大麻二酚对脆性X综合征的治疗的制作方法

文档序号:33507312发布日期:2023-03-18 03:49阅读:494来源:国知局
大麻二酚对脆性X综合征的治疗的制作方法
大麻二酚对脆性x综合征的治疗
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年6月29日提交的名称为“大麻二酚对脆性x综合征的治疗”的美国临时申请63/045,664的权益和优先权,其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及通过向患者施用有效量的大麻二酚(cbd)来治疗fmr1基因(fmet)完全甲基化的患者的脆性x综合征的一种或多种行为症状的方法。


背景技术:

4.大麻素是在大麻植物中发现的一类化合物。大麻中含有的两种主要大麻素是大麻二酚,或被称为cbd,以及δ9-四氢大麻酚,或被称为thc。cbd缺乏thc的精神作用(psychoactive effect)。研究表明cbd可用于治疗疾病如癫痫、关节炎和癌症。
5.fxs是男性最常见的遗传性智力残疾,也是女性智力残疾的重要原因。它是由位于x染色体上的脆性x智力低下1(fmr1)基因中的突变引起的,并且导致内源性大麻素系统的失调,包括内源性大麻素(2-ag和花生四烯酸乙醇胺[aea])的减少。该疾病对突触功能、可塑性和神经元连接产生负面影响,并导致一系列智力障碍、社会焦虑和记忆问题。在美国,约有71,000名患者患有fxs。
[0006]“行为问题通常是父母提出的最重要的关注点,并且父母的高压力和抑郁水平以及生活质量水平低,通常与儿童增加的问题行为有关。wheeler a,raspa m,bann c,bishop e,hassl d,sacco h,bailey db.2014.anxiety attention problems,hyperactivity,and the aberrant behavior checklist in fragile x syndrome.am j med genet part a 164a:141-155,141.“因此,行为问题的减少是正在进行的测试fxs新药疗效的临床研究的主要焦点。”wheeler,第141-142页。
[0007]
焦虑、抑郁和情绪量表(adams)是临床医师、医生和研究人员用于评估包括fxs在内的智力障碍患者的焦虑、抑郁和情绪水平的工具。adams由分成五个子量表的问题组成,包括(i)广泛性焦虑,(ii)社交回避,(iii)强迫行为,(iv)躁狂/多动行为,和(v)抑郁情绪。每个问题都由临床医师/医生按照从0(“不是问题”)到3(“严重问题”)的四分标度做出回应。除了子量表评分之外,adams还产生总评分。
[0008]
原始异常行为检查表(abc)是“旨在评估住院环境(institutional settings)中成年人的行为问题”的。wheeler,第142页。从那以后,原始abc已经被调整为针对没有住院的患者,并特别是针对fxs。同样,临床医师、医生和研究人员使用异常行为检查表-fxs特异性(abc-fxs)量表来评估fxs患者的某些行为。abc-fxs量表具有六种子量表,包括(i)易怒,(ii)多动,(iii)社交反应迟钝/无精打采,(iv)社交回避,(v)刻板行为,和(vi)不当言语。与adams类似,abc-fxs标度是从0(不是问题)到3(问题严重)的四点likert型标度。


技术实现要素:

[0009]
本发明涉及一种治疗fmr1基因完全甲基化的患者的脆性x综合征的一种或多种行为症状的方法。该方法包括向患者透皮施用有效量的大麻二酚(cbd)。
[0010]
在一些实施方式中,一种或多种症状是脆性x综合征的行为症状。在一些实施方式中,行为症状是社交回避。在一些实施方式中,治疗包括改善临床整体印象(cgi-i)。
