是因为前体化合物转化为半胱胺的动力学通常在第二类别的情况下更快，只要肠中存在(或可以药理学方式产生)充分还原的环境。可以进一步区分需要还原继之以泛酰巯基乙胺酶切割的半胱胺前体(例如双泛酰硫乙胺)与需要首先还原然后降解为泛酰巯基乙胺然后泛酰巯基乙胺酶切割的半胱胺前体(例如4-磷酸双泛酰硫乙胺、脱磷酸辅酶a或含有二硫键的辅酶a)。后一类二硫化物半胱胺前体所需的额外的一个或多个降解步骤减慢并延长了在更长时间段内半胱胺产生的时间段。[0119]本发明的化合物可以以化学合成领域的普通技术人员已知的多种方法制备。制备硫醇，包括半胱胺、泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a或辅酶a和其它硫醇的方法是本领域众所周知的。辅酶a、双泛酰硫乙胺、n-乙酰半胱胺和谷胱甘肽可作为食品添加剂商购。[0120]本发明方法中使用的半胱胺前体化合物可以如2020年3月19日提交并整体引入本文作为参考的美国序列no.16/648,725中所述制备。[0121]半胱胺前体的合成包括硫醇和二硫化物半胱胺前体两者的本发明化合物可以使用本领域已知的方法和程序，从可容易获得的原材料制备，例如mandel等人，organicletters，6：4801(2004)所述的那些。制造双泛酰硫乙胺的方法描述于美国专利nos.3,300,508和4,060,551中，其中的每一个都引入本文作为参考。在日本专利公开nos.jp-a-s50-88215和jp-a-s55-38344中公开了将液体泛酰巯基乙胺转化成固体形式的方法。将理解的是，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这种条件可由本领域的普通技术人员通过常规最优化程序确定。[0122]在优选实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种二硫化物半胱胺前体。作为硫醇的氧化形式的二硫化物易于在没有昂贵的试剂或设备的情况下由成分硫醇形成。进一步地，二硫化物不经受可能限制暴露于空气的硫醇化合物的长期稳定性的氧化。因此，关于制造、成本、贮藏成本、运输和患者便利(即长贮存期限)，半胱胺前体的二硫化物形式比硫醇形式更优选。[0123]在一些实施方案中，通过连接两种不同硫醇，从而形成三种反应产物来合成混合二硫化物半胱胺前体：硫醇a和b可连接以形成二硫化物a-a、a-b和b-b。例如，通过使半胱胺与泛酰巯基乙胺反应形成的二硫化物包括：半胱胺-半胱胺(称为胱胺)、半胱胺-泛酰巯基乙胺和泛酰巯基乙胺-泛酰巯基乙胺(称为双泛酰硫乙胺)。所有三种化合物都可用于提供半胱胺，且事实上，将每种化合物转化为半胱胺所涉及的不同步骤可以通过延长通过二硫键还原或通过还原和酶促降解步骤的组合体内产生半胱胺的时间段而在药理学上有益。因此，在不纯化的情况下共同配制所有三种氧化产物(除了除去未反应的硫醇和/或不需要的杂质如溶剂之外)可以是药理学上有用的。当两个反应的硫醇各自可转化为半胱胺(例如泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a、n-乙酰半胱氨酸或合适的类似物和前体药物)时，或者当半胱胺本身与可转化为半胱胺的硫醇反应时情况尤其如此。因此，在某些实施方案中，通过使两种不同硫醇反应形成的所有三种二硫化物在单一组合物中共同配制，每种硫醇可转化为半胱胺(或其中一种是半胱胺)。合成和配制的所述方法不需要更复杂的合成步骤，或者从氧化反应中同时产生的两种同二聚二硫化物分离混合二硫化物所需的合成后纯化步骤。(在配制药物组合物之前，当然必须除去未反应的硫醇和其它杂质)。[0124]制备和共同配制三种二硫化物的混合物的优点在二硫化物半胱胺前体的情况下并未完全实现，所述二硫化物半胱胺前体通过使可转化为半胱胺的硫醇与不能转化为半胱胺的第二硫醇反应制得。例如，通过使泛酰巯基乙胺与n-乙酰半胱氨酸(nac)反应形成的三种二硫化物是：泛酰巯基乙胺-泛酰巯基乙胺(双泛酰硫乙胺)、泛酰巯基乙胺-nac和nac-nac。前两种化合物是半胱胺前体，第三种(nac-nac)则不是。然而，nac-nac在调节肠氧化还原环境方面可具有有益的药理学性质，或者由于在化学还原时提供两个nac分子而具有有益的医学性质。因此，在某些实施方案中，通过使半胱胺或可在体内转化为半胱胺的硫醇与不可在体内转化为半胱胺的第二硫醇反应形成的所有三种二硫化物产物在单一组合物中共同配制。[0125]当两种不同的硫醇被氧化时，反应产物的预期比率取决于两种硫醇的摩尔比、两种硫醇的绝对浓度、ph和/或每种硫醇的巯基周围的化学环境。如果硫醇a与硫醇b的比率为1∶1，则反应产物a-a、b-b、a-b的预期摩尔比为约1∶1∶2。(与预期比率的偏差可作为邻近于硫醇的化学键的差异的结果出现，所述差异可影响例如二硫键形成的动力学，所述动力学可能受与巯基键合的原子的电负性影响。可以使用本领域已知的方法预测或测量任何偏差)。通过改变两种硫醇的摩尔比可以改变反应产物的比率。例如，为了增加a-a和a-b相对于b-b的比例，硫醇a的摩尔浓度可以相对于硫醇b的摩尔浓度增加。当使两种硫醇反应时，其中一种是半胱胺或可降解为半胱胺的化合物(硫醇a)，且另一种是不可降解为半胱胺的硫醇(硫醇b)，第一种硫醇的摩尔浓度可相对于第二种硫醇的摩尔浓度增加以增加产生的半胱胺前体的比例。例如，硫醇a和b以2∶1的摩尔比反应增加了a-a和a-b(均为半胱胺前体)相对于b-b(不是半胱胺前体)的比例。[0126]在某些实施方案中，可通过包括催化剂来促进两种不同硫醇的氧化和/或改变反应产物的混合(综述于musiejuk和witt(2015)中)。例如，可添加氧化剂，如过氧化氢或二甲基亚砜(dmso)，或金属，如铜、锰或碲化物，或碘、偶氮二羧酸二乙酯(或相关化合物)或二氯二氰基醌(ddq)。可通过凭经验确定最佳溶剂系统、催化剂浓度和反应条件来实现催化剂的最优性能。[0127]在其它实施方案中，可经由硫醇与对称二硫化物之间的硫醇-二硫化物交换反应产生不对称二硫化物。所述类型的反应，如两种不同硫醇的氧化提供所有可能产物(对称和不对称二硫化物)的混合物。然而，通过提供比起硫醇来摩尔过量的对称二硫化物，有利于形成不对称二硫化物，且在最优化条件下甚至可能是主要反应产物。方法以半胱胺作为硫醇且以双泛酰硫乙胺作为二硫化物，和以泛酰巯基乙胺作为硫醇且以胱胺作为二硫化物运行。在硫醇：二硫化物交换反应的优选实施方案中，硫醇与二硫化物的摩尔比(例如半胱胺∶双泛酰硫乙胺)为2∶1至4∶1、2.5∶1至3.5∶1、2.7∶1至3.3∶1。在某些实施方案中，溶剂为甲醇且反应时间为1-20小时，或1-12小时，或1-6小时。在某些实施方案中，硫醇：二硫化物交换反应的产物(例如化合物1)接着被沉淀。[0128]另一方面，在另一实施方案中，药物组合物中使用的半胱胺前体的比率可以通过组合混合二硫化物氧化反应的三种反应产物与纯二硫化物来调节。例如，如果硫醇半胱胺(c)和泛酰巯基乙胺(p)以1∶1的摩尔比被氧化，则其将组合以形成3种产物：c-c、p-p和c-p，比率约为1∶1∶2。纯双泛酰硫乙胺(p-p)可以以任何期望的量添加到所述混合物中，以延长混合物的体内半胱胺产生性质。将双泛酰硫乙胺的起始量加倍将产生1∶2∶2的比率。添加四倍于双泛酰硫乙胺的起始量将产生1∶2∶5的比率。[0129]还可以组合两种独立产生的混合二硫化物反应产物以获得新比率的半胱胺前体。例如，如果半胱胺-泛酰巯基乙胺反应产物(c-c、p-p和c-p)与等摩尔量的来自n-乙酰半胱氨酸(nac)-半胱胺(c)氧化反应的反应产物(1∶1∶2的比率的c-c、nac-nac和c-nac)组合，则混合物中将含有五种化合物，其中的一种化合物nac-nac不能转化为半胱胺。其它四种二硫化物p-p、c-c、c-p、c-nac以约1∶2∶2∶2的摩尔比存在。任选地，可添加泛酰巯基乙胺以使比率为例如2∶2∶2∶2(更简单地表示为1∶1∶1∶1)，或以更大的量添加以使比率为1∶1∶1∶5。因此，药物组合物中二硫化物的摩尔比可通过多种方法来控制。在另一实例中，半胱胺-泛酰巯基乙胺反应产物(c-c、p-p和c-p)可与等摩尔量的来自4-磷酸泛酰巯基乙胺(4p)-半胱胺(c)氧化反应的反应产物(即1∶1∶2比率的c-c、4p-4p和c-4p)组合，以产生1∶1∶1∶2∶2比率的五种二硫化物的混合物。[0130]总之，当氧化一种硫醇以制备半胱胺前体二硫化物时，仅存在一种产物(例如泛酰巯基乙胺+泛酰巯基乙胺＝双泛酰硫乙胺)。当氧化两种硫醇时，有三种产物，其中两种或三种是半胱胺前体，这取决于一种或两种硫醇是否可降解为半胱胺，或者是半胱胺。通过组合这两种类型反应的产物，最容易制备半胱胺前体的混合物。混合物可包括各种摩尔比的纯二硫化物或三组分二硫化物混合物。然而，杂二聚半胱胺前体也可以在纯化后以纯的形式使用，或与其它同二聚或杂二聚半胱胺前体组合使用。[0131]另一方面，通过使用更复杂的化学方法，可以选择性地合成特定的混合二硫化物(也称为不对称二硫化物)(例如，半胱胺和泛酰巯基乙胺可以组合以基本上仅形成二硫化物半胱胺-泛酰巯基乙胺)。这些方法使用各种硫保护基团和用于其去除的策略。最广泛使用的方法需要用硫醇或其衍生物来取代氧硫基衍生物。通常使用的氧硫基衍生物包括：氧硫基氯、硫代硫酸s-烷基酯和硫代硫酸s-芳基酯(bunte盐)、s-(烷基硫烷基)异硫脲、苯并噻唑-2-基二硫化物、苯并三唑基硫化物、二硫代过氧酯、(烷基硫烷基)二烷基锍盐、2-吡啶基二硫化物和衍生物、n-烷基四唑基二硫化物、亚磺酰胺、亚磺酰基二甲烷磺酰胺(sulfenyldimesylamines)、亚磺酰基硫氰酸酯(sulfenylthiocyanates)、4-硝基芳烃亚磺酰苯胺、硫代亚磺酸盐和硫代磺酸盐、硫烷基亚磺酸脒(sulfanylsulfinamidines)、硫代亚硝酸盐、亚磺酰基硫代碳酸盐、硫代二酰亚胺、硫代鏻盐和5，5-二甲基-2-硫代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基二硫化物。再其它程序涉及：硫醇与亚硫酰基苯并咪唑的反应、铑催化的二硫化物交换、电化学方法和使用偶氮二羧酸二乙酯。这些和其它方法由musiejuk，m.和d.witt.organicpreparationsandproceduresinternational47：95(2015)综述。因此，只需要适度的努力就可以制得感兴趣的特定的混合(不对称)二硫化物。实施例1和2提供了本发明的混合二硫化物的合成程序。[0132]在再其它实施方案中，可通过将取代基(例如酰基)优先偶联至对称二硫化物的一个末端(即，半酰化(hemi-acylation))而从对称二硫化物合成混合二硫化物。例如，由于半胱胺和泛酰巯基乙胺相差泛酸盐部分，所以二硫化物胱胺可被泛酸盐半酰化以产生半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物。当反应物的浓度被最优化，且添加偶联剂以促进酰化时，所述程序可产生大于95％的得率。胱胺是用于产生不对称二硫化物的有吸引力的起点，这是因为其在两端均含有反应性氨基。在某些实施方案中，酰基与二硫化物的摩尔比为1∶2至1∶4。在某些实施方案中，通过以3∶1至5∶1的dcc：酰基的摩尔比添加n，n′‑二环己基碳二亚胺(dcc)来促进酰化反应。在某些实施方案中，通过以1∶1至1∶3的hobt：酰基的摩尔比添加1-羟基苯并三唑(hobt)来促进酰化反应。[0133]立体化学一些本发明化合物以不止一种对映异构形式存在。特别地，泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a在泛酰基部分中含有手性碳。因此，这些化合物中的每一种可以就泛酰基而言作为d-或l-对映异构体存在，或者作为两者的外消旋混合物存在。然而，人泛酰巯基乙胺酶(由vnn1和vnn2基因编码)对d-泛酰巯基乙胺具有特异性。