眼部病况的治疗

本公开涉及通过抑制chk2激酶来治疗眼部病况。

背景技术：

1、在许多急性和慢性神经系统病症中，dna双链断裂(dsb)在神经元中积累，引起dna损伤反应(ddr)的持续激活，从而导致神经功能障碍、衰老和细胞凋亡(simpson et al.,2015；merlo et al.,2016和nagy et al.,1997)。dsb由mrn复合体感测和处理，mrn复合体包含mre11、rad50和nbs1/nbn蛋白(lamarche et al.,2010)，其募集并激活共济失调毛细血管扩张突变(atm)激酶或共济失调毛细血管扩张和rad3相关(atr)蛋白。atm被描述为一种dna损伤传感器，是治疗癌症的潜在治疗靶点。atm是细胞中dna损伤反应的节点，也与许多其他蛋白质相互作用，包括其他途径中与细胞命运相关的检查点-1激酶(chk1)和检查点-2激酶(chk2)(khalil et al,2012)。

2、本公开是基于关于chk2所进行的工作。chk2在细胞周期阻止、dna修复和细胞凋亡的诱导方面发挥着核心的多功能作用。目前从生物学和遗传学角度对在肿瘤细胞中chk2功能的理解表明，激酶的抑制可能既能使肿瘤细胞对某些损伤剂敏感，又能保护正常细胞免受损伤，从而拓宽治疗窗。已经证明，chk2 sirna对同源重组(hr)dna修复途径的破坏诱导了对聚adp核糖聚合酶(parp)活性抑制的细胞敏感性。此外，转基因小鼠研究表明，chk2消除可以产生辐射防护，增加了chk2抑制剂可用作辐射防护剂的可能性。

技术实现思路

0、发明简述

1、本公开涉及本发明人进行的与神经元中的dna损伤反应以及chk1和chk2的作用有关的工作。令人惊讶的是，研究人员发现了抑制chk1和chk2之间存在显著差异。这些差异导致靶向chk2激酶作为预防和/或治疗或改善与眼睛神经元损伤相关的眼部病况的手段。

2、在第一方面中，提供了chk2激酶抑制剂，其用于预防或治疗眼部病况的方法中。通常，眼部病况与眼睛或与眼睛通信的神经元中的神经元损伤或变性有关。在一些实施方案中，本公开涉及保护或治疗眼睛和/或与眼睛通信的神经元中的神经元损伤或变性。在一些实施方案中，本公开涉及眼睛和/或与眼睛通信的神经元中的神经元再生。在一些实施方案中，公开涉及视神经和/或与视神经直接通信的神经元的治疗。

3、保护、治疗神经元损伤或神经元变性和/或促进神经元再生可包括以下的一项或多项：保护神经细胞免于凋亡、促进神经细胞存活、增加神经细胞神经突的数量、增加神经突细胞生长、促进视网膜神经胶质增生、促进神经细胞的再生和增加或刺激神经系统中的神经营养因子。

4、在进一步的教导中，提供了治疗患有眼部病况的受试者的方法，所述眼部病况与眼睛或与眼睛通信的神经元中的神经元损伤有关，所述方法包括以足以改善或减轻所述病症的量将chk2激酶抑制剂施用至受试者的眼睛或周围组织。

5、chk2激酶抑制剂(本文中也称为chk2抑制剂)可以是任何合适的试剂，其能够抑制chk2激酶或抑制chk2激酶的表达。因此，所述试剂可以是能够抑制chk2激酶或其在细胞中表达的分子，例如小化学分子(通常小于500道尔顿大小)，或者可以是能够抑制chk2激酶或其在细胞中表达的生物分子，例如蛋白质、肽、抗体(或其活性片段)等。例如，蛋白质、肽、抗体或抗体片段可以结合在chk2的活性位点内以阻止其活性，或者通过阻止chk2自身磷酸化并因此阻止激活而起作用。

6、术语“抑制表达”被理解为包括编码chk2或chk2蛋白本身的核酸的转录抑制、翻译抑制、增强的降解或降低的稳定性。术语“抑制chk2激酶”包括抑制磷酸化作为抑制活性的手段，以及例如抑制chk2激酶与底物的结合。