[0011]
在一些实施方式中,该cbd是(-)-cbd。cbd的有效量可以是每天约50mg至约500mg。在一些实施方式中,cbd的有效量起始于每天约50mg,逐步增加至每天约500mg。cbd的有效量可以从每天约50mg开始,逐步增加至每天约250mg。在一些实施方式中,cbd的有效量起始于每天250mg。cbd的有效量可以起始于每天500mg。在一些实施方式中,将500mg每日剂量施用给体重大于35kg的患者。cbd可以以每日单剂或每日两剂施用。在一些实施方式中,cbd的有效量可以是390mg,每日分剂给药。
[0012]
在一些实施方式中,cbd的总日剂量为250mg。在一些实施方式中,cbd的总日剂量为500mg。在一些实施方式中,cbd的总日剂量为250mg或500mg。在一些实施方式中,剂量是基于体重的。在一些实施方式中,cbd以每日单剂施用。在一些实施方式中,cbd以每日两剂施用。
[0013]
cbd可以配制为凝胶或油。在一些实施方式中,cbd被配制为凝胶,例如渗透增强凝胶。凝胶可以含有1%(wt/wt)至7.5%(wt/wt)的cbd。在一些实施方式中,凝胶含有4.2%(wt/wt)的cbd。在一些实施方式中,凝胶含有7.5%(wt/wt)的cbd。
[0014]
在一些实施方式中,透皮制剂可以是乳膏剂、油膏剂或软膏剂。cbd可通过绷带、垫状物或贴片递送。
[0015]
cbd可透皮施用于患者的上臂和肩部。在一些实施方式中,cbd透皮施用于患者的大腿或背部。在一些实施方式中,cbd通过透皮施用的方式应用于患者的手臂。
[0016]
cbd可以是合成的cbd。cbd可以是纯化的cbd。cbd可以是植物来源的。在一些实施方式中,cbd不是植物来源的。
[0017]
相对于口服施用大麻二酚(cbd),透皮施用有效量的cbd可以降低至少一种不良事件或副作用的强度。所述至少一种不良事件或副作用可以是胃肠(gi)不良事件。所述至少一种不良事件或副作用可以是肝功能。在一些实施方式中,所述至少一种不良事件是嗜睡。在一些实施方式中,嗜睡的频率和程度作为不良事件而得到缓解。在一些实施方式中,精神作用得到减轻或消除。
具体实施方式
[0018]
如本文所用,术语“治疗”或“医治”是指减轻、改善、减小或缓解患者(例如人)的病况、疾病或病症的至少一种症状(例如行为症状),或改善与病况、疾病或病症相关的可确定的指标。
[0019]
如本文所用,术语“临床功效”指的是通过食品和药物管理局(fda)或任何国外对应的临床研究表明在人体中产生所需效果的能力。
[0020]
如本文所用,术语“大麻二酚”或“cbd”是指大麻二酚;大麻二酚前药;大麻二酚的药学上可接受的衍生物,包括大麻二酚的药学上可接受的盐、大麻二酚前药和大麻二酚衍生物。cbd包括2-[3-甲基-6-(l-甲基乙烯基)-2-环己烯-l-基]-5-戊基-1,3-苯二酚及其药
学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物(例如皮肤代谢物)和代谢前体。cbd的合成描述于例如petilka et al.,helv.chim.acta,52:1102(1969)和mechoulam et al.,j.am.chem.soc.,87:3273(1965),在此引入作为参考。
[0021]
如本文所用,术语“透皮施用”是指在cbd有效穿透皮肤的条件下使cbd与患者或患者的皮肤接触。
[0022]
脆性x综合征
[0023]
脆性x综合征是一种罕见的遗传性发育残疾,它是遗传性智力残疾和自闭症谱系障碍的主要已知原因,影响3600至4000名男性中的1名,和4000至6000名女性中的1名。它是男性最常见的遗传性智力残疾,也是女性智力残疾的重要原因,也是自闭症谱系障碍(asd)的主要遗传原因。该疾病对突触功能、可塑性和神经元连接产生负面影响,并导致一系列智力障碍和行为症状,如社交回避和易怒。在美国,大约有71000人患有fxs,其中约60%的人的fmr1基因完全甲基化。