(bellussi等人，physiologicalchemistryandphysics6：505(1974))。因此，只有d-泛酰巯基乙胺(而不是l-泛酰巯基乙胺)是半胱胺前体，且因此本发明仅涉及d-泛酰巯基乙胺，并且仅涉及4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a以及可在胃肠道中转化为那些化合物的任何类似物或前体药物的d-对映异构体。同样，所有含有泛酰巯基乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a和辅酶a或任何合适的类似物或前体药物的二硫化物仅使用d-对映异构体。[0134]氨基酸和氨基酸衍生物的l-对映异构体是优选的。因此，“半胱氨酸”在本文中是指l-半胱氨酸，高半胱氨酸是指l-高半胱氨酸，且半胱氨酸衍生物，例如n-乙酰半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸酰胺、n-乙酰半胱氨酸乙酯、半胱氨酸甲酯、半胱氨酸乙酯、半胱氨酰甘氨酸和γ谷氨酰半胱氨酸全部使用半胱氨酸的l-对映异构体形成。[0135]对于二氢硫辛酸，r对映异构体是优选的，这是因为那是在人体中制得的对映异构体。一般来说，对于正常在人体内存在或在食物中存在的化合物，天然存在的对映异构体是优选的。[0136]制剂当用作药物时，半胱胺前体或其药学上可接受的盐或前体药物可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域中众所周知的多种方式制备，并且可以通过多种赋形剂和制剂技术制备以便在受控时间在胃肠道的特定区段释放药物。例如，可以修整制剂以处理特定疾病、达到实现治疗功效所需的血液半胱胺水平、使得能够实现期望的药物作用持续时间以及提供具有不同药物释放特征的一组组合物，其可以不同的组合施用以计及半胱胺代谢的患者间变异。施用主要通过口服途径，并可以通过栓剂补充。半胱胺前体也可以以与增强体内半胱胺产生或吸收的试剂共同配制，包括例如还原剂、缓冲剂、泛酰巯基乙胺酶诱导物或通过肠上皮细胞吸收半胱胺的诱导物。[0137]药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载剂。在制备用于本发明方法的药物组合物时，半胱胺前体、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物一般与赋形剂混合，被赋形剂稀释或以例如胶囊、片剂、药囊、纸、小瓶或其它容器的形式封装在这种载剂内。本发明的活性组分可以在有药学上可接受的赋形剂或载剂的情况下单独或以混合物形式施用。基于施用模式和途径、靶向以用于药物释放的胃肠道区域和药物释放的预期时间概况来选择赋形剂或载剂。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(例如生理盐水)，其充当活性成分的媒介物、载剂、基质或其它介质。因此，组合物可以呈片剂、粉末、颗粒、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆以及软明胶胶囊和硬明胶胶囊的形式。如本领域中已知的，赋形剂的类型和量取决于预期药物释放特征而变化。所得到的组合物可包含额外的试剂，例如防腐剂或包衣。[0138]合适的药物载剂以及用于药物制剂的药物必需品描述于remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，gennaro，编，lippencottwilliams&wilkins(2005)，本领域中众所周知的参考教科书，以及usp/nf(unitedstatespharmacopeiaandthenationalformulary)或对应的欧洲或日本参考文献中。合适的赋形剂的实例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、金合欢胶、碳酸钙、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、植物油、聚乙二醇、疏水性惰性基质、卡波姆、羟丙甲纤维素(hypromellose)、gelucire43/01、多库酯钠和白蜡。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；增甜剂；和调味剂。其它示例性赋形剂和其用途的细节描述于handbookofpharmaceuticalexcipients，第6版，rowe等人，编，pharmaceuticalpress(2009)中。[0139]药物组合物可以包含半胱胺前体盐，任选地与增强半胱胺前体在体内降解为半胱胺或增强半胱胺的肠吸收的其它试剂共同配制或共同施用。药物组合物还可以包含补充半胱胺在目标疾病中的药理学作用的其它治疗剂。本文提供了体内半胱胺产生或吸收的示例性增强剂，以及可包含在本文所述的组合物中的示例性治疗剂。[0140]本发明的组合物可含有单一活性组分(即单一半胱胺前体)，或单一单位剂型中的第一和第二活性组分的组合，或单一单位剂型中的第一、第二、第三和任选的第四活性组分和任选的第五组分的组合。在具有两种活性组分的组合物中，两种组分可以都是半胱胺前体或一种组分可以是体内半胱胺产生的增强剂(例如促进二硫化物半胱胺前体还原的还原剂，或诱导增加的肠泛酰巯基乙胺酶表达的试剂)或半胱胺的肠吸收的增强剂(例如诱导一种或多种有机阳离子转运蛋白(例如oct1、oct2或oct3)增加的表达的试剂)。在具有三种或四种活性组分的组合物中，所有组分都可以是半胱胺前体，或者一种或两种组分可以是体内半胱胺产生和/或肠吸收的增强剂。在具有两种或更多种半胱胺前体的组合物中，选择半胱胺前体的类型以在持续的时间段内实现体内半胱胺产生。例如，其仅需要二硫键还原以产生一种半胱胺，并因此将在到达具有有助于二硫键还原的氧化还原环境的胃肠道区域后不久开始产生半胱胺的混合二硫化物半胱胺前体可与泛酰巯基乙胺，或与泛酰巯基乙胺二硫化物混合，其需要二硫键还原和泛酰巯基乙胺酶切割两者以产生半胱胺，并且任选还与可在肠中降解为泛酰巯基乙胺的化合物或含有这种化合物的二硫化物组合，其需要额外的步骤来产生泛酰巯基乙胺且因此产生半胱胺。可在肠中降解为泛酰巯基乙胺的化合物包括4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a和合适的类似物和衍生物。体内半胱胺的产生的时间过程将根据半胱胺前体与半胱胺之间的降解步骤数目而变化。在一些实施方案中，含有多个半胱胺前体的组合物被配制成粉末、颗粒或液体-即可以容纳大量药物物质的制剂类型。[0141]药物组合物也可包含增强制剂性能的一种或多种试剂。例如，胃滞留组合物可包含减慢胃排空的化合物，以延长组合物在胃中的滞留。[0142]在具有两种半胱胺前体组分的组合物中，第一和第二组分可以以例如约1∶1.5至约1∶4的比率存在。在具有三种半胱胺前体组分的组合物中，第一、第二和第三组分可以以例如约1∶1∶2至约1∶4∶4的比率存在。在具有四种活性组分的组合物中，第一至第四活性组分可以以例如约1∶1∶1∶2至约1∶2∶5∶5的比率存在。在具有五种活性组分的组合物中，第一至第五活性组分可以以例如约1∶1∶2∶2∶2至约1∶1∶2∶5∶5∶8的比率存在。[0143]在一些实施方案中，含有两种或更多种半胱胺前体的组合物包含选择用于快速体内半胱胺产生的一种前体(例如仅需要二硫键还原)和选择用于中间或较慢体内转化为半胱胺的第二种前体，例如需要化学还原和至少一个酶促降解步骤)。在药物组合物含有两种或更多种半胱胺前体的一些实施方案中，至少一种前体是半胱胺混合二硫化物，其可以在二硫键还原时产生半胱胺。在另外的相关实施方案中，至少一种另外的组分是含有泛酰巯基乙胺的二硫化物或可在胃肠道中降解为泛酰巯基乙胺的化合物。[0144]组合物可以以固体单位剂型(例如片剂或胶囊)配制，每个剂量含有例如50-800mg第一组分的活性成分。例如，剂量可以含有约50mg至约800mg、约50mg至约700mg、约50mg至约600mg、约50mg至约500mg；约75mg至约800mg、约75mg至约700mg、约75mg至约600mg、约75mg至约500mg；约100mg至约800mg、约100mg至约700mg、约100mg至约600mg、约100mg至约500mg；约250mg至约800mg、约250mg至约700mg、约250mg至约600mg、约250mg至约500mg；约400mg至约800mg、约400mg至约700mg、约400mg至约600mg；约450mg至约700mg、约450mg至约600mg的第一组分的活性成分。[0145]在备择实施方案中，组合物可以以液体或粉末单位剂型配制，每个剂量单位含有约250mg至约10,000mg半胱胺前体。例如，剂量可含有约250mg至约10,000mg、约250mg至约8,000mg、约250mg至约6,000mg、约250mg至约5,000mg；约500mg至约10,000mg、约500mg至约8,000mg、约500mg至约6,000mg、约500mg至约5,000mg；约750mg至约10,000mg、约750mg至约8,000mg、约750mg至约6,000mg、约750mg至约5,000mg；约1,250mg至约10,000mg、约1,250mg至约8,000mg、约1,250mg至约6,000mg、约1,250mg至约5,000mg；约2,000mg至约10,000mg、约2,000mg至约8,000mg、约2,000mg至约6,000mg；约2,000mg至约5,000mg、约3,000mg至约6,000mg第一组分的活性成分。[0146]在具有第一和第二半胱胺前体组分的组合物中，固体单位剂型中第二活性组分的量可以变化，例如50-700mg。例如，剂量可含有约50mg至约700mg、约50mg至约600mg、约50mg至约500mg、约50mg至约450mg；约75mg至约700mg、约75mg至约600mg；约100mg至约700mg；约100mg至约600mg、约100mg至约500mg、约100mg至约400mg；约250mg至约700mg、约250mg至约600mg、约250mg至约500mg、约250mg至约400mg；约400mg至约700mg、约400mg至约600mg、约400mg至约500mg、约450mg至约700mg；约450mg至约600mg、约450mg至约500mg。在具有半胱胺前体作为第一活性组分和体内半胱胺产生增强剂作为第二活性组分的组合物中，单位剂型中第二活性组分的量可以变化，例如0.1mg-400mg。[0147]在包括第一和第二半胱胺前体组分的备择实施方案中，液体或粉末单位剂型中第二活性组分的量可以变化，例如约250mg至约6,000mg。例如，剂量可每剂含有约250mg至约6,000mg、约250mg至约5,000mg、约250mg至约4,000mg、约250mg至约3,000mg、约250mg至约2,000mg；约500mg至约6,000mg、约500mg至约5,000mg、约500mg至约4,000mg、约500mg至约3,000mg；约750mg至约6,000mg、约750mg至约5,000mg、约750mg至约4,000mg、约750mg至约3,000mg；约1,250mg至约6,000mg、约1,250mg至约5,000mg、约1,250mg至约4,000mg、约1,250mg至约3,000mg；约2,000mg至约6,000mg、约2,000mg至约5,000mg、约2,000mg至约4,000mg；约2,000mg至约3,000mg、约2,500mg至约5,000mg第二组分的活性成分。[0148]在具有第三或第三和第四半胱胺前体组分的固体组合物中，单位剂量可含有约50mg至约400mg的第三和(如果存在的话)第四活性组分中的每一种。