7、chk2激酶抑制剂也可以是核酸分子，其能够抑制chk2激酶基因或chk2下游但在atm-chk2途径中的基因的表达。这样的下游靶点包括p53、e2f1、mdm2、brca1、细胞周期蛋白依赖性激酶。这样的分子可以包括杂交剂(hydridising agents)，例如反义核酸分子(例如吗啉代寡聚物和磷酸二酰胺基吗啉代寡聚物)，使用sirna或shrna的rna干扰，例如核酶、适体、crispr方法、talens等(例如，参见joung&sander(2013),pickar-oliver&gersbach(2019)和setten et al(2019))，其是本领域技术人员熟知的并且能够结合chk2核酸(dna或rna)或chk2基因上游的并且被设计为阻止编码chk2基因或其转录产物的核酸的正确转录和/或翻译的核酸。因此，与在施用chk2激酶抑制剂之前在一个或多个细胞内的chk2激酶活性相比，直接或间接降低待治疗的一个或多个细胞中的chk2激酶活性的任意分子被设想用于根据本公开的用途。

8、在本公开的一些实施方案中，chk2激酶抑制剂具有神经保护和/或神经再生作用。在一些实施方案中，本公开的chk2激酶抑制剂具有神经保护和神经再生作用。由于本公开的试剂在某些实施方案中具有神经保护作用，因此也可以在对眼睛进行手术之前或手术期间施用所述试剂，以保护眼睛免受可能由于手术而对眼睛或与眼睛相关的组织/神经造成的损伤。因此，本公开还扩展到chk2抑制剂在受试者中的预防性用途。

9、根据本公开使用的chk2激酶抑制剂也可以抑制另一个(一些)分子。例如，在一个实施方案中，合适的chk2抑制剂也可以抑制chk1激酶。然而，在一些实施方案中，所述分子对于抑制chk2激酶可能比另一分子/激酶/酶(例如chk1)更具选择性。因此，在一个实施方案中，chk2抑制剂对chk2激酶的选择性比另一分子/激酶/酶(例如chk1)高至少2倍、4倍、10倍或25倍。然而，在一些实施方案中，chk2抑制剂对于抑制另一分子/激酶/酶(例如chk1)可能具有同等或更低的选择性。

10、适用于根据本公开使用的示例性chk2抑制分子描述于，例如jobson etal.,2009；zabludoff et al.,2008；anderson et al.,2011；arienti et al.,2005；king et al.,2015中。在一些实施方案中，chk2抑制剂是普瑞色替(prexasertib)(ic50＝8nm)、bml-227(ic50＝15nm)，cct241533(ic50＝3nm)或azd-7762(ic50＝5nm)。

11、

12、

13、如上所述，本公开涉及预防或治疗眼部病况，所述眼部病况与神经元功能障碍和/或损伤(包括dna损伤)相关，例如由创伤、神经变性、眼内压力、炎症、感染和眼睛血液供应中断引起。眼睛内的任何神经元都可能发生神经元损伤，包括视神经和/或与眼睛和/或视神经内的神经元直接通信的神经元。

14、眼部病况可能是偶发性和/或遗传性的。

15、眼部病况可能是由神经元损伤引起的。神经元损伤可以通过例如物理手段和/或化学手段引起。物理手段可能来自于例如手术或创伤。创伤的类型可以包括，例如，钝器创伤、穿透创伤、压迫创伤、压力创伤和/或爆炸创伤。例如，手术可以是切除、减压或修复性手术。化学手段可能是药物、神经毒素、感染、炎症、自身免疫性疾病、氧化应激、亚硝酸盐应激。

16、眼部病况可以是神经退行性病症，如年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病视网膜病变或也影响眼睛的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病。

17、眼部病况可能是由血流损伤/中断引起的。血流损伤/中断可以是暂时的或永久的，和/或由例如中风、缺血、组织再氧合、血管紊乱、短暂性缺血发作(tia)、脑积水、出血/血肿引起。眼部病况可能是由血管损伤引起的，其例如由糖尿病或早产引起。

18、这种眼部病况可能是由感染引起的。这可能是由细菌、病毒、寄生虫、真菌和/或分枝杆菌感染引起的。例如，感染可能由麻疹、疱疹、脊髓灰质炎、寨卡病毒、冠状病毒、脑膜炎球菌或疟原虫引起。

19、在神经元损伤是由创伤引起的情况下，这包括由受试者因外力或穿透眼睛的物质而对眼睛造成的物理损伤所引起的物理创伤，以及可能进一步导致眼睛的相关问题的通常对头部的物理创伤。与眼睛相关的另外的创伤性病症包括视网膜缺血、与创伤相关的急性视网膜病变、术后并发症、创伤性视神经病变(ton)；以及与激光治疗(包括光动力治疗(pdt))相关的损伤、与手术光诱导的医源性视网膜病变相关的损伤以及与角膜移植和眼细胞的干细胞移植相关的损伤。