[0024]
fxs是由fmr1中的突变引起的,fmr1是一种调节许多系统的基因,包括对内源性大麻素系统的重要影响,以及最关键的是,它编码一种叫做fmrp的蛋白质。这种蛋白质有助于调节其他蛋白质的产生,并在突触的发育中发挥作用,突触对于传递神经冲动和调节突触可塑性至关重要。fmr1突变表现为一个dna片段的多个重复,称为cgg三联体重复。在大多数典型神经人群中,fmr1基因正确编码fmrp蛋白。在典型神经个体中,有cgg重复,但这些重复仅出现5到40次。因此,fmrp被合成在能够控制社交回避和焦虑等行为的水平。在患有fxs的人中,cgg片段重复超过200次,在大多数情况下会导致fmr1基因不起作用。然而,fmr1基因的甲基化也在决定基因的功能性方面发挥作用。当甲基化超过90%时,被认为是“完全甲基化”,fmr1基因沉默,因此,不会合成fmrp,并且预期受fmrp影响的系统和过程变得失调。
[0025]
fxs患者可分为嵌合型和非嵌合型。嵌合现象被描述为体内邻近细胞中完全突变和前突变cgg重复的共存。嵌合型fxs患者仍可能产生一定水平的fmrp,因为fmr1基因尚未在体内所有细胞中完全沉默。fmrp的产生量通常由fmr1基因的甲基化调节。当甲基化超过90%(被认为是完全甲基化)时,fmr1基因被认为是完全沉默的。
[0026]
经基因证实的完全突变脆性x和fmr1基因完全甲基化的人通常是受该疾病影响最严重的人。
[0027]
本发明涉及通过向患者施用有效量的大麻二酚(cbd)来治疗患者的fmr1基因(fmet)完全甲基化的脆性x综合征的一种或多种行为症状的方法,其中患者的脆性x综合征的一种或多种行为症状被治疗。
[0028]
临床和临床前数据支持cbd在治疗癫痫、关节炎、癌症和脆性x综合征中的潜力。已经开发了利用创新的透皮技术的治疗药物,以允许持续和控制治疗水平的cbd的递送。大麻素(例如cbd)的透皮递送具有优于口服给药的益处,因为它允许药物通过皮肤直接被吸收到血流中。这避免了首过肝代谢,有可能使低剂量的活性药物成分具有更高的生物利用度和更高的安全性。透皮递送还绕过了胃肠道,减少了与胃肠道有关的不良事件的机会,并减少了cbd被胃酸降解为thc的可能性,thc可能与不希望的精神作用有关。此外,cbd的透皮递送降低了嗜睡不良事件的强度和频率,嗜睡通常存在于cbd的口服给药中。cbd的透皮递送可避免肝功能不良事件,肝功能不良事件通常存在于cbd的口服给药中。在一些实施方式中,相对于口服施用cbd,透皮施用有效量的cbd使至少一种不良事件的强度降低约15%至
约95%。
[0029]
cbd可以是凝胶形式,并且可以作为一种透明的、渗透性增强的凝胶进行制药生产,这种凝胶被设计成以每日一次或两次的剂量透皮提供受控的药物的递送。cbd凝胶可以是1%(wt/wt)cbd至7.5%(wt/wt)的cbd。cbd凝胶可具有如4.2%(wt/wt)的cbd或7.5%(wt/wt)的cbd。cbd凝胶可由患者或看护者局部施用于患者的上臂和肩部、背部、大腿或其任何组合。
[0030]
cbd凝胶可包括稀释剂和载体以及其它常规辅料,例如润湿剂、防腐剂和悬浮剂和分散剂。
[0031]
cbd凝胶可包括增溶剂、渗透增强剂、增溶剂、抗氧化剂、填充剂、增稠剂和/或ph调节剂。cbd凝胶的组成可以是,例如,a.以组合物的约0.1%至约20%(wt/wt)的量存在的大麻二酚;b.以组合物的约15%至约95%(wt/wt)的量存在的具有1至6个碳原子的低级醇;c.以组合物的约0.1%至约20%(wt/wt)的量存在的第一渗透增强剂;和d.水,其量足以使组合物达到总共100%(wt/wt)。cbd凝胶的其它制剂可在国际公布wo 2010/127033中找到,其全部内容通过引用并入本文。
