愈创木酚氯贝丁酸酯的保肝活性应用

1.本发明属于生物医药技术领域，具体涉及愈创木酚氯贝丁酸酯的保肝活性应用。


背景技术：

2.药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的西药、中药或保健品等及其代谢产物所诱发的肝脏损伤。临床上根据病理类型可分为肝细胞性肝炎、胆汁淤积型肝炎、混合性肝炎。药物性肝损伤在临床可以是无症状肝功异常或急、慢性肝损伤，表现为恶心、乏力、腹痛等非特异性症状，或黄疸、腹水、肝性脑病等特异性肝损症状。研究显示，导致肝损伤的药物比较多，目前已经超过1000种，已经成为药物安全所关注的重要问题。流行病学研究发现，药物性肝损伤的发生率占药物不良反应的10％～15％，由于药物性肝损伤造成的死亡人数位居世界第五。因此，预防与治疗药物性肝损伤具有重要意义。
3.愈创木酚氯贝丁酸酯是由天然酚类化合物愈创木酚与氯贝丁酸缩合而成的一种酯类化合物，该化合物在之前有揭示过用于高血脂症的治疗应用，而从未有关该化合物在保肝方面的相关报道。


技术实现要素：

4.为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供愈创木酚氯贝丁酸酯的保肝活性应用。
5.为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
6.本发明公开了愈创木酚氯贝丁酸酯在制备治疗肝病的药物中的应用。
7.本发明公开了愈创木酚氯贝丁酸酯在制备治疗药物性肝损伤的药物中的应用。
8.优选地，所述的药物为具有保肝活性、改善肝功能指标的药物。
9.优选地，所述的药物为具有抗氧化、抗炎活性的药物。
10.进一步优选地，所述的药物为降低ast、alt和tnf-α含量的药物。
11.优选地，所述的药物为降低mda含量、升高sod含量的药物。
12.本发明还公开了一种具有保肝活性的药物，该药物由愈创木酚氯贝丁酸酯和药学上可接受的辅料制备而成，愈创木酚氯贝丁酸酯的结构如下：
[0013][0014]
优选地，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。
[0015]
优选地，所述药物能够通过口服、注射、渗透、吸收，以及物理或化学介导的方法导入机体组织中；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0016]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0017]
本发明首次研究了愈创木酚氯贝丁酸酯的保肝活性，发现愈创木酚氯贝丁酸酯具有明显的保肝活性，显著改善肝功能指标，同时具有抗氧化和抗炎活性，改善肝脏损伤。实验结果显示，第一，愈创木酚氯贝丁酸酯能显著降低ast和alt含量，且随着其剂量的增加，其降低ast和alt的作用越强；第二，愈创木酚氯贝丁酸酯能显著升高sod和降低mda含量，且剂量越高，其升高sod和降低mda作用也越强，说明愈创木酚氯贝丁酸酯在肝损伤模型中具有明显的抗氧化作用；第三，愈创木酚氯贝丁酸酯能显著降低tnf-α含量，且剂量越高，其降低tnf-α作用也越强，说明愈创木酚氯贝丁酸酯在肝损伤模型中具有明显的抗炎作用。因此，有望成为一个新的具有保肝活性的药物。
附图说明
[0018]
图1为化合物愈创木酚氯贝丁酸酯对肝损伤模型谷草转氨酶(ast)的影响；
[0019]
图2为化合物愈创木酚氯贝丁酸酯对肝损伤模型谷丙转氨酶(alt)的影响；
[0020]
图3为化合物愈创木酚氯贝丁酸酯对肝损伤模型超氧化物歧化酶(sod)的影响；
[0021]
图4为化合物愈创木酚氯贝丁酸酯对肝损伤模型脂质过氧化产物丙二酮(mda)的影响；
[0022]
图5为化合物愈创木酚氯贝丁酸酯对肝损伤模型肿瘤坏死因子(tnf-α)的影响。
具体实施方式
[0023]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0024]
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
[0025]
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
[0026]
实施例1愈创木酚氯贝丁酸酯的合成
[0027]
将氯贝丁酸(3.00g,13.97mmol)、愈创木酚(1.73g,13.94mmol)、edci(4.00g,20.91mmol)、dmap(0.34g,2.79mmol)溶于dmf(80ml)溶剂中，室温下搅拌反应过夜，tlc检测反应进程。待反应结束后，加入50ml蒸馏水，向体系中加入80ml的乙酸乙酯，依次用1m hcl溶液(30ml