例如，剂量可含有约50mg至约400mg、约50mg至约350mg、约50mg至约300mg、约50mg至约250mg；约75mg至约400mg、约75mg至约350mg、约75mg至约300mg、约75mg至约250mg；约100mg至约400mg、约100mg至约350mg、约100mg至约300mg、约100mg至约250mg；约250mg至约400mg、约250mg至约350mg或约250mg至约300mg。在具有五种活性组分的组合物中，五种组分的单位剂量可在约50mg至约300mg范围内变化。在具有体内半胱胺产生的增强剂作为第四活性组分和任选的也具有第三活性组分的组合物中，单位剂型中第四活性组分和任选的第三活性组分的量可以变化，例如0.1mg-400mg。[0149]在包括液体或粉末单位剂型中的第三或第三和第四半胱胺前体组分的备择实施方案中，第三活性组分和任选的第四活性组分的单位剂量可变化，例如约250mg至约4,000mg。例如，剂量可每剂含有约250mg至约4,000mg、约250mg至约3,000mg、约250mg至约2,000mg、约250mg至约1,000mg、约500mg至约4,000mg、约500mg至约3,000mg、约500mg至约2,000mg、约500mg至约1,000mg；约750mg至约4,000mg、约750mg至约3,000mg、约750mg至约2,000mg、约750mg至约1,000mg；约1,000mg至约4,000mg、约1,000mg至约3,000mg、约1,000mg至约2,000mg、约1,000mg至约1,500mg；约1,500mg至约4,000mg、约1，500mg至约3,000mg、约1，500mg至约2,000mg；约2,000mg至约4,000mg、约2,000mg至约3,000mg的第三活性组分和任选的第四活性组分的活性成分。[0150]可以配制药物组合物，以便在通过采用本领域已知的程序施用至患者后，提供活性组分的立即、延迟、胃滞留、持续或结肠释放(统称为控制释放)。[0151]为了制备固体组合物如片剂，可以将一种或多种活性成分(例如几种半胱胺前体)与一种或多种药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体本体制剂组合物。当将这些本体制剂组合物称为均质时，活性成分一般均匀地分散在整个组合物中，从而使得组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、胶囊或微粒。然后将所述固体本体制剂细分为上述类型的单位剂型。[0152]另一方面，可以制备一种或多种活性成分与一种或多种药物赋形剂混合的两个均质批次，各自使用不同浓度的一种或多种活性成分。然后第一混合物可用于形成核心，且第二混合物可用于形成核心周围的壳以形成具有可变药物释放特征的组合物。如果高浓度批次位于核心中并且较低浓度批次位于壳中，则一旦壳基本上溶解或侵蚀，初始适度的药物释放速率就将继之以更大速率的药物释放。在一些实施方案中，药物组合物在核心中含有比在壳中更高浓度的活性成分。核心：壳中半胱胺前体浓度的比率可以例如在约1.5∶1至4∶1的范围内。赋形剂在两批之间的类型或浓度也可以不同，以便影响药物释放速率。在一些实施方案中，核心中的一种或多种聚合物或其它基质形成成分比从壳更慢地释放一种或多种活性成分。在这种实施方案中，核心中较高浓度的一种或多种半胱胺前体通过较慢的药物释放速率部分或完全平衡，以延长半胱胺前体释放的持续时间，并因此延长体内半胱胺产生、肠吸收和升高的血液水平的持续时间。在施加壳层之前可以将一个或多个包衣施加到核心上，并且可以将额外的包衣施加到壳上以使得实现有效的制造过程和/或帮助提供期望的药理学性质，包括药物在胃肠道中释放的时间的选择和位置。[0153]本发明的药物组合物包括配制用于释放半胱胺前体混合物的那些，所述半胱胺前体在导致半胱胺产生的降解步骤的一种或多种机制或数目方面不同。具体地，两种、三种、四种或五种半胱胺前体的混合物，每种前体与释放半胱胺相距一个、两个、三个或更多个化学和/或酶促降解步骤。例如，一个步骤可以是二硫键还原(在半胱胺混合二硫化物的情况下)或泛酰巯基乙胺酶切割(在泛酰巯基乙胺的情况下)。两个步骤可以是二硫键还原继之以泛酰巯基乙胺酶切割(在泛酰巯基乙胺二硫化物的情况下)，或磷酸酶切割继之以泛酰巯基乙胺酶切割(在4-磷酸泛酰巯基乙胺的情况下)。三个步骤可以是之前为或继之以降解为泛酰巯基乙胺(例如通过磷酸酶)的二硫键还原，继之以泛酰巯基乙胺酶切割(例如在4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物的情况下)。四个步骤可以是二硫键还原，继之以降解为泛酰巯基乙胺的两个降解步骤(例如通过胞外核苷酸二磷酸酶(ecto-nucleotidediphosphatase)去除腺嘌呤核苷酸部分，继之以通过磷酸酶去除4′磷酸)，继之以泛酰巯基乙胺酶切割(例如在辅酶a或脱磷酸辅酶a二硫化物的情况下)。将具有不同的降解为半胱胺的化学和/或酶促降解途径的半胱胺前体组合的目的是延长半胱胺在肠中产生和从肠中吸收的时间，并因此延长治疗有效的半胱胺血液水平的持续时间。在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有至少两种半胱胺前体，在进一步的实施方案中，药物组合物含有三种半胱胺前体。[0154]可以配制本发明的药物组合物用于混合释放，这意味着一种组合物含有两种药物释放概况。例如，立即释放制剂可以与持续释放制剂组合。在这种组合物中，第一活性组分可以配制成在摄食后约5分钟至约30分钟开始立即释放。例如，可以在摄食组合物后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟或45分钟开始释放第一活性组分。配制第一活性组分，从而使得在摄食后约15分钟至3小时、优选30分钟至2小时达到治疗范围内的半胱胺血浆浓度。例如，在摄食组合物后0.5小时、1小时、2小时或3小时可达到治疗性血浆半胱胺浓度。使用的半胱胺前体的类型(例如硫醇、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺二硫化物、辅酶a二硫化物、n-乙酰半胱胺二硫化物等)将影响达到半胱胺的治疗性血液浓度的时间长度，以及维持治疗性血液浓度的持续时间。[0155]在具有两种、三种和任选地四种或五种活性组分(例如多种半胱胺前体和/或体内半胱胺的产生和吸收的增强剂)的组合物中，第二、第三和/或第四和/或第五活性组分中的每一个被配制用于在摄食后约1小时至约8小时开始从组合物控制释放。控制释放组合物可包括延迟释放和/或持续释放制剂。例如，第二、第三和/或第四活性组分可在摄食组合物后1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时开始释放。配制第二、第三和/或第四活性组分，从而使得半胱胺的血浆浓度(其反映所有活性组分的贡献)在摄食后约30分钟至2小时开始保持在治疗范围内并在摄食后延长约6至10小时，更优选延长8至12小时，或延长更长的时间段。例如，在摄食组合物的活性组分后，血浆半胱胺浓度可在治疗范围内持续6小时、8小时、10小时、12小时、15小时、20小时或24小时。取决于患者的年龄和大小、所治疗的疾病以及患者的半胱胺代谢率，可能需要两种或更多种组合物来递送足够的半胱胺前体以在数小时内达到治疗血液水平。[0156]作为对包含混合制剂的药物组合物的替换物或补充物，在一些实施方案中，可以产生由单一类型的制剂组成的组合物。也就是说，可以制备基于时间的制剂，例如立即释放或持续释放制剂，和解剖学靶向制剂，例如胃滞留、延迟释放和结肠定向制剂，用于作为单独的组合物施用。配制具有不同药物释放性质(无论是基于时间还是基于解剖学/生理学)的药物组合物的集合具有某些优点。例如，这种组合物可以以不同的组合和比率施用至不同的患者，以在延长时间段内达到治疗范围内的血液半胱胺水平。也就是说，由根据特定时间表施用的一种、两种、三种或更多种组合物组成的治疗方案可以适合于个别患者的半胱胺产生、吸收和代谢能力。由于已知这些能力在患者之间变化，所以含有不同半胱胺前体和不同药物释放性质的多种均质组合物的制剂解决了现有的半胱胺制剂的已知的限制，所述多种均质组合物可针对不同患者以不同比率组合。[0157]优选地，两种或更多种药物组合物的组合可以将治疗范围内的半胱胺血液水平在摄食后维持至少2-8小时，更优在选摄取后维持1-8小时，再更优选2-10小时且最优选1-10小时、1-12小时、1-14小时或更长时间。含有具有不同药物释放概况的不同半胱胺前体的单独配制的药物组合物提供了个别化给药方案所需的给药灵活性，以实现治疗有效的半胱胺血液浓度达延长的时间段。[0158]有许多资料证明胃排空时间和大肠通过时间在健康个体间变化相当大(最多到两倍或更大)。还已知肠氧化还原环境和泛酰巯基乙胺酶活性水平在个体间变化。这些和其它因素可能解释在半胱胺给药后观察到的血浆半胱胺水平的广泛个体间变异。例如，在健康志愿者的立即释放半胱胺酒石酸氢盐药物代谢动力学研究中，与膳食一起施用600mg口服剂量后的峰值半胱胺血液水平(cmax)变化超过8-倍，从7微摩尔到57.3微摩尔。(dohilr.和p.rioux，clinicalpharmacologyindrugdevelopment2：178(2013))。在同一研究中，与膳食一起施用600mg延迟释放半胱胺酒石酸氢盐后的cmax变化12-倍，从2.1μm到25.4μm。当向禁食患者施用半胱胺时，半胱胺血浆水平的患者间变异不太极端，但仍然最多到四倍。(当半胱胺每6小时给药时，如在的情况下，或甚至每12小时时，如在的情况下，难以完全避免进餐时间)。[0159]目前的半胱胺制剂和施用方法仅提供一种工具以处理主体间的变异性：提高或降低剂量。本发明的半胱胺前体、体内半胱胺产生和吸收的增强剂、药物配制方法和药物施用方法提供多种工具以通过在没有招致经常与高cmax有关的不可接受的毒性或与延长的低于治疗阈值的血液水平有关的不充分治疗效果的情况下使化合物、剂型和给药方案适合个别患者而实现治疗性血液半胱胺水平。[0160]单独配制的组合物的另一个优点是其可相对于膳食在不同时间施用。这是一种有用的选择，这是因为不同类别的半胱胺前体和不同类型的制剂与膳食不同地相互作用。例如，胃滞留制剂应与餐食一起或在餐后不久施用，优选富含养分的餐食，以最大化胃滞留的持续时间。相反，含有可通过二硫键还原快速转化为半胱胺的半胱胺混合二硫化物的立即释放制剂应优选不与大餐一起施用。大餐干扰一些个体中半胱胺的吸收，但是膳食与某些半胱胺前体相容，所述半胱胺前体在胃中几乎不产生半胱胺，例如泛酰巯基乙胺二硫化物，其倾向于在小肠中转化为半胱胺。[0161]在本发明的化合物和制剂的情况下可能的个别化给药方案是特别有用的，这是因为虽然有许多资料证明半胱胺肠吸收的广泛的个体间变异，但同样有许多资料证明，个体内变异相比之下是适中的。也就是说，当在类似情况下的多个场合施用时，给定主体将基本上类似地吸收和代谢一定剂量的半胱胺。因此，一旦个别化以针对特定患者产生治疗范围内的血液半胱胺水平，给药方案应就应相对稳定并且随着时间的过去产生可预测的结果。[0162]可以使用本领域已知的方法设计持续释放制剂以在广泛变化的时间段内释放药物。(wen，h.和park，k.，编：oralcontrolledreleaseformulationdesignanddrugdelivery：theorytopractice，wiley，2010；wells，j.i.和rubinstein，m.h.，编：pharmaceuticaltechnology：controlleddrugrelease，第i和ii卷，ellis和horwood，1991，和gibson，m.，编：pharmaceuticalpreformulationandformulation：apracticalguidefromcandidatedrugselectiontocommercialdosageform，第2版，informa，2009)。