[0032]
实施例
[0033]
实施例1:cbd对fxs的治疗
[0034]
总共20名患者(平均年龄=10.8,sd=4.0)参加12周的研究。根据fmr1全突变的分子文件证实,十八名6-17岁(平均值=11.2sd=3.96)的脆性x患者(14名男性,4名女性)在第12周完成了开放标记fab-c研究。cbd凝胶被加入到其它正在施用的药物中。研究的前六周设计成在患者中逐步增加给药。起始于每天给药50mg cbd,并可增加到每天250mg cbd。研究的第7-12周包括维持期,其中患者以第六周确定的剂量治疗,每天最多250mg cbd。在研究完成时,患者可以进入长达12个月的开放标记延伸(open label extension)研究。
[0035]
该研究的主要疗效指标是焦虑、抑郁和情绪量表(adams)的总分从起点到第12周的变化,adams是一种28项量表,被设计用于评估广泛性焦虑、社交回避、强迫行为、躁狂/多动行为和抑郁情绪。它在fxs患者中得到了证实。
[0036]
主要指标的结果总结在表1中,详细说明了adams总分在起点和第12周的疗效量表平均值(标准偏差)。
[0037]
表1
[0038][0039]
*在完成研究的患者(n=18)中,p值通过将第12周和起点的总分和每个子量表的值进行比较得到。
[0040]
adams的子量表总结于表2中,详细说明了起点和第12周的疗效量表平均值(标准偏差)。
[0041]
表2
[0042][0043]
*在完成研究的患者(n=18)中,p值通过将第12周和起点的总分和每个子量表的值进行比较得到。
[0044]
与起点总分相比,cbd透皮凝胶治疗的患者的adams总分降低44%(p<0.0001)。此外,在第12周,cbd透皮凝胶治疗的患者,在除一个adams子量表(即躁狂/多动行为、社交回避、广泛性焦虑和强迫行为)外,其他所有子量表中与起点相比都具有统计学和临床上的显著改善。adams的抑郁情绪子量表没有观察到显著变化。
[0045]
多个次要疗效指标,包括异常行为检查表-fxs特异性(abc-fxs)、儿科焦虑等级量表(pars-r)、焦虑、多动和躁狂/情绪不稳定性的视觉模拟量表(vas)、维尼尔兰(vineland)适应性行为(vld)iii和儿科生活质量(pedsql
tm
)。pars-r和vineland量表都是临床医师评级的,而其它量表是看护者评级的。
[0046]
在药物施用12周之前和之后评价主要和次要指标。次要指标的结果增强了adams中所证实的结果。与adams的发现一致,施用cbd透皮凝胶的患者在所有abc-fxs子量表(即易怒、多动、社交反应迟钝/无精打采、社交回避、刻板行为和不当言语)和pars-r的总分计算(即5项和7项)中均表现出了统计学和临床意义的12周显著下降。
[0047]
除了pedsql的身体功能、学校功能和社会功能子量表,以及vld的一些子量表(例如交流、日常生活技能)之外,患者在起点和第12周之间的所有剩余量表评分也表现出显著改善。vld和adams都在该研究的第二阶段延伸研究中进行。
[0048]
abc-fxs的结果总结于表3中,详细说明了起点和第12周的疗效量表平均值(标准偏差)。
[0049]
表3
[0050][0051]
*在完成研究的患者中(n=18),p值通过将第12周的值与起点进行比较得到。
[0052]
pars-r的结果总结于表4,详细说明了起点和第12周的疗效量表平均值(标准偏差)。
[0053]
表4
[0054][0055]
*在完成研究的患者中(n=18),p值通过将第12周的值与起点值进行比较得到。
[0056]
焦虑、多动和易怒/情绪不稳定的vas结果总结于表5。
[0057]
表5
[0058][0059]