20、创伤性视神经病变通常是指继发于眼睛创伤的视神经急性损伤。视神经轴突可以直接或间接受损，视力丧失可以是部分或完全丧失。视神经的间接损伤通常是由钝性头部创伤到神经颈管的力转移引起的。这与穿透性眼眶创伤、神经腔管内的骨碎片或神经鞘瘤对视神经纤维的解剖破坏导致的直接ton形成对比。接受过角膜移植或眼部干细胞移植的患者也可能遭受创伤。

21、除了由创伤引起的神经损伤外，可以根据本发明治疗的其他病症通常包括视神经炎、青光眼和神经退行性病症，其中对眼睛内神经元的损伤是相关的或次要的问题。

22、当肿胀(炎症)损害视神经时，就会发生视神经炎。视神经炎的常见症状包括眼球运动疼痛和一只眼睛暂时性视力丧失。视神经炎的体征和症状可能是多发性硬化症(ms)的第一指征，也可能发生在ms的后期。多发性硬化症是一种会导致大脑神经和视神经炎症和损伤的疾病。因此，在一个实施方案中，本公开包括治疗由患有ms的受试者引起的眼睛损伤。

23、除了多发性硬化症，视神经炎症还可能与其他病症一起发生，包括感染或免疫性疾病，如狼疮。另一种被称为视神经脊髓炎的疾病会引起视神经和脊髓的炎症。

24、青光眼大致可分为两个主要类别：“开角型”或慢性青光眼和“闭角型”和急性青光眼。闭角型急性青光眼突然出现，通常伴有疼痛的副作用，通常诊断很快，但视力损伤和丧失也可能突然发生。原发性开角型青光眼(poag)是一种进行性疾病，可导致视神经损伤并最终丧失视力。青光眼引起视网膜和视神经盘的神经变性。即使进行了积极的医疗护理和手术，这种疾病通常仍会持续，视网膜神经元逐渐丧失，视觉功能下降，最终失明。根据本公开设想了开角型和闭角型青光眼的治疗。

25、此外，患有神经变性病症(包括帕金森病)；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(als)；运动神经元疾病；以及亨廷顿舞蹈病(hd)的受试者可能患有与眼睛内神经变性相关的眼睛问题。其他遗传性病症包括神经细胞蜡样质脂褐素病(neuronal ceroidlipofuscinoses)(ncl)和相关的溶酶体储存障碍，在疾病过程的早期发生进行性视神经萎缩。本公开包括与此类神经变性病症相关的此类眼部问题的治疗。

26、chk2激酶抑制剂可以是对受试者施用的唯一活性剂，或者可以与不是chk2抑制剂的一种或多种活性剂联合施用。在一个实施方案中，其它试剂是另一种酶的抑制剂，例如parp和/或chk1抑制剂、基质金属蛋白酶(参见例如wo2017199042)和/或水通道蛋白，例如水通道蛋白4(参见kitchen et al.,2020,cell 181:784-799)。“活性剂”是指当单独或与另一种化合物、元素或混合物组合适用至患者时，直接或间接对受试者产生生理作用的化合物(包括本文公开的化合物)、元素或混合物。间接生理作用可以通过代谢产物或其他间接机制发生。

27、以上列出的试剂与本发明化合物的组合将由医生决定，医生将使用其普通常识和熟练从业者已知的给药方案来选择剂量。

28、当本发明的化合物与一种、两种、三种、四种或更多种，优选一种或两种，优选另一种治疗剂以联合治疗施用时，这些化合物可以同时或顺序施用。当顺序施用时，它们可以以紧密间隔(例如在5-10分钟的时间段内)或以更长的间隔(例如间隔1、2、3、4或更多小时，或者在需要时甚至更长的时间间隔段)施用，精确的给药方案与治疗剂的性质相称。

29、本发明的化合物也可以与非活性剂治疗，例如光动力治疗、基因治疗；手术联合施用。

30、受试者通常是动物，例如哺乳动物，尤其是人类。

31、治疗或预防有效量是指能够达到所需反应的量，通常由医生进行判断。所需的量将取决于至少一种或多种相关的活性化合物、患者、需要治疗或预防的病症以及接受治疗的患者每kg体重1μg至1g化合物的制剂。