[0163]用于口服施用的制剂本发明预期的药物组合物包括配制用于口服施用的那些(“口服剂型”)。口服剂型可例如呈片剂、胶囊、液体溶液或悬浮液、粉末或液体或固体晶体或颗粒形式，其含有在与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物中的一种或多种活性成分。如果配制成液体、粉末、晶体或颗粒，则剂量可以以明确划分单位剂量的方式包装。例如，粉末或颗粒或微粒可以包装在药囊中。液体可以包装在玻璃或塑料容器中。[0164]连同药理学、制药学和药物制造领域的技术人员已知的其它考虑一道，选择赋形剂以提供可接受的器官感觉性质、控制药物释放性质、促进有效制造和确保药物组合物的长期稳定性。赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充物(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉的淀粉、交联甲羧纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、金合欢胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和防粘剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、防腐剂、缓冲剂、稳定剂等。这些赋形剂中的许多由多个赋形剂制造商以多种化学形式出售，和/或可以以不同的浓度使用，和/或与其它赋形剂以不同的组合使用，结果产生性能特征的差异。特定的赋形剂可以在制剂中达到不止一个目的。[0165]用于口服施用的制剂还可以呈现为可咀嚼片剂，呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。粉末、颗粒和丸粒可以使用上文在片剂和胶囊下所提及的成分，使用例如混合器、流化床装置或喷雾干燥设备以常规方式制备。[0166]一类有用的制剂主要控制药物释放速率(例如立即释放和持续释放制剂)，尽管对药物释放的位置具有重要意义。第二类有用的制剂主要控制药物释放的解剖部位(例如用于在胃中药物释放的胃滞留制剂、用于大肠的结肠靶向制剂)，尽管对释放时间的选择有意义。肠溶包衣制剂具有以下两者的重要要素：其被设计成在酸性胃环境中保持完整，并且经常溶解于更碱性的小肠中，这是一种解剖学靶向，然而其经常被称为延迟释放制剂，从而突出了时间控制要素。然而，结肠靶向制剂也可具有肠溶包衣以防止在胃中溶解，从而突出了解剖学靶向与控制药物释放速率之间的复杂关系。进一步地，在基于时间与解剖学或生理学靶向的制剂中使用的赋形剂之间存在广泛重叠。这些类型的制剂可以以各种方式组合以在时间和空间两者上产生具有不同药物释放概况的多种组合物。这种组合物本身又可以以不同的量和比率组合以个别化治疗方案以适应患者之间的生物化学和生理学变异，以及疾病类型、程度和活动性的变异。[0167]胃滞留制剂胃滞留制剂可用于在胃中从本发明组合物释放半胱胺前体或其盐，并控制组合物的一种或多种活性组分在延长的时间段内在胃中的释放。换句话说，由于胃滞留制剂的要点是延长的胃滞留，所以伴随的赋形剂应该在预期胃滞留剂型保留在胃中的整个时间段和任选地更长时间(包括通过小肠和进入结肠的时间)内提供活性成分的持续释放。本发明的活性组分的胃滞留可以通过各种机制实现，例如黏膜黏附、漂浮、沉降、溶胀和膨胀，和/或通过同时施用延迟胃排空的药理学试剂。用于胃滞留制剂的赋形剂以及药物组合物的大小和形状根据胃滞留机制而变化。[0168]黏膜黏附/生物黏附(bioadhesive)胃滞留制剂黏膜黏附涉及制剂中使用的聚合物与胃肠黏液层的黏附，直到其由于正在进行的黏液产生的结果而从表面自发地除去为止。生物黏附，有时可与黏膜黏附互换使用，还包括聚合物或药物组合物的其它组分与胃肠上皮细胞表面上的分子的黏附。黏膜黏附和生物黏附的目的是增加药物组合物紧靠着胃肠上皮细胞，包括能够半胱胺前体切割的细胞类型(即在其表面上表达泛酰巯基乙胺酶的细胞)，以及半胱胺吸收和转运到循环(例如表达有机阳离子转运蛋白的细胞)的时间。黏膜黏附聚合物可用于配制大剂型(如片剂或胶囊)和小剂型(如微粒或微球体)。各种生理因素，如蠕动、黏蛋白类型、黏蛋白周转率、胃肠ph、禁食/进食状态和进食状态下的食物类型，影响黏膜黏附的程度和持久性。黏膜黏附的机制被认为是通过在聚合物-黏液边界处形成静电和氢键。通常，黏膜黏附用对胃肠黏液具有亲和力的聚合物实现，并选自合成或天然生物黏附材料，例如聚丙烯酸，甲基丙烯酸和两者的衍生物，1，5-二甲基-1，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物，聚赖氨酸，聚卡波非(polycarbophils)，卡波姆，藻酸盐，壳聚糖，考来烯胺(cholestyramine)，树胶，凝集素，聚环氧乙烷，硫糖铝(sucralfate)，西黄蓍胶，糊精(例如羟丙基β-环糊精)，聚乙二醇(peg)，麦醇溶蛋白，纤维素和纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)，或其混合物。例如，可以以商品名carbopol(例如carbopol974p和971p)和polycarbophil获得的交联丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物已用于黏膜黏附制剂中。(hombachj.和a.bemkop-schnüirch.handbookofexperimentalpharmacology197：251(2010))。其它生物黏附性阳离子聚合物包括酸性明胶，聚半乳糖胺，聚氨基酸，如聚赖氨酸，聚鸟氨酸，聚四级化合物，谷醇溶蛋白，聚亚胺，二乙氨乙基葡聚糖(deae)，deae-亚胺，聚乙烯吡啶，聚硫二乙氨基甲基乙烯(ptdae)，聚组氨酸，deae-甲基丙烯酸酯，deae-丙烯酰胺，聚对氨基苯乙烯，聚氧乙烷(polyoxethane)，eudragitrl，eudragitrs，gafquat，聚酰胺型胺类，阳离子淀粉，deae-葡聚糖，deae-纤维素和共聚甲基丙烯酸酯(copolymethacrylates)，包括hpma、n-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺的共聚物(例如见美国专利6,207,197)。[0169]当应用于小颗粒(例如微粒)时，黏膜黏附是最有效的。黏膜黏附制剂可以与下面描述的一种或多种其它胃滞留制剂方法组合，包括漂浮制剂、膨胀/溶胀制剂或任何类型的持续释放制剂。[0170]漂浮胃滞留制剂作为胃滞留机制的漂浮在松密度低于胃液和/或食糜(胃中部分消化的食物)以便在胃中保持漂浮的活性组分(例如半胱胺前体)的制剂中是有效的。通常期望密度小于1克/立方厘米，更优选地密度小于0.9克/立方厘米。可以通过(i)使用低密度材料(包括脂质)，(ii)在组合物的中心预先形成一个或多个气泡，或(iii)使用泡腾赋形剂以在体内产生气泡来实现浮力。必须设计后一种类型的药物组合物，从而使得由泡腾赋形剂产生的气体保留在组合物中，且从而有助于其浮力。例如，泡腾赋形剂可以嵌入聚合物基质中以捕获组合物中的气泡。后一种类型的漂浮制剂通常使用下述制备的基质：可溶胀聚合物或多糖和泡腾对，例如碳酸氢钠和柠檬酸或酒石酸，或含有截留空气或于体温与液体胃内容物接触时产生气体的液体的室的基质。已广泛综述漂浮胃滞留制剂(kotreka，u.k.criticalreviewsintherapeuticdrugcarriersystems，28：47(2011))。[0171]设计用于胃滞留的漂浮药物组合物已在本领域中已知了一段时间。举例来说，美国专利nos.4,126,672、4,140,755和4,167,558(其中的每一个都引入本文作为参考)描述了呈片剂形式的“流体动力学平衡的”药物递送系统(hbs)，其密度小于胃液的密度(即小于1克/立方厘米)。因此，组合物漂浮在胃液或食糜上，从而避免在胃的肌肉收缩期间通过幽门排出。药物从纤维素衍生的水胶体，如甲基纤维素、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)或羧甲基纤维素钠中连续释放，其在与胃液接触时在组合物的表面上形成不透水的屏障，所述屏障逐渐侵蚀，从而缓慢释放药物。在引入本文作为参考的美国专利no.4,140,755中公开了一种双层漂浮片剂，其具有配制用于立即释放的外层和配制用于持续释放的内层。[0172]还描述了用于持续递送l-多巴和脱羧酶抑制剂的类似流体动力学平衡的漂浮制剂(参见美国专利no.4,424,235)。水胶体，例如金合欢胶、西黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、琼脂、果胶、角叉菜、可溶性和不溶性藻酸盐、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白和皂土可用于制备本发明的漂浮制剂。漂浮制剂可包括最多到约60％的脂肪材料或脂肪材料的混合物，其选自蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油和氢化棉籽油(脂肪和油具有低于胃液的密度)。漂浮制剂可促进半胱胺前体的持续释放，并在较长时间段内提供升高的血浆半胱胺水平。延长的升高的血浆半胱胺水平允许较低频率的给药。[0173]本发明的漂浮组合物可含有气体产生剂。使用气体产生化合物配制漂浮组合物的方法是本领域已知的。例如，含有碳酸氢钠的漂浮小胶囊(minicapsules)描述于美国专利4,106,120中。基于气体产生的类似漂浮颗粒描述于美国专利no.4,844,905中。漂浮胶囊已在美国专利5,198,229中描述。[0174]漂浮组合物可任选地含有酸源和产生气体的碳酸盐或碳酸氢盐试剂，它们一起充当泡腾对，从而产生二氧化碳气体，其为制剂提供浮力。当混合物与水接触时或当碱性组分与酸性液体(例如胃液)接触时，由可溶性有机酸和碱金属碳酸盐组成的泡腾对形成二氧化碳。所用酸的典型实例包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸或己二酸。使用的产生气体的碱的典型实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、甘氨酸碳酸钠(sodiumglycinecarbonate)、倍半碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢铵、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠等。气体产生剂与通过与水接触或与胃液中的盐酸接触而触发的酸源相互作用，以产生二氧化碳或二氧化硫，其被截留在组合物的基质中并改善其漂浮特征。在一个实施方案中，气体产生剂是碳酸氢钠，且酸源是柠檬酸。[0175]漂浮的动力学是重要的，这是因为如果组合物在到达胃后不久不比胃液和/或食糜更轻，那么有可能其将通过幽门迅速排出。一些组合物在摄食时具有比胃液和食糜更低的密度，例如含有预先形成的气泡的组合物，或含有低密度材料(如脂质)的组合物。对于那些在到达胃后必须达到低于胃液和/或食糜的密度的漂浮组合物(即泡腾制剂)，优选在与胃液接触后30分钟内、更优选在15分钟内、并且最优选在十分钟内达到低于1克/立方厘米的密度。漂浮的持续时间也重要，且应与药物释放的持续时间相匹配。也就是说，如果组合物被设计为在6小时内释放药物，则其也应该能够漂浮6小时。优选地，漂浮组合物保持密度小于1达至少5小时，更优选7.5小时，再更优选10小时或更久。[0176]大剂量的半胱胺前体(例如2-10克)可能是有效治疗一些半胱胺敏感性疾病，和/或在高大成人主体中达到足够的血液水平所必需的。