*在完成研究的患者中(n=18),p值通过将第12周的值与起点值进行比较得到。
[0060]
pedsql的结果总结于表6中,详细说明了起点和第12周的疗效量表平均值(标准偏差)。
[0061]
表6
[0062][0063]
*在完成研究的患者中(n=18),p值通过将第12周的值与起点进行比较得到。
[0064]
vld iii的结果总结于表7中,详细说明了起点和第12周的疗效量表平均值(标准偏差)。
[0065]
表7
[0066][0067]
*在完成研究的患者中(n=18),p值通过将第12周的值与起点值进行比较得到。
[0068]
在完成12周治疗的18名患者中,总体焦虑和抑郁的平均改善(adams总得分)达到44%(p<0.01)。对于广泛性焦虑(51%;p<0.01)和强迫行为子量表(48%;p<0.05)观察到特别有益。此外,通过abc
fxs
量度,在异常行为中观察到28%(多动量表;p0<.05)至60%(刻板行为量表;p0<.0l)的改善,社交回避(p<0.01)和社交反应迟钝/无精打采子量表(p<0.01)在治疗期间各自改善55%。除了个别症状之外,生活质量提高了17%(p=0.01)。
[0069]
该研究成功地达到了其主要指标,在十二周时,总adams评分与起点相比提高了44%(p<0.0001)。该研究还在abc-fxs的所有指标中实现了具有临床意义的改善,其解决了fxs的关键症状,包括易怒、多动、社交反应迟钝、社交回避、刻板行为和不当言语。
[0070]
在12周开放标记研究后,允许患者进入1年的开放标记延伸研究。完成初始12周研
究的18名患者中的72%(n=13)进入了延伸研究。虽然开放标记延伸正在进行中,但是在第38周已经收集了一些数据(其中初始研究12周,以及延伸研究6个月)。延伸研究的结果表明收集的两种量度值(adams和abc
fxs
)持续增加。事实上,那些完成了38周随访的人(n=4)在总体焦虑和抑郁的筛查中表现出显著的进步,参与者在adams总分中平均提高了74%。在第38周时,异常行为也有类似的改善,从75%(易怒子量表)到96%(社交回避子量表)和97%(社交反应迟钝/无精打采子量表)。
[0071]
开放标记延伸继续进行,并且在第51周收集数据,结果总结在表8(abc
fxs
)和表9(adams)中。
[0072]
表8(abc
fxs
)
[0073][0074]
表9(adams)
[0075][0076]
cbd凝胶耐受性良好,具有极好的皮肤耐受性。一位患者由于先前存在的湿疹恶化而中断。没有其他不良事件导致中断,并且没有不良事件被认为是严重的。最常见的不良事件是轻度-中度胃肠炎(n=6)和上呼吸道感染(n=5)。然而,在12周的治疗期间没有患者经历与药物相关的gi事件,并且在血浆中没有检测到thc。
[0077]
该研究的临床结果对于世界上的许多患有fxs的患者是重要的,这些患者目前没有获批准的治疗方案来治疗他们的症状。这些数据,特别是通过adams、abc-fxs和pars-r量度的焦虑、社交回避和易怒的改善是显著的。cbd凝胶在患有fxs的儿童和青少年中具有很好的耐受性。
[0078]
实施例2:父母反馈的患者专题
[0079]
这是关于一名7岁儿童参与上述研究并继续进行延伸研究的报告-由看护者反馈。看护者的儿子患有完全突变脆性x综合征。据报道,在研究之前,他不会说话、智力严重受
损、视觉受损,仍然需要尿布,并且具有非常严重的gi问题,需要每两小时用喂食管喂食一次。在开始研究之前,孩子从未进行过眼神交流,很少能在没有严重情绪困扰的情况下出门,根本不主动进行任何形式的交流,非常不喜欢被触摸,包括被父母触摸,甚至也不允许家人坐在他旁边,并且如果任何人走进房间,就会离开房间。
[0080]