32、同样可以施用不同的给药方案，同样通常由医生决定。本公开的化合物可以通过每日施用来提供，尽管本公开也包括更不频繁地(例如每隔一天、每周或每两周)施用化合物的方案。

33、本文所说的治疗是指患者所患的病症的至少改善；治疗不需要是治愈的(即导致病症的消除)。类似地，本文中对防止或预防的引用并不指示或要求病症的完全预防；而是可以通过根据本公开的防止或预防来减少或延迟其表现。

34、用于根据本公开的方法的化合物可以作为化合物本身或其生理上可接受的盐、溶剂合物、酯或其它生理上可接收的功能性衍生物提供。这些可以作为药物制剂提供，包括化合物或其生理上可接受的盐、酯或其他生理上的功能性衍生物，以及其一种或多种药学上可接受的载体和任选的其他治疗和/或预防成分。任何载体在与制剂的其他成分相容且不对其接受者有害的意义上都是可接受的。

35、根据本公开的化合物的生理上可接受的盐的实例包括与有机羧酸、有机磺酸以及无机酸形成的酸加成盐，有机羧酸为例如乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丙酮酸、草酸、富马酸、草酰乙酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸为如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，无机酸为如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。

36、本公开的化合物的生理功能性衍生物是可以在体内转化为母体化合物的衍生物。这种生理功能性衍生物也可以称为“前药”或“生物前体”。本公开的化合物的生理功能性衍生物包括体内可水解的酯或酰胺，特别是酯。合适的生理上可接受的酯和酰胺的测定完全在本领域技术人员的技能范围内。

37、制备、纯化和/或处理本文所述化合物的相应溶剂合物可能是方便的或期望的，其可用于所述用途/方法中的任一种。术语溶剂合物在本文中用于指溶质(例如化合物或化合物的盐)与溶剂的络合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等，这取决于每分子底物存在的水分子的数量。

38、应当理解，本公开的化合物可以以各种立体异构形式存在，并且如上文所定义的本公开的化合物包括所有立体异构形式及其混合物，包括对映异构体和外消旋混合物。在其范围内，本公开包括任何此类立体异构形式或立体异构体混合物的用途，包括式(i)或(ii)化合物的单个对映异构体以及此类对映异构体的完全或部分外消旋混合物。

39、本公开的化合物可以从商业供应商处购买，或者使用本领域中容易获得的试剂和技术制备。

40、药物制剂包括适用于口服、局部(包括真皮、口腔和舌下)、直肠或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内和静脉内)、鼻腔和肺部施用(例如通过吸入)的制剂。在适当的情况下，该制剂可以方便地以离散的剂量单位存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。方法通常包括使活性化合物与液体载体或磨碎的固体载体或两者结合的步骤，然后，如果需要，将产物成形为所需的制剂。

41、其中载体是固体的适用于口服施用的药物制剂，最优选以单位剂量制剂的形式存在，例如大丸剂、胶囊剂或片剂，每种制剂都含有预定量的活性化合物。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制制成。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式例如粉末或颗粒的活性化合物来制备，例如任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过用惰性液体稀释剂模制活性化合物来制备。片剂可以任选地被包衣，并且如果未包衣，可以任选地进行刻痕。胶囊剂可以通过将活性化合物单独或与一种或多种辅助成分混合填充到胶囊壳中，然后以通常的方式密封它们来制备。扁囊剂类似于胶囊剂，其中活性化合物与任何辅助成分一起密封在米纸膜中。活性化合物也可以配制成分散颗粒，其可以例如在施用前悬浮在水中，或撒在食物上。颗粒可以被包装，例如，在小袋中。其中载体是液体的适用于口服施用的制剂，可以以水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油液体乳液的形式存在。

42、用于口服施用的制剂包括控释剂型，例如片剂，其中活性化合物被配制在合适的释放控制基质中，或者用合适的释放控制膜包衣。这样的制剂对于预防性使用可能特别方便。

43、其中载体是固体的适合直肠施用的药物制剂，最优选以单位剂量栓剂的形式提供。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其他材料。栓剂可以方便地通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型而形成。

44、适用于肠胃外施用的药物制剂包括在水性或油性载体中的活性化合物的无菌溶液或悬浮液。

45、可注射制剂可适用于推注或连续输注。这种制剂方便地存在于单位剂量或多剂量容器中，在引入制剂后将其密封直到需要使用。备选地，活性化合物可以是粉末形式，其在使用前由合适的载体如无菌、无热原的水复原。