由于可以包含在标准剂型(例如片剂、胶囊)中的任何活性剂的量受到患者吞服大型组合物的能力的限制，并且进一步因为多个片剂或胶囊的施用可能是不方便的或令人不愉快的(或者对于患有吞咽困难(dysphagia)的患者是不可能的)，所以不约束单位剂型中活性剂的量的备择剂型是有用的。粉末、颗粒和液体是非尺寸限制剂型的实例，其仍然可以通过合适的包装，例如在药囊或小瓶中以单位剂量的量递送。在本发明的一些实施方案中，本发明的漂浮胃滞留组合物以液体形式施用。在进一步的实施方案中，液体组合物包含藻酸盐。在其它实施方案中，活性药物成分以可以撒在食物上的粉末或颗粒的形式递送。[0177]一种类型的液体胃滞留漂浮药物递送系统利用藻酸盐作为赋形剂。藻酸是由通过1，4糖苷键连接的β-d-甘露糖醛酸和α-l-古洛糖醛酸残基制成的线性嵌段多糖共聚物。其在药物组合物中用于多种目的，包括作为持续释放聚合物(参见murata等人，eurjpharmbiopharm50∶221(2000))。gaviscon是含有抗酸剂的漂浮液体藻酸盐制剂的品牌名称。它已被用于治疗胃食管反流达数十年，因此长期藻酸盐摄食的安全性是充分确定的。已经描述了具有小分子药物的藻酸盐漂浮制剂(参见katayama等人，biolpharmbull.22：55(1999)；和itoh等人，drugdevindpharm.36：449(2010))。在胃内容物表面上形成层的漂浮制剂有时被称为筏形成制剂。筏形成漂浮/胶凝持续释放组合物已经由prajapati等人，jcontrolrelease168：151(2013)；和nagarwal等人，currdrugdeliv.5∶282(2008)描述。[0178]引入本文作为参考的美国专利no.4,717,713公开了液体(可饮用)制剂，其在与胃内容物接触时在胃中形成半固体凝胶样基质，从而实现药物从胶状基质中的控制释放。公开了凝胶形成媒介物，包括黄原胶，藻酸钠，复合团聚体对，例如明胶或其它聚合物和角叉菜聚糖，以及热胶凝甲基纤维素，其全部或子集可以以各种比率组合以影响一种或多种悬浮的药物活性剂的溶解和/或扩散速率。使用的其它赋形剂包括碳酸盐化合物，例如碳酸钙，作为胶凝促进剂和作为气体产生剂使凝胶漂浮有效。木葡聚糖和吉兰糖胶也可用作胶凝剂，或用于胶凝剂的组合中。[0179]液体(可饮用)漂浮制剂可包括微粒，其可作为液体悬浮液(浓缩物或即用型)提供或作为可加入液体(例如水、果汁或其它饮料)的粉末提供。漂浮胃滞留组合物也可以以粉末的形式递送，以撒在食物上或以其它方式与食物混合。[0180]漂浮胃滞留制剂可包含黏膜黏附聚合物或其它黏膜黏附成分(参见美国专利nos.6,207,197号和第8,778,396，其引入本文作为参考)，且可以使用聚合物，例如聚环氧乙烷、聚乙烯醇、藻酸钠、乙基纤维素、聚(乳酸)共-乙醇酸(plga)、聚乳酸、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚酯、聚丙烯酸和聚酰胺。[0181]溶胀和膨胀胃滞留组合物溶胀和膨胀是胃滞留机制，其中在与胃液接触时，组合物溶胀至防止其通过幽门离开胃的程度。结果，组合物在胃中保留延长的时间段，例如直到组合物的表面被侵蚀以将其直径减小至小于幽门的直径为止，或直到食物基本上从胃中排空为止，此时强烈的肌肉收缩(有时称为“清扫波(housekeeperwave)”)扫过胃，从而清除其内容物。当组合物在溶胀或膨胀状态下超过约14-16mm的直径时，阻止组合物通过幽门括约肌。优选地，组合物超过16-18mm的直径。溶胀可以与漂浮相结合，这使得制剂远离幽门，特别是在进食状态下。[0182]自20世纪60年代以来已知一种制剂的概念，所述制剂在与胃液接触时溶胀并因此保留在胃中。美国专利no.3,574,820公开了片剂，其与胃液接触溶胀到使其不能通过幽门且因此保留在胃中的尺寸。类似地，美国专利no.5,007,790描述了由亲水性、水溶胀性、交联聚合物组成的片剂或胶囊，其快速溶胀以促进胃滞留，同时允许与聚合物混合的药物分子缓慢溶解。[0183]引入本文作为参考的美国专利公开no.20030104053公开了用于递送药物的单位剂型片剂，其中活性组分分散在由聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素的组合形成的固体单元基质中。据说所述组合在释放速率控制和可再现性方面提供了独特的益处，同时允许片剂溶胀以实现胃滞留和片剂逐渐崩解以在发生药物释放后从胃肠道中清除片剂两者。也转让给depomed的美国专利no.6,340,475(引入本文作为参考)突出了通过将活性组分并入包含亲水性聚合物的聚合物基质中而开发的活性组分的单位口服剂型，所述亲水性聚合物在吸水时溶胀至足够大以促进剂型在进食模式期间滞留在胃中的尺寸。聚合物基质由选自下述的聚合物形成：聚(环氧乙烷)，纤维素，交联聚丙烯酸，黄原胶和烷基取代的纤维素，如羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素和微晶纤维素。[0184]进一步地，depomed研究人员还已开发了基于树胶的溶胀胃滞留系统。引入本文作为参考的美国专利no.6,635,280公开了用于高度水溶性药物的控制释放口服剂型，其包含一种或多种形成固体聚合物基质的聚合物，所述聚合物基质在吸水时溶胀至足够大以促进剂型在进食模式期间滞留在胃中的尺寸。聚合物基质可以由选自以下的聚合物形成：聚(环氧乙烷)、纤维素、烷基取代的纤维素、交联聚丙烯酸和黄原胶。引入本文作为参考的美国专利no.6,488,962公开了最佳片剂形状，其防止通过幽门，同时保持便于吞咽。片剂使用水溶胀性聚合物制备，包括纤维素聚合物和其衍生物、多糖和其衍生物、聚环氧烷、聚乙二醇、壳聚糖、聚(乙烯醇)、黄原胶、顺丁烯二酸酐共聚物、聚(乙烯基吡咯烷酮)、淀粉和基于淀粉的聚合物、麦芽糖糊精、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨基甲酸酯水凝胶、交联聚丙烯酸和其衍生物，以及上面列出的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。[0185]引入本文作为参考的美国专利no.6,723,340公开了用于制备溶胀胃滞留组合物的最佳聚合物混合物。混合物提供溶胀和药物释放参数的最佳控制以及溶解/侵蚀参数的控制，以便确保组合物在基本完全药物释放时进入小肠。优选的聚合物混合物包括聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素的组合。为聚合物混合物提供优选的分子量范围和粘度范围。[0186]上述专利公开中描述的方法已经用于配制在多个出版物中描述的四种美国fda批准的溶胀胃滞留制剂(例如综述于：berner等人，expertopindrugdeliv.3∶541(2006))。[0187]引入本文作为参考的美国专利公开no.20080220060公开了胃滞留制剂，其包含用弱胶凝剂、强胶凝剂和气体产生剂的混合物制粒的活性物质。本文中，强胶凝剂选自：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、排除低取代羟丙基纤维素的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、瓜耳胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、藻酸钠、琼脂、明胶、改性淀粉、羧基乙烯基聚合物的共聚物、丙烯酸酯的共聚物、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物和其混合物。所述专利还描述了制造方法。美国专利no.7,674,480公开了溶胀胃滞留制剂方法，其使用包括超崩解剂(superdisintegrant)、鞣酸和一种或多种水凝胶的混合物来提供非常快速的溶胀。引入本文作为参考的美国专利公开no.20040219186提供了可膨胀的胃滞留设备，其包括由多糖形成的、基于黄原胶或刺槐豆胶或其组合的凝胶。引入本文作为参考的美国专利公开no.20060177497公开了基于吉兰糖胶的口服控制释放剂型作为胃滞留的平台技术。剂型进一步包含亲水性聚合物，例如瓜耳胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、黄原胶。[0188]美国专利no.6,660,300公开了一种双相溶胀胃滞留制剂技术，其适合于递送水溶性药物，其中溶胀和药物释放通过组合物的单独区室实现：内部固体颗粒相包含药物和一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料，例如蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯。使用一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料(如蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯)形成外部固体连续相(其中嵌入含药物内相的颗粒)。公开了片剂和胶囊。[0189]用于溶胀或可膨胀基质制剂的其它赋形剂包括(i)水溶胀性聚合物基质和(ii)选自以下的亲水性聚合物：聚环氧烷，特别是聚(环氧乙烷)，聚乙二醇和聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物；纤维素聚合物；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、其共聚物和酯，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和其彼此或与诸如丙烯酸氨乙酯的额外丙烯酸酯类别的共聚物；顺丁烯二酸酐共聚物；聚顺丁烯二酸；聚(丙烯酰胺)，如聚丙烯酰胺本身、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基丙烯酰胺)和聚(n-异丙基丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)，聚(n-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-乙烯基己内酰胺)和其共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(特别是高度支化的聚甘油)，丙二醇和1，3-丙二醇，其经一个或多个聚环氧烷取代，例如单-、二-和三-聚氧乙基化甘油、单-和二-聚氧乙基化丙二醇和单-和二-聚氧乙基化的1，3-丙二醇；聚氧乙基化山梨糖醇和聚氧乙基化葡萄糖；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；聚乙烯胺；聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯本身以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)等，聚亚胺，如聚乙烯亚胺；淀粉和淀粉基聚合物；聚氨基甲酸酯水凝胶；壳聚糖；多糖胶；玉米醇溶蛋白；以及虫胶，充氨虫胶，虫胶-乙酰醇和虫胶硬脂酸正丁酯。胃滞留制剂还可包括漂浮制剂、黏膜黏附制剂、可膨胀基质制剂、变形制剂和/或磁性制剂的任何组合。[0190]在一些实施方案中，本发明的药物组合物是胃滞留组合物，其由于溶胀至抑制通过幽门的大小的结果而保留在胃中。在进一步的实施方案中，胃滞留组合物通过溶胀和漂浮机制两者保留在胃中。[0191]无折叠、变形的胃滞留制剂还描述了在与液体胃内容物接触时伸展、减压或以其它方式改变尺寸和/或形状的药物组合物，并且其是本发明化合物和制剂的合适的递送媒介物。