在研究的前两周内,患者开始进行更多的眼神交流,开始与他的家庭进行身体接触,例如抓住他的母亲的手,开始与他的家人进行情绪交流,包括寻求与他的家人在同一房间中,并且表现出更强的出门能力,甚至达到家人可以一起度假的程度。
[0081]
在初始研究结束并且进入延伸研究几周后,看护者记录患者的另一大变化。他开始问候他的家人,发起并参加更复杂的游戏,展示/分享对事物的喜好,而不是仅仅拒绝所有的选择,并且他开始认识家庭宠物。他还允许医生触摸他并抓住他,而不会感到痛苦。患者第一次开始使用肢体语言(手语)。患者第一次非常清楚地表达了他想念他的母亲,并且渴望被他的母亲拥抱。
[0082]
据报道,患者更快乐了,更放松了,能够以他之前不能有的方式与世界接洽,并且能够学习他之前不能学习的新技能。他的老师、治疗师和助手也已经注意到了患者的变化。
[0083]
实施例3:cbd对完全甲基化fxs患者的治疗
[0084]
进行了一项为期14周的大麻二酚(cbd)在儿童和青少年脆性x染色体(connect-fx)试验中的关键临床研究。该随机、双盲、安慰剂对照connect-fx试验评估了zygel cbd凝胶治疗fxs行为症状的有效性和安全性。
[0085]
在美国、澳大利亚和新西兰的21个临床地点,245名脆性x染色体综合征患者被证实有fmr1基因的完全突变。所有患者在前两周内都服用了安慰剂(称为“安慰剂导入”,常用于神经精神病学临床试验),结果有33名患者未能入组。其余212例患者纳入意向治疗(itt)人群(zygel:n=110;安慰剂:n=102),并再随机接受试验药物或安慰剂12周。1例患者没有接受研究药物治疗,因此211名患者被纳入安全性分析(zygel:n=109;安慰剂:n=102)。1例患者没有起点后疗效评估,从而在完整分析集中得到210名患者的结果(zygel:n=109;安慰剂:n=101)。
[0086]
对于疗效完整分析集,纳入了210例患者(zygel:n=109;安慰剂:n=101)。提供以体重为基础的zygel的剂量,每天250mg或500mg。主要指标为abd-c
fxs
的社交回避子量表。次要指标包括abc-c
fxs
的易怒子量表、abc-c
fxs
的社交反应迟钝/嗜睡子量表以及临床整体印象(cgi-i)的改善。
[0087]
临床整体印象改善子量表(cgi-i)通常用于临床试验(leigh等.2013),因为它允许临床医师利用来自看护者的病史,并将分数纳入症状严重程度的临床评级。cgi-i是一个7分标度量表,要求临床医师评估患者的疾病相对于干预开始时的起点状态改善或恶化了多少,并评定为:1-非常改善;2-大有改善;3-最低限度改善;4-无变化;5-轻微恶化;6-更糟;或者7-非常糟糕。来自临床医师和父母/看护者病史的信息被纳入临床评级。
[0088]
fxs患者具有fmr1基因的完全突变,可描述为:(i)非嵌合体(non-mosaics,患者所有细胞均为fmr1基因完全突变,且所有基因完全甲基化;注:甲基化使fmr1基因失活);(ii)部分嵌合体(size mosaicism,患者具有一些fmr1基因完全突变的细胞和一些fmr1基因前突变的细胞,并且不是所有的基因都是甲基化的);和(iii)甲基化嵌合体(所有细胞都有fmr1基因的完全突变,但不是所有基因都甲基化)。
[0089]
甲基化程度》90%的患者被认为具有完全甲基化的fmr1基因,并且不产生mrna,因此没有fmr蛋白。计划进行分析以探索两组患者的差异—完全甲基化和非完全甲基化。
[0090]
结果
[0091]
表10总结了完整分析人群中,connect-fx在主要指标和关键次要指标上的结果。
[0092]
表10:完整群体分析
[0093][0094]
ns=无统计学显著性
[0095]
*负的疗效差异表明zygel患者与安慰剂相比有所改善
[0096]
**优势比
[0097]