46、活性化合物也可被配制为长效贮库制剂(long-acting depot preparations)，其可通过肌内注射或植入，例如皮下或肌内施用。贮库制剂可以包括，例如，合适的聚合物或疏水材料，或离子交换树脂。这种长效制剂特别便于预防性使用。

47、提供适合于经由口腔进行肺部施用的制剂，使得含有活性化合物并且期望直径在0.5至7微米范围内的颗粒被递送到受体的支气管树中。

48、作为一种可能性，这样的制剂是细粉碎粉末的形式，其可以方便地以可刺穿的胶囊(适合于例如明胶)的形式存在，用于在吸入装置中使用，或者作为包括活性化合物、合适的液体或气体推进剂和任选的其它成分，例如表面活性剂和/或固体稀释剂的自推进制剂。合适的液体推进剂包括丙烷和氯氟烃，合适的气体推进剂包括二氧化碳。也可以使用自推进制剂，其中活性化合物以溶液或悬浮液的液滴形式分配。

49、这种自推进制剂类似于本领域已知的那些，并且可以通过既定的程序制备。适当地，它们被放置在容器中，该容器设置有具有所需喷雾特征的手动可操作或自动起作用的阀；有利地，阀是计量型的，在每次操作时递送固定体积，例如25至100微升。

50、作为另一种可能性，活性化合物可以是用于雾化器或喷雾器的溶液或悬浮液的形式，由此采用加速气流或超声搅拌来产生用于吸入的细液滴雾。

51、适用于鼻腔施用的制剂包括通常类似于上述肺部施用的那些制剂。当分配时，这种制剂的颗粒直径需要在10至200微米的范围内，以使其能够保留在鼻腔中；这可以通过适当地合适粒径的粉末的使用或合适的阀的选择来实现。其他合适的制剂包括粗粉末和滴鼻剂，所述粗粉末的颗粒直径在20至500微米范围内，用于从靠近鼻子的容器通过鼻腔快速吸入施用，以及所述滴鼻剂在水性或油性溶液或悬浮液中包含0.2至5％w/v活性化合物。

52、应当理解，除了上述载体成分之外，上述药物制剂还可以包括适当的一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等，以及为了使制剂与预期受体的血液等渗而包含的物质。

53、药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，包括但不限于0.1m，优选0.05m磷酸盐缓冲液或0.8％生理盐水。此外，药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发油。防腐剂和其他添加剂也可以存在，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。

54、适用于局部制剂的制剂可以例如以凝胶、乳膏或软膏的形式提供。这样的制剂可以应用于例如伤口或溃疡，或者直接散布在伤口或溃疡的表面上，或者携带在合适的支持体，例如绷带、纱布、网状物等上，这些支持体可以应用于待治疗的区域或待治疗的区域上。

55、还可以提供液体或粉末制剂，其可以直接喷洒或撒在待治疗的部位，例如伤口或溃疡上。备选地，可以向载体例如绷带、纱布、网状物等喷洒或撒上制剂，然后将其应用于待治疗部位。

56、在一些实施方案中，本发明的药物制剂特别适合于直接施用至眼睛的眼科施用。

57、在一些实施方案中，这种眼科制剂可以与滴眼液一起局部施用。在其他实施方案中，眼科制剂可以作为灌洗溶液施用。在其他实施方案中，眼科制剂可以眼周施用。在其他实施方案中，眼科制剂可以眼内施用。

58、在另一个教导中，本公开提供了局部、眼周或眼内眼科制剂，该制剂用于受试者的神经保护和/或神经再生，所述受试者患有眼部损伤或视力丧失或有由于神经损伤导致的眼部损伤或视力丧失的风险。

59、根据本公开施用的局部眼科制剂还可以包括各种其他成分，包括但不限于表面活性剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂和增稠剂。

60、局部、眼周或眼内施用的局部眼科制剂包括眼科有效量的一种或多种如本文所述的chk2抑制剂。如本文所用，“眼科有效量”是足以减少或消除本文所述眼部病况的体征或症状的量。通常，对于旨在以滴眼液或眼膏形式局部施用于眼睛的制剂，活性剂的总量可以是0.001至1.0％(w/w)。当以滴眼液的形式使用时，可每天施用1-2滴(每滴约20-45μl)此类制剂一次至多次。