这种组合物采用与溶胀/膨胀胃滞留制剂相似的原理，这是因为其将在胃中改变形状至不易于准许通过幽门的尺寸和/或几何形状。用于制备无折叠、解螺旋或其它变形胃滞留组合物的方法和材料是本领域已知的。例如，美国专利no.3,844,285描述了多种预期供兽医用于反刍动物的这种设备，但是基本原理也应用于人胃滞留制剂。美国专利no.4,207,890描述了一种控制释放药物递送系统，其由“内部含有有效膨胀量的膨胀剂，试剂的坍缩的、可膨胀的、无孔的聚合物包膜”组成，在与胃液接触时溶胀且解折叠，且因此在膨胀状态下保留在胃中。所述组合物以坍缩形式在胶囊内施用。已经综述了无折叠和变形胃滞留组合物(例如klausner等人，journalofcontrolledrelease90：143(2003))。[0192]intecpharma(jerusalem，以色列)正在开发一种称为“手风琴丸(accordionpill)”的示例性无折叠胃滞留技术。各种形状的多层平面结构(其中至少一层含有药物)折叠成手风琴或阶梯样形状并包装在胶囊内，如kagan，l.journalofcontrolledrelease113：208(2006)中所述的。手风琴丸和相关技术的额外特征公开在引入本文作为参考的美国专利no.6,685,962中，包括优选用于其构建的药物赋形剂。胶囊在与胃内容物接触时溶解，从而释放折叠的组合物，所述组合物迅速解折叠，且然后当与常规膳食一起施用时保留在胃中达最多到12小时。[0193]其它胃滞留技术包括超多孔(superporous)水凝胶和离子交换树脂系统。由于通过许多互连的孔快速吸收水，超多孔水凝胶迅速溶胀(在接触液体的一分钟内)。组合物可溶胀至其原始尺寸的最多到100倍或更多，但仍保持足够的机械强度以经受住由于与亲水性聚合物(如交联甲羧纤维素钠(例如品牌名称：ac-di-sol))共同配制而引起的胃收缩力。离子交换树脂珠可装载带阴电的药物并使用气体产生剂(例如碳酸氢盐，其与胃液中的氯离子反应以产生二氧化碳气体)漂浮。将珠包囊在截留气体的半透性膜中，从而导致珠的长期漂浮。[0194]胃滞留制剂还可包括黏膜黏附、漂浮、筏形成、溶胀、无折叠/变形、超多孔水凝胶或离子交换树脂制剂的任何组合。这种组合是本领域的技术人员已知的。例如，整体引入本文作为参考的美国专利no.8,778,396(“包含微粒的多单位胃滞留药物剂型(multi-unitgastroretentivepharmaceuticaldosageformcomprisingmicroparticles)”)描述了由微粒组成的组合的黏膜黏附漂浮胃滞留制剂。[0195]本发明的组合物可包括，但不限于，具有溶胀和/或黏膜黏附性质以进一步促进胃滞留的亲水性聚合物。适合并入本发明的组合物中的具有溶胀和/或黏膜黏附性质的亲水性聚合物包括，但不限于，聚环氧烷；纤维素聚合物；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和其酯，顺丁烯二酸酐聚合物；聚顺丁烯二酸；聚(丙烯酰胺)；聚(烯醇)；聚(n-乙烯基内酰胺)；多元醇；聚氧乙基化糖；聚噁唑啉；聚乙烯胺；聚乙酸乙烯酯；聚亚胺；淀粉和淀粉基聚合物；聚氨基甲酸酯水凝胶；壳聚糖；多糖胶；玉米醇溶蛋白；虫胶基聚合物；聚环氧乙烷，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，甲基纤维素，聚丙烯酸，麦芽糖糊精，预胶凝化淀粉和聚乙烯醇、其共聚物和混合物。[0196]从组合物中释放活性成分可以通过使用合适的阻滞剂来实现，所述阻滞剂包括由于其释放阻滞性质而在制药领域中众所周知的赋形剂。这种释放阻滞剂的实例包括，但不限于，聚合物释放阻滞剂、非聚合物释放阻滞剂或其任何组合。[0197]用于本发明目的的聚合物释放阻滞剂包括，但不限于，纤维素衍生物；多元醇；糖类、树胶和其衍生物；乙烯基衍生物、聚合物、共聚物或其混合物；顺丁烯二酸共聚物；聚环氧烷或其共聚物；丙烯酸聚合物和丙烯酸衍生物；或其任何组合。纤维素衍生物包括，但不限于，乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(cmc)或其组合。多元醇包括，但不限于，聚乙二醇(peg)或聚丙二醇；或其任何组合。糖类、树胶和其衍生物包括，但不限于，糊精、聚糊精(polydextrin)、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸、藻酸钠、淀粉、羟丙基淀粉、瓜耳胶、刺槐豆胶、黄原胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、角叉菜聚糖、金合欢胶、阿拉伯树胶、葫芦巴纤维或吉兰糖胶等；或其任何组合。乙烯基衍生物、聚合物、共聚物或其混合物包括，但不限于，聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯(8份w/w)和聚乙烯吡咯烷酮(2份w/w)的混合物(kollidonsr)、乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；或其组合。聚环氧烷或其共聚物包括，但不限于，聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamers))或其组合。顺丁烯二酸共聚物包括，但不限于，乙酸乙烯酯顺丁烯二酸酐共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯顺丁烯二酸酐共聚物等或其任何组合。丙烯酸聚合物和丙烯酸衍生物包括，但不限于，卡波姆、甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等或其组合。聚甲基丙烯酸酯包括，但不限于，a)由选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的单体形成的共聚物，c)由选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的单体形成的共聚物等，或其任何组合。用于本发明目的的非聚合物释放阻滞剂包括，但不限于，脂肪、油、蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、长链一元醇和其酯或其组合。在实施方案中，本发明中使用的非聚合物释放阻滞剂包括，但不限于，cutina(氢化蓖麻油)、hydrobase(氢化大豆油)、castorwax(氢化蓖麻油)、croduret(氢化蓖麻油)、carbowax、compritol(山嵛酸甘油酯)、sterotex(氢化棉籽油)、lubritab(氢化棉籽油)、apifil(蜡黄(waxyellow))、akofine(氢化棉籽油)、softtisan(氢化棕榈油)、hydrocote(氢化大豆油)、corona(羊毛脂)、gelucire(macrogolglycerideslauriques)、precirol(棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate))、emulcire(鲸蜡醇)。pluroldiisostearique(聚二异硬脂酸甘油酯)和geleol(硬脂酸甘油酯)，和其混合物。[0198]本发明的胃滞留组合物可呈例如但不限于整体或多层剂型或镶入式系统的形式。在本发明的一个实施方案中，胃滞留组合物呈双层或三层固体剂型的形式。在举例说明性实施方案中，呈用于口服施用的膨胀双层系统形式的固体药物组合物适合于在到达胃肠道时立即从第一层递送活性药物组分，并在特定时间段内以修改的方式从第二层递送可能相同或不同的进一步的药物试剂。可以配制第二层以在组合物中膨胀，从而延长组合物在胃中的滞留。[0199]在进一步的举例说明性实施方案中，用于口服施用的固体药物组合物含有两层：一层包含活性组分以及合适的释放阻滞剂，且另一层包含与其它赋形剂组合的可溶胀试剂。在本发明的另一实施方案中，用于口服施用的固体药物组合物含有镶入式系统，所述系统是专用剂型，包含含有一种或多种活性组分的第一片剂，所述第一片剂置于包含确保胃滞留的赋形剂的第二片剂内。在所述系统中，含有活性组分的片剂小并且在除了至少一侧之外的所有侧上覆盖有赋形剂的掺合物，所述赋形剂包含可溶胀聚合物或漂浮系统或两者，其确保胃滞留。[0200]在本发明的再另一实施方案中，剂型可以任选地被包被。表面包衣可用于器官感觉目的(特别是具有气味或令人不愉快的味道的硫醇或二硫化物)、用于药物标记目的(例如用于剂型的颜色编码系统)、用于美学目的、用于使压缩剂型尺寸上稳定或用于阻滞药物释放。表面包衣可以是适合肠使用的任何常规包衣。可以使用采用常规成分的任何常规技术进行包被。表面包衣可以例如使用常规聚合物使用速溶膜获得，所述聚合物例如，但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯等。包衣赋形剂和其使用方法是本领域众所周知的。参见例如：mcginity，jamesw.和lindaa.felton，aqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms，第三版，informahealthcare，2008。[0201]进一步地外，在本发明的另一实施方案中，组合物呈多颗粒(multiparticulates)形式，包括，但不限于，丸粒、微球体、微胶囊、微珠、微粒或纳米颗粒，其在肠中具有延长的通过以有效递送在肠道中需要更长滞留时间的活性剂。多颗粒系统可以是(i)生物黏附或黏膜黏附的，从而延迟胃肠通过，或(ii)可漂浮在胃内容物的顶部，任选地形成凝胶样层，或(iii)可包被有ph敏感性外层或在小肠的弱酸性环境中、或在回肠(一般是具有最高ph的肠区段)的中性至微碱性环境中溶解的层，或(iv)可以使用含有聚合物的药物形成，所述聚合物不被人的酶消化，但可被肠细菌产生的酶消化，从而导致药物在远端回肠和结肠中释放。在实施方案中，呈多颗粒形式的本发明组合物是胃滞留的。这种多颗粒系统可通过包括，但不限于，粒化、制粒、喷雾干燥、喷雾冻凝等的方法制备。[0202]合适的聚合物释放控制剂可用于本发明组合物中。在一个实施方案中，聚合物释放控制剂是ph非依赖性的或ph依赖性的或其任何组合。在另一实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物释放控制剂可以是溶胀或非溶胀的。在进一步的实施方案中，可用于本发明组合物中的聚合物释放控制剂包括，但不限于，纤维素衍生物、糖类或多糖、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物(泊洛沙姆)、乙烯基衍生物或其聚合物或共聚物、聚环氧烷和其衍生物、顺丁烯二酸共聚物、丙烯酸衍生物等或其任意组合。[0203]可以构建用于口服使用的控制释放组合物，以通过控制活性药物物质的溶解和/或扩散来释放活性药物。可以采用许多策略中的任何一种以获得控制的释放，且从而最优化血浆浓度对时间分布图。在一个实例中，通过适当选择各种制剂参数和成分，包括例如各种类型的控制释放组合物和包衣来获得控制的释放。因此，将药物与合适的赋形剂一起配制成药物组合物，所述药物组合物在施用时以受控方式释放药物。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、液体、悬浮液、乳剂、微胶囊、微球体、纳米颗粒、粉末和颗粒。在某些实施方案中，组合物包括可生物降解的ph和/或温度敏感性聚合物包衣。[0204]溶解或扩散控制的释放可以通过适当包被化合物的片剂、胶囊、丸粒或颗粒制剂，或通过将化合物并入合适的基质中来实现。