×
3)、饱和碳酸钠溶液(30ml
×
3)和饱和氯化钠溶液(30ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝35:1)分离纯化得淡黄色油状物愈创木酚氯贝丁酸酯(1.09g)，产率24.38％。核磁数据如下：1h nmc(400mhz,cdcl3)δ:7.17～7.20(m,2h,arh),6.92～6.99(m,6h,arh),3.77(s,3h,ch3o-),3.77(s,6h,-c(ch3)2-).
13
c nmr
(100mhz,cdcl3)δ172.22,154.07,151.11,139.51,129.11,127.33,127.27,122.42,120.87,120.84,112.49,79.53,55.78,25.52.
[0028]
结构式为：
[0029][0030]
实施例2愈创木酚氯贝丁酸酯的药理活性研究
[0031]
化合物愈创木酚氯贝丁酸酯的保肝活性通过对乙酰氨基酚诱导小鼠肝损伤模型的改善作用来实现
[0032]
1.实验材料和仪器
[0033]
材料：对乙酰氨基酚(上海安耐吉试剂有限公司)，愈创木酚氯贝丁酸酯(按上述方法制备得到)。
[0034]
仪器：h1850型超速冷冻离心机(湖南湘仪离心机仪器有限公司)；elx808型全波长酶标仪(美国biotek公司)；dh43l型电热恒温培养箱(天津泰斯特仪器有限公司)。
[0035]
动物：km小鼠(20.0
±
2.0g)
[0036]
2.实验方法
[0037]
小鼠适应性喂养3d，随机分为正常组、模型组、阳性药组、愈创木酚氯贝丁酸酯低剂量组即cf-y(l)组、愈创木酚氯贝丁酸酯中剂量组即cf-y(m)组、愈创木酚氯贝丁酸酯高剂量组即cf-y(h)组，每组8只：
①
正常组，灌胃给予0.5％cmc-na溶液；
②
模型组，灌胃给予0.5％cmc-na溶液；
③
阳性药组，灌胃给予200mg/kg谷胱甘肽(gsh)；
④
cf-y(l)组，灌胃给予50mg/kg cf-y；
⑤
cf-y(m)组，灌胃给予100mg/kg cf-y；
⑥
cf-y(l)组，灌胃给予200mg/kg cf-y。除正常组和模型组灌胃等剂量0.05％cmc-na溶液外，其余分别灌胃给药，每日一次，连续7d，第7天给药6h后，正常组腹腔注射给予等剂量的生理盐水，其余组给予300mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，24h后均摘眼球取血，收集到的全血在冰浴上静置2h，然后4000r/min离心15min得血浆。然后按照试剂盒测定血浆中的超氧化物歧化酶、丙二醛和肿瘤坏死因子α，生化仪测定谷草转氨酶和谷丙转氨酶含量。
[0038]
3.实验结果
[0039]
各组小鼠血浆中谷草转氨酶与谷丙转氨酶含量见表1和图1与图2。
[0040]
表1各组小鼠ast与alt含量(n＝8)
[0041][0042]
注：##表示与normal组相比较p《0.01；**表示与model组相比较p《0.01。
[0043]
从表1和图1与图2的分析可以得出，化合物cf-y能显著降低ast和alt含量，且随着cf-y剂量的增加，其降低ast和alt的作用越强，cf-y具有明显的保肝作用。
[0044]
各组小鼠血浆中超氧化物歧化酶和丙二醛含量如表2和图3与图4所示。
[0045]
表2各组小鼠血浆中sod和mda含量(n＝8)
[0046][0047]
注：##表示与normal组相比较p《0.01；*表示与model组相比较p《0.05，**表示与model组相比较p《0.01。
[0048]
从表2和图3与图4分析可以得出，化合物cf-y能显著升高sod和降低mda含量，且化合物cf-y剂量越高，其升高sod和降低mda作用也越强，化合物cf-y在肝损伤模型中具有明显的抗氧化作用。
[0049]
各组小鼠血浆中肿瘤坏死因子α含量如表3和图5所示。
[0050]
表3各组小鼠血浆中tnf-α含量(n＝8)
[0051][0052]
注：##表示与normal组相比较p《0.01；*表示与model组相比较p《0.05，**表示与model组相比较p《0.01。
[0053]
从表3和图5分析可以得出，化合物cf-y能显著降低tnf-α含量，且化合物cf-y剂量越高，其降低tnf-α作用也越强，化合物cf-y在肝损伤模型中具有明显的抗炎作用。
[0054]
综上所述，抗肝损伤活性研究表明，本发明提供的化合物cf-y具有显著的降低ast、alt、抗氧化及抗炎等多重活性，能明显改善肝损伤，发挥保肝作用。
[0055]
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。