61、本公开的chk2抑制剂可以与细胞穿透肽缀合，例如，以帮助将chk2抑制剂递送到眼睛。

62、一种施用途径是局部的。本公开的化合物可以作为溶液、悬浮液或乳液(分散剂)在眼科可接受的运载体中施用。本文所用的“眼科可接受的”成分是指在预期浓度和预期使用时间内不会对眼睛造成任何严重损伤或不适的成分。增溶剂和稳定剂应是非反应性的。“眼科可接受的运载体”是指与化合物无反应且适合施用至患者的任何物质或物质组合。合适的运载体包括生理可接受的油，例如硅油、usp矿物油、白油、聚乙二醇、聚乙氧基蓖麻油和植物油，例如玉米油或花生油。可以是非水液体介质。其他合适的运载体可以是适合局部应用于患者眼睛的水溶液或水包油溶液。这些运载体可以优选地基于配制的容易性以及由于将1-2滴溶液滴注到受影响的眼睛上而使得患者能够施用这些制剂的容易性。制剂也可以是悬浮液、粘性或半粘性凝胶或其他类型的固体或半固体制剂，以及脂肪碱(天然蜡，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡(羊毛油)(羊毛脂肪))、精制羊毛脂、无水羊毛脂)；石油蜡(如固体石蜡、微晶蜡)；碳氢化合物(如液体石蜡、白色矿脂、黄色矿脂)；或其组合。该制剂可以手动施用或使用施用器(如擦拭纸、隐形眼镜、滴管或喷雾器)施用。

63、可以使用各种张力剂来调节组合物的张力，优选调节到眼科组合物的天然泪液的张力。例如，可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖和/或甘露醇添加到组合物中以接近生理张力。这种等张剂的量将根据待加入的特定试剂而变化。然而，通常，该制剂将具有足够量的张力剂，使得最终组合物具有眼科可接受的摩尔渗透压浓度(通常约200-400mosm/kg)。

64、也可以向本公开的局部眼科制剂中加入其它试剂以增加载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于：多糖(例如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、各种纤维素家族的聚合物)；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。通常，磷脂载体或人造泪液载体组合物显示1至400厘泊的粘度。

65、可以在制剂中加入适当的缓冲体系(如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)，以防止储存条件下的ph波动。具体浓度将根据所用试剂的不同而变化。然而，优选选择缓冲剂以将靶标ph保持在ph 6至7.5的范围内。

66、本公开的制剂可以在涉及视网膜组织和视神经头组织的创伤事件之后或在眼科手术之前或期间进行眼内施用，以防止受伤或损伤。用于眼内施用的制剂通常是眼内注射制剂或外科清洗剂。

67、本公开的化合物和制剂也可以通过眼周或眼内施用来给药，并且可以配制成溶液或悬浮液用于眼周/眼内施用。本公开的化合物/制剂可以在涉及视网膜组织和视神经头组织的创伤事件之后或在眼科手术之前或期间眼周/眼内施用，以防止受伤或损伤。用于眼周/眼内施用的制剂通常是注射制剂或手术灌洗液的形式。

68、眼周施用是指施用至眼睛附近的组织(如施用至眼球周围和眼眶内的组织或空间)。眼周施用可以通过注射、沉积或任何其他放置方式进行。眼周施用途径包括但不限于结膜下、脉络膜上、巩膜附近、巩膜旁、球筋膜(subtenon)、球筋膜后、眼球后、眼周或眼外递送。眼内递送是指直接施用于眼睛中，例如通过注射，或通过手术插入眼睛的贮库。

69、用于兽医用途的治疗制剂可以是上述形式的任一种，但方便地可以是粉末或液体浓缩物形式。根据标准兽医制剂实践，可以在粉末中加入常规的水溶性赋形剂，如乳糖或蔗糖，以改善其物理性质。因此，本发明特别合适的粉末包含50至100％w/w，优选60至80％w/w的活性成分和0至50％w/w，优选20至40％w/w的常规兽医赋形剂。这些粉末可以添加到动物饲料中，例如通过中间预混物，或者稀释在动物饮用水中。

70、本发明的液体浓缩物适当地含有该化合物或其衍生物或盐，并且可以任选地包括兽医可接受的水混溶的溶剂，例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油形式或与高达30％v/v的乙醇混合的这种溶剂。液体浓缩物可以施用到动物的饮用水中。