控制释放包衣可包括一种或多种上述包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、内烯酸树脂、d1-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制释放基质制剂中，基质材料还可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、carbopol934、硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。[0205]另一方面，可以配制和施用某些半胱胺前体或体内半胱胺产生或吸收的增强剂作为医疗食品。医疗食品由美国fda作为食品而不是药品监管。配制医疗食品的方法在本领域中是已知的。参见例如美国专利公开no.20100261791，其描述了在食品或饮料中制备和施用活性化合物的方法。nutracia是一家总部位于荷兰的医疗食品公司，拥有超过250项专利申请和专利，描述了将药理学活性剂与食品或饮料结合的方法。[0206]包衣配制用于口服递送的药物组合物，例如本发明的片剂或胶囊可以被包被或以其它方式配合，以提供具有延迟或延长释放优点的剂型。包衣可以适合于以预定模式释放活性药物物质(例如，以实现控制释放制剂)，或者可以使其适合于直到在通过胃之后才释放活性药物物质，例如，通过使用肠溶包衣(例如，ph敏感性聚合物(“ph控制的释放”)，具有缓慢或ph依赖性溶胀、溶解或侵蚀速率的聚合物(“时间控制的释放”)，被酶降解的聚合物(“酶控制的释放”或“可生物降解的释放”)，和形成通过压力增加破坏的坚固层的聚合物(“压力控制的释放”))。可用于本文所述的药物组合物的示例性肠溶包衣包括糖包衣，薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，或基于甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素的包衣。此外，可以使用延时材料，如例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。[0207]例如，片剂或胶囊可包含内剂量和外剂量组分，后者呈在前者上的包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层(entericlayer)分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。[0208]当使用肠溶包衣时，期望地，相当大量药物在下胃肠道中释放。另一方面，可以使用渗漏的肠溶包衣来提供立即释放与延迟释放制剂之间的释放概况。例如，美国专利申请20080020041a1公开了包被有肠溶材料的药物制剂，所述肠溶材料在接触胃液时释放至少一部分活性成分，而其余部分在接触肠液时释放。[0209]除了实现延迟释放或延长释放的包衣之外，固体片剂组合物可包括适合于保护组合物免于不需要的化学变化(例如，在活性药物物质释放之前的化学降解)的包衣。可以以与encyclopediaofpharmaceuticaltechnology，第5和6卷，编辑.swarbrick和boyland，2000中所描述类似的方式将包衣施加于固体剂型上。[0210]对于控制释放制剂，组合物的活性组分可以靶向用于在小肠中释放。制剂可含有肠溶包衣，从而使得组合物对胃中发现的低ph环境具有抗性，但对小肠的较高ph环境敏感。为了控制小肠中活性组分的释放，可以使用多颗粒制剂来防止活性组分的同时释放。多颗粒组合物可以包括多个单独的肠溶包衣的核心，其包括疏水相，所述疏水相含有分散在基于微晶纤维素的凝胶中的半胱胺前体或其盐，和含有水凝胶的亲水相。微晶纤维素(mcc)起半胱胺前体或其盐的释放控制聚合物的作用，在核心于肠中溶解或侵蚀时防止剂量倾泻(dosedumping)且使半胱胺前体或其盐稳定化。两种或更多种就核心或包衣层中的赋形剂而言不同的多颗粒组合物可以组合在一种药物组合物(例如胶囊、粉末或液体)中，以便在更长的时间段内释放活性成分(例如半胱胺前体)。另一方面，可以如下地实现相同的效果：通过在两批或更多批微粒中使用不同浓度的赋形剂，且然后以选定的比率(例如1∶1)组合来自不同批次的微粒以便实现靶向的药物释放概况。[0211]组合物可包括多个单独的肠溶包衣的核心，其含有约15％w/w至约70％w/w半胱胺前体或其盐、约25％w/w至约75％w/w微晶纤维素、和约2％w/w至约15％w/w甲基纤维素，其中％w/w是肠溶包衣的核心的％w/w。[0212]在一些情况下，包括覆盖各个核心并将各个核心与其各自的肠溶包衣分离的连续蛋白质包底衣(subcoating)层可能是有利的，这是因为蛋白质包底衣层进一步增强了半胱胺前体或其盐的稳定性。连续的蛋白质包底衣适合于防止半胱胺前体或其盐与肠溶包衣混合。一些优选的蛋白质包底衣具有以下属性：包底衣可包括黏附于核心的明胶膜和/或包底衣可包含干燥的蛋白质凝胶。[0213]在特定实施方案中，肠溶包衣的核心在置于0.1nhcl溶液中约2小时内释放不多于约20％的半胱胺前体或其盐，并且接着在置于基本中性的ph环境中约8小时内释放不少于约85％的半胱胺前体或其盐。[0214]优选地，肠溶包衣的核心是球体的并且直径不多于3mm。[0215]为了防止单独施用的组合物在胃中的黏附，可以用防黏剂包被本发明的组合物。防黏剂也可用于防止微粒彼此黏着。例如，组合物可以包被有薄的微晶纤维素粉末最外层。另一方面，可以通过用不溶于胃液但可渗透且可溶胀的聚合物包被来防止黏附。例如，已显示30％的聚丙烯酸酯分散体(例如eudragitne30d，evonikindustries)可以防止漂浮小片剂(minitablets)在胃中黏附(参见rouge等人，europeanjournalofpharmaceuticsandbiopharmaceutics43：165(1997))。[0216]用于肠溶包衣的所列赋形剂的商业形式包括例如各种品牌的聚甲基丙烯酸酯(化学异质的一组化合物，包括氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸共聚物分散体)，其由公司作为产品线销售，包括，但不限于，ashland、basffinechemicals(kollicoat产品线)、colorcon(acryl-eze产品线)、eastmanchemical(eastacryl产品线)和evonikindustries(eudragit产品线)。[0217]用于回肠和结肠药物释放的制剂在一些实施方案中，回肠和/或结肠靶向的制剂可用于将半胱胺前体递送至远端回肠和结肠。(术语“结肠靶向的”在本文中用于指回肠靶向的和结肠靶向的制剂两者；任何开始在回肠中释放药物的组合物也很可能在结肠中释放药物，并且一些在回肠中释放的药物很可能到达结肠)。结肠靶向的组合物的药物递送优点包括与大肠上皮的延长的接触和可用于位点特异性递送的结肠细菌的存在。[0218]从药物代谢动力学观点来看，半胱胺的结肠吸收是期望的，这是因为由于其半衰期极短，所以必须在胃肠道中连续产生半胱胺(并被吸收)以将血液水平维持在治疗范围内。摄食的药物组合物(如果不是胃滞留组合物)如果在禁食条件下摄食可以在摄食后三至五小时到达结肠(平均而言，在大多数主体中)，或在与食物一起摄食后六至十小时(平均而言，在大多数主体中)。在剂型到达结肠后将血液半胱胺水平维持在治疗范围内的唯一方法是确保半胱胺在结肠中产生和吸收。在小肠中释放的一些半胱胺前体可以完整地进入结肠并在结肠中降解为半胱胺。然而，为了在结肠中提供增强的半胱胺产生，应该配制半胱胺前体用于在结肠(或回肠)中释放，在那里它们可以降解为半胱胺并被吸收。结肠靶向的组合物不意图单独用作半胱胺敏感性疾病的疗法，而是用于补充针对胃肠道其它区域的制剂。[0219]已经广泛开发了两种结肠靶向的递送方法，并在下文描述。[0220]第一种方法涉及利用通过肠细菌在结肠中产生的酶。肠细菌可以消化不可被唾液、胃液、肠液或胰液中存在的人的酶消化的多种聚合物。含有这种聚合物的药物组合物不能被消化-且因此与聚合物混合的活性成分不能放出-直到其遇到由远端回肠(其中细菌密度开始增加)或结肠(其中可能存在每毫升结肠内容物1,000,000,000,000个细菌)中的肠细菌产生的酶为止。[0221]半胱胺前体和/或其它活性成分(例如体内半胱胺生成或吸收的增强剂)可以与阻滞药物释放的聚合物混合，并且仅可通过肠细菌产生的酶消化(在人胃肠道中)。用于基于通过肠细菌选择性降解的结肠靶向的药物递送的聚合物包括葡聚糖水凝胶(hovgaard，l.和h.brondsted，j.controlledrei.36：159(1995))、交联软骨素(rubinstein等人，pharm.res.9：276(1992))和含有偶氮芳香族部分的水凝胶(brondsted，h.和j.kopoecek，pharmres.9：1540(1992)；和yeh等人，j.controlledrei.36：109(1995))。[0222]药物与载体共价连接以形成在胃和小肠中稳定并在通过肠微生物区系酶促切割时在大肠中释放药物的前体；这些前体的实例包括偶氮缀合物、环糊精缀合物、糖苷缀合物、葡糖醛酸盐缀合物、葡聚糖缀合物、多肽和聚合物缀合物。基本原理是将药物与载剂连接的共价键必须是人的酶不可消化的，但可被肠细菌酶消化。[0223]第二种方法涉及利用回肠相对于胃肠道的其它部分的高ph。在健康主体中，胃肠道中的ph从十二指肠(从近端至远端十二指肠，约5.5至6.6)增加至末端回肠(约ph7-7.5)，然后在盲肠中降低(约ph6.4)，且然后从结肠的右侧到左侧再次增加，最终值约为ph7。[0224]组合物可以用ph敏感性聚合物包被，所述聚合物仅在中性至弱碱性ph(例如高于ph6.5、高于ph6.8或高于ph7)下溶解。在ph敏感性包衣下面是持续释放制剂，通过扩散、侵蚀或组合从中缓慢释放药物。所述方法描述于引入本文作为参考的美国专利no.5,900,252中。[0225]可以组合基于肠细菌和ph的结肠靶向方法。参见，例如：naeem等人，colloidssurfbbiointerfacess0927(2014)。所述研究描述了使用细菌可消化聚合物形成的包衣的纳米颗粒。另一种组合ph和细菌酶消化以将含药物的液体填充胶囊递送到结肠的技术描述于美国专利公开no.20070243253中，其公开了制剂，所述制剂使用包括淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、角叉菜聚糖、小核菌葡聚糖、几丁质、凝胶多糖(curdulan)和果聚糖的聚合物，以及在高于约ph5或更高ph溶解的ph敏感性包衣。[0226]结肠靶向的药物递送的其它方法采用：(i)时间释放系统，其中一旦多包衣的制剂通过胃，外部包衣就开始溶解，并且基于包衣的厚度和组成，药物在3-5小时的滞后时间后释放，这是关于小肠的通过时间；(ii)氧化还原敏感性聚合物，其中偶氮聚合物和二硫化物聚合物的组合响应于结肠的低氧化还原电位而提供药物释放；(iii)选择性黏附于结肠粘液，从而减慢剂型的通过以允许药物释放药物的生物黏附聚合物；和/或(iv)渗透控制的药物递送，其中药物由于渗透压而通过半透性膜释放。[0227]davidr.friend的书“经口结肠特异性药物递送(oralcolon-specificdrugdelivery)”(crcpress，1992)提供并概述了较早的结肠靶向方法(其中许多仍然有用)，如基于葡聚糖的递送系统、基于糖苷/糖苷酶的递送、偶氮键前体药物、羟丙基甲基丙烯酰胺共聚物和其它用于结肠递送的基质。最近已由例如bansal等人，polimmed.44：109(2014)综述了结肠靶向的药物递送。最近的方法包括使用仅可由肠细菌产生的酶消化的新型聚合物，包括在多种植物中发现的天然聚合物，以及微珠、纳米颗粒和其它微粒。[0228]治疗方法本发明特征在于用于治疗乙型冠状病毒感染的方法。治疗需要口服施用可在胃肠道中转化为半胱胺的半胱胺前体。一类重要的半胱胺前体是混合二硫化物，其在体内还原时提供两种硫醇。两种硫醇都可以在体内转化为半胱胺，或仅一种。