在异常行为检查表-社区fxs(abc-cfxs)的社交回避子量表的主要指标改善方面,zygel与安慰剂相比没有达到统计学显著性。与安慰剂相比,zygel在三个关键的次要指标上也没有表现出统计学显著性,即abc-cfxs的易怒子量表评分、abc-cfxs的社交反应迟钝/嗜睡子量表评分和临床整体印象的改善(cgi-i)从起点到治疗期结束的变化。
[0098]
对试验中受影响最严重的患者,即定义为受影响的fmr1基因至少90%甲基化(“完全甲基化”)的患者的分析表明,在治疗12周之后,与安慰剂相比,接受zygel治疗的患者,在abc-c
fxs
社交回避子量表的主要指标改善方面达到统计学显著性(p=0.020)。该组包括参加connect-fx研究中的80%的患者,据信全部fxs患者群体中约60%发生完全甲基化。术语“受影响的fmr1基因完全甲基化的患者中的脆性x综合征”是指患有“fmet脆性x综合征”或“fmet fxs”的患者。基因确认为脆性x完全突变且受影响的fmr1基因完全甲基化的患者通常受疾病影响最严重。在connect-fx试验中,这一点在起点分析中得到证实,与没有完全甲基化的fmr1基因的患者相比,患者具有更严重的焦虑、更低的智商、更弱的适应功能和更严重的自闭症。
[0099]
一百六十九(169)名患者符合受影响的fmr1基因完全甲基化的标准。一名患者未接受治疗,一名患者没有起点后疗效评估,从而共有167名患者(zygel:n=91;安慰剂:n=76)。表11总结了完全甲基化(》90%甲基化,fmet)与未完全甲基化(《90%甲基化,not-fmet)的患者数据。
[0100]
表11:完全甲基化(fmet)fxs子群
[0101][0102]
表12总结了受影响的fmr1基因完全甲基化的患者分析集中,connect-fx在主要和关键次要指标上的结果。
[0103]
表12:完全甲基化(fmet)子群分析
[0104][0105]
*相对于安慰剂,具有统计学显著性
[0106]
**负的疗效差异表明zygel患者与安慰剂相比有所改善
[0107]
经过12周的治疗后,zygel组患者的abc-cfxs社交回避子量表的中位数改善为
40%,安慰剂组为21.1%。
[0108]
社交回避子量表的异质性交互试验具有统计学显著性(p=0.002),这意味着亚组之间的治疗效果差异具有统计学显著性。
[0109]
安全性数据
[0110]
zygel在connect-fx中耐受性非常好,并且安全性曲线与先前发布的来自其他zygel临床试验的数据一致。未发现安全性信号。在纳入安全性人群的211名患者中,约有一半(54%)经历了治疗紧急不良事件(任何事件,无论是与研究药物无关还是相关),所有这些都是轻度或中度的。治疗紧急不良事件出现的频率在治疗组间是相似的(58%的患者服用zygel,50%的患者服用安慰剂)。研究期间没有报告令人担心的或严重的不良事件。共有7例精神障碍teaes,其中5个在安慰剂组。
[0111]
只有15名(7%)患者经历了与治疗相关的不良事件(总共20个事件);zygel组的11名患者经历了14次治疗相关的teae,而安慰剂组的4名患者经历了6次teae。最常见的与治疗相关的teae是应用部位疼痛(zygel:6.4%;安慰剂:1.0%)。
[0112]
安慰剂组和zygel治疗组的化学和血液学的实验室值具有可比性,两组均无临床相关异常。具体来说,zygel组没有肝功能指标(lft)升高,安慰剂组有两项轻度肝功能指标升高。
[0113]
该研究确定了重要的患者群体,这些患者似乎从使用zygel治疗其fxs的行为症状中显著受益。当结合从本试验中观察到的良好耐受性时,zygel可能是受影响最严重的脆性x综合征患者的一种重要治疗选择。
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