两种硫醇都可转化为半胱胺的半胱胺前体是用于疾病，包括胱氨酸过多症、囊性纤维化、疟疾以及病毒和细菌感染的优选类别的治疗剂。这种混合二硫化物的非限制性实例包括半胱胺-泛酰巯基乙胺和半胱胺-4-磷酸泛酰巯基乙胺。[0229]给药方案如下地进行用于调节乙型冠状病毒感染的治疗中的血浆半胱胺水平的本发明方法：通过施用一种或多种含有一种或多种半胱胺前体和任选的一种或多种体内半胱胺产生和/或吸收的增强剂的组合物达足以导致升高的血浆半胱胺水平的时间和量，所述水平足以提供乙型冠状病毒感染的有效治疗。例如，虽然胃滞留和非胃滞留持续释放制剂两者本身均可在3、5、8或更多小时内提供半胱胺前体释放，但为了实现在治疗浓度范围内的更稳定的半胱胺血液水平达更长的时间段，可能需要以与一种或多种其它组合物，例如立即释放、延迟释放或结肠靶向的组合物共同施用那些制剂类型中的任一种。也可以施用包含两种类型制剂的组合物，称为混合制剂。[0230]组合物的施用量和频率可以取决于例如施用的物质(例如哪种半胱胺前体、哪种增强剂、哪种类型的制剂)、疾病、患者状态和施用方式而变化。在治疗应用中，可以以足以降低或至少部分降低wbc胱氨酸水平，优选低于推荐水平的量将组合物施用给遭受升高的wbc胱氨酸水平(例如胱氨酸过多症)的患者。剂量可能取决于例如以下的变量：疾病类型和进展程度、特定患者的年龄、重量和一般状况、施用途径和主治临床医师的判断。可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线估计有效剂量。有效剂量是产生期望的临床结果的剂量。[0231]每剂量的半胱胺前体或其盐的量可以变化。半胱胺酒石酸氢盐的剂量范围的上限是每天每平方米体表面积1.95克(仅计算半胱胺的重量)，对于普通成人，其相当于约3.7克/天的半胱胺碱。然而，半胱胺的所述量与显著副作用有关，并且在一些情况下与治疗中断有关。[0232]半胱胺前体的分子量变化很大，可在体内转化为半胱胺的部分也是如此。几个实例可用于举例说明变化。半胱胺碱的分子量为77.15g/mol。硫醇泛酰巯基乙胺的分子量为278.37g/mol。因此，半胱胺-泛酰巯基二硫化物具有约353.52的分子量(针对氧化反应中损失的两个质子进行调节)并且可在体内转化为两个半胱胺，它们一起重154.3。因此，约43.6％的半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物可转化为半胱胺。假设半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物在体内100％转化为半胱胺，并进一步假设相同的生物利用率，对于70kg成人，半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物的最大剂量范围为8.5克/天，或约0.12克/千克/天。当进行给药以与患者的体内半胱胺产生和吸收能力相匹配时，半胱胺前体的生物利用率预计适当高于半胱胺盐。半胱胺前体向半胱胺的体内转化不太可能是100％，但是通过针对药物代谢动力学参数校准给药方案，并通过共同施用适当的半胱胺前体分解和吸收增强剂，可以实现非常高的转化率。[0233]二硫化物双泛酰硫乙胺具有554.723g/mol的分子量，且在还原和泛酰巯基乙胺酶切割时产生两个半胱胺分子(即27.8％的双泛酰硫乙胺将变为半胱胺)。因此，在进行与上述相同的假设的情况下，对于70kg成人，双泛酰硫乙胺的最大剂量范围为13克/天，或约0.19克/千克/天。[0234]对于仅产生一个半胱胺分子的大半胱胺前体，如辅酶a(mw767.535g/mol)，可转化为半胱胺的剂量的比例仅为约10％，且因此对于70kg成人，辅酶a的最大剂量可最多到37克/天，或约0.5克/千克/天。为此，辅酶a作为对于良好治疗效果需要高血液水平的半胱胺的疾病的唯一治疗不是优选的，但可以与更有效递送半胱胺的其它半胱胺前体组合。[0235]半胱胺前体剂量的有用范围的下限不是由副作用和可耐受性极限决定的，而是完全通过功效决定的，其可以从一种疾病到另一种疾病显著变化。例如，因为肝的首过(firstpass)代谢(其从血液中清除约40％吸收的半胱胺)不影响半胱胺向肝的递送，所以肝病的有效剂量范围低于其它疾病。[0236]例如，主体可以接受约0.01g/kg至约0.5g/kg的半胱胺前体。通常，半胱胺和泛酰巯基乙胺化合物以一定的量施用，从而使得峰值血浆浓度范围为1μm-45μm。示例性剂量可以在约0.01至约0.2g/kg；约0.05至约0.2g/kg；约0.1至约0.2g/kg；约0.15至约0.2g/kg；约0.05g/kg至约0.25g/kg；约0.1g/kg至约0.25g/kg约0.15g/kg至约0.25g/kg；约0.1g/kg至约0.50g/kg；约0.2至约0.5g/kg；约0.3至约0.5g/kg；或约0.35至约0.5g/kg。示例性剂量可以是约0.005g/kg、约0.01g/kg、约0.015g/kg、约0.02g/kg、约0.03g/kg、约0.05g/kg、约0.1g/kg、约0.15g/kg、约0.2g/kg或约0.5g/kg。示例性峰值血浆浓度可以在5-20μm、5-15μm、5-10μm、10-20μm、10-15μm或15-20μm范围内变化。峰值血浆浓度可维持2-14小时、4-14小时、6-14小时、6-12小时或6-10小时。[0237]治疗频率也可能不同。主体可每天治疗一次或多次(例如一次、两次或三次)或每隔这么多小时(例如约每8、12或24小时)进行治疗。优选地，药物组合物每24小时施用1或2次。治疗的时间过程可以是不同的持续时间，例如，两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天或更多天、两周或1个月。例如，治疗可以是一天两次达三天、一天两次达七天、一天两次达十天。治疗周期可以以例如每周一次、每月两次或每月一次的间隔重复，其由不给予治疗的时间段隔开。治疗可以是单次治疗或可持续与主体的寿命一样长(例如，多年)。[0238]本发明的特征还在于用于实施本发明方法的试剂盒。试剂盒可以包括单位剂型中的所有活性成分和非活性成分，或者在两个或更多个单独的容器中的活性成分和非活性成分，并且可以包括用于施用或使用药物组合物以治疗乙型冠状病毒感染的说明书。[0239]在一些实施方案中，试剂盒包括半胱胺前体化合物或其药学上可接受的盐，或包含它们的药物组合物，以及用于施用化合物或药物组合物以治疗或预防乙型冠状病毒感染的说明书。实施例提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供可以如何使用、制备和评价本文所述的组合物和方法的描述，并且意图仅仅是本发明的示范且不意图限制本发明人认为是其发明的范围。[0241]实施例1：半胱胺前体化合物对sars-cov-2复制的作用。[0242]半胱胺前体化合物可以在金黄仓鼠感染模型中进行评估(chan等人，“simulationoftheclinicalandpathologicalmanifestationsofcoronavirusdisease2019(covid-19)ingoldensyrianhamstermodel：implicationsfordiseasepathogenesisandtransmissibility，”clinicalinfectiousdiseases，ciaa325，(2020)。[0243]在金黄仓鼠模型中评估了半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物(化合物1)的功效。呼吸急促、重量减轻、从具有广泛凋亡的弥漫性肺泡损伤的初始渗出期到组织修复的后期增殖期的组织病理学变化、具有病毒核衣壳蛋白表达的呼吸道和肠受累、高肺病毒量和与显著的细胞因子激活有关的脾和淋巴萎缩的最大临床病征在病毒攻击的第一周内观察到。肺病毒滴度为105-107tcid50/g。受攻击的先证(index)仓鼠可以持续感染同一笼内的首次用于实验的接触仓鼠，从而导致相似的病理学但不导致重量减轻。所有受感染的仓鼠都可以在攻击后十四天恢复并产生≥1∶427的平均血清中和抗体滴度。使用早期恢复期血清进行免疫预防可以实现肺病毒量的显著降低，但不实现肺病理学的显著降低。[0244]三组每组3只的感染sars-cov-2的金黄仓鼠每天一次经口接受半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物(化合物1)达7天。第一组接受60mg/kg，第二组接受90mg/kg，且第三组接受120mg/kg。每天都对临床状态、生物学参数和病毒量进行表征。[0245]接受化合物1治疗的感染sars-cov-2的动物可经历较低的严重covid-19结果的风险，包括较低的病毒量、更快速的恢复和较不严重的感染症状。[0246]实施例2：半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物(化合物1)在冠状病毒病2019(covid-19)患者中的安全性、可耐受性和药物代谢动力学(pk)和药物动力学(pd)。[0247]进行了在禁食或进食条件下的covid-19患者(雄性和雌性)中的半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物(化合物1)的单剂量/多剂量、开放(open-labeled)、非随机、双周期(two-period)研究。治疗前，患者经受筛选以确定研究合格(第-1天)。[0248]在第0天，患者接受1次低剂量(600mg当量的半胱胺碱)的化合物1，并根据事件时间表(scheduleofevents)收集pk和pd样品。[0249]在第3天，患者接受更高剂量(1，200mg当量半胱胺碱)的化合物1，并根据事件时间表收集pk和pd样品。[0250]基于单剂量时间段后确定的pk特征，前6名患者从第7天到第13天接受低剂量的化合物1，每天一次或两次，且紧接的6名患者从第7天到第13天接受高剂量的化合物1，每天一次或两次，在不超过1.95g/m2/天当量的半胱胺碱(对于70kg成人约4g)的情况下。[0251]根据事件时间表，从在第0天至第2天、第3天至第5天和第7天至第15天收集的样品中获得血浆半胱胺、牛磺酸、泛酰巯基乙胺和半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物(化合物1)水平。[0252]测定每位患者的半胱胺、牛磺酸、泛酰巯基乙胺和半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物(化合物1)的血浆浓度-时间分布图，并估计以下血浆pk参数：cmax、tmax、t1/2(消除半衰期)、auc0-t(从时间0到最后可定量浓度的时间的浓度-时间曲线下面积)、auc0-inf(从时间0外推到无穷大的浓度-时间曲线下面积、auc0-t/auc0-inf(也称为aucr)和kel(终末消除速率常数(terminaleliminationrateconstant))。[0253]药物动力学评价：将从根据事件时间表第0天到第15天收集的样品获得sars-cov-2病毒量。[0254]在研究结束时，接受化合物1治疗的感染sars-cov-2的主体可经历较低的严重covid-19结果的风险，包括较低的局限性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒性休克、器官衰竭、细胞因子风暴和/或死亡的风险。[0255]其它实施方案虽然已经结合其具体实施方案描述了本发明，但将理解的是，本发明能够进一步修改，并且本技术意图包括本发明的任何变化、用途或修改，其通常遵循本发明的原理并且包括本发明所属领域内已知或常规实践内的与本发明的背离，并且可以适用于上文陈述的基本特征，并且在权利要求的范围内仿效。其它实施方案在权利要求内。当前第1页12当前第1页12