一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备工艺的制作方法

1.本发明涉及医药技术领域，具体为一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备工艺。


背景技术：

2.盐酸特比萘芬是一种广谱抗真菌活性的烯丙胺类药物，具有杀灭和抑制真菌双重作用，于20世纪90年代由瑞士sandoz公司开发以商品名lamisil (兰美抒)首次上市，我国于1997年批准原料、片剂和软膏生产上市。由于其具有疗程短，疗效好，复发率低，耐受性好，安全性高等优点，在临床上广泛用于各种真菌病的治疗。多年的临床使用资料显示，盐酸特比萘芬是目前抗浅部真菌感染临床疗效确切、安全、适用范围广、不良反应低的常用药物，是目前公认的安全有效的抗皮肤真菌病药。
3.盐酸特比萘芬在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤角质细胞紧密结合并存储在角质层和真皮层皮脂腺，因此在皮肤、毛发和甲板中浓度较高，保存时间长。考虑到小动物真菌常弥散全身和毛发，外用剂型对局部表皮有很好的治疗作用，针对疾病病变部位为皮肤的特点，采用外用形式给药，药液吸收快，能迅速发挥药效，故本本发明决定开发适合于皮肤外用的剂型。
4.盐酸特比萘芬含有一个仲胺基团，显弱碱性、微溶于水、可溶于异丙醇、甲醇、乙醇等，在乙醚中几乎不溶。皮肤外用剂型常用的有乳膏剂、喷剂、凝胶剂等等，与其他剂型比较，以喷剂形式给药，给药时与给药部位无直接的机械摩擦，从而减少了对皮肤的损伤或刺激，具有使用方便，吸收快，喷雾均匀等优势，因此本发明首选喷剂剂型。
5.现有的盐酸特比萘芬喷剂在生产制备时，无法有效的控制成本，使得整体的生产成本较高，无法进行量产。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备工艺，以便解决上述中所提出的现有的盐酸特比萘芬喷剂在生产制备时，无法有效的控制成本，使得整体的生产成本较高，无法进行量产问题。
7.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备工艺，包括以下步骤：
8.(一)称量：按0.2kg盐酸特比萘芬、0.03kg无水乙酸钠、0.4kg月桂氮卓酮、hs15、0.007kg苯甲酸钠和20l纯化水和对原料进行称量后备用。
9.(二)配置：先取上述称量的hs15，并将其加热至合适温度后即可完全融化至澄清透明，然后停止加热升温系统，加入上述原料配比中 50％的纯化水，搅拌使溶解，接着按上述原料承重，将盐酸特比萘芬加入到助溶剂水溶液中，搅拌使盐酸特比萘芬全部溶解，得到二次溶解后的水溶液，接着在上述二次溶解后的水溶液中，按上述原料比例加入苯甲酸钠、无水乙酸钠和月桂氮卓酮，并搅拌使溶解，得到三次溶解后的水溶液，最后按上述原料配比，将原料加热中使用后剩余的纯化水至加入进三次溶解后的水溶液中，并搅
拌均匀，得到所述盐酸特比萘芬喷雾剂药液。
10.(三)过滤：将配制后的药液采用g3钛棒进行粗滤，然后传送至高位槽，再用0.4μm微孔滤膜精滤后以管道传递至灌封间。
11.(四)灌装、封口：检查药液澄清度合格，用喷剂灌装机灌装，灌装量为100ml，灌装完成后活动旋紧盖子。
12.(五)包装：将灌装后的喷雾机通过自动包装机进行包装。
13.优选的，所述步骤(二)配置的过程中，所用配料罐的搅拌桨搅拌速度固定为60转/min。
14.优选的，所述步骤(二)在对hs15进行加热的过程中，hs15的加热温度控制在55℃～60℃。
15.优选的，所述步骤(二)首次加入50％的纯化水并开启搅拌时，于10min、15min、20min时进行观察，其中混合液应无肉眼可见絮状物或颗粒，保持澄明。
16.优选的，所述步骤(二)在将处方量特比萘芬溶解于该增溶水溶液中进行搅拌时，于10min、15min、20min时进行观察，混合液应无肉眼可见絮状物或颗粒，保持澄明。
17.优选的，所述步骤(二)在将苯甲酸钠、无水乙酸钠和月桂氮卓酮加入后并进行搅拌时，于5min、10min、15min时进行观察，混合液应无肉眼可见絮状物或颗粒，保持澄明，并在搅拌后取样测定，hs15的含量应为整体重量的90％～110。
18.与现有技术相比，本发明的有益效果是：该盐酸特比萘芬喷雾剂的制备工艺，在制备过程中，有效的控制了各个配料的比例，从而使得降低整体的制备成本，实现了量产的功能，解决了成本较大无法量产的问题。
附图说明
19.图1为本发明工艺流程示意图；
20.图2为本发明纤毛运动时间比较示意图；
21.图3为本发明大鼠黏膜病理切片观察示意图；
22.图4为本发明药品规格示意图；
23.图5为本发明设备型号示意图。
具体实施方式
24.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.实施例一：
26.一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备工艺，以下对上述生产及其应用进行详细介绍：
27.(一)称量：按0.2kg盐酸特比萘芬、0.03kg无水乙酸钠、0.4kg月桂氮卓酮、hs15、0.007kg苯甲酸钠和20l纯化水和对原料进行称量后备用。
28.(二)配置：先取上述称量的hs15，并将其加热至合适温度后即可完全融化至澄清透明，然后停止加热升温系统，加入上述原料配比中 50％的纯化水，搅拌使溶
解，接着按上述原料承重，将盐酸特比萘芬加入到助溶剂水溶液中，搅拌使盐酸特比萘芬全部溶解，得到二次溶解后的水溶液，接着在上述二次溶解后的水溶液中，按上述原料比例加入苯甲酸钠、无水乙酸钠和月桂氮卓酮，并搅拌使溶解，得到三次溶解后的水溶液，最后按上述原料配比，将原料加热中使用后剩余的纯化水至加入进三次溶解后的水溶液中，并搅拌均匀，得到所述盐酸特比萘芬喷雾剂药液。
29.(三)过滤：将配制后的药液采用g3钛棒进行粗滤，然后传送至高位槽，再用0.4μm微孔滤膜精滤后以管道传递至灌封间。
30.(四)灌装、封口：检查药液澄清度合格，用喷剂灌装机灌装，灌装量为100ml，灌装完成后活动旋紧盖子。
31.(五)包装：将灌装后的喷雾机通过自动包装机进行包装。
32.步骤(二)配置的过程中，所用配料罐的搅拌桨搅拌速度固定为60转/min。
33.步骤(二)在对hs15进行加热的过程中，hs15的加热温度控制在55℃～60℃。
34.步骤(二)首次加入50％的纯化水并开启搅拌时，于10min、15min、20min 时进行观察，其中混合液应无肉眼可见絮状物或颗粒，保持澄明。
35.步骤(二)在将处方量特比萘芬溶解于该增溶水溶液中进行搅拌时，于 10min、15min、20min时进行观察，混合液应无肉眼可见絮状物或颗粒，保持澄明。
36.步骤(二)在将苯甲酸钠、无水乙酸钠和月桂氮卓酮加入后并进行搅拌时，于5min、10min、15min时进行观察，混合液应无肉眼可见絮状物或颗粒，保持澄明，并在搅拌后取样测定，hs15的含量应为整体重量的 90％～110。
37.实施例二：
38.在实施例一的基础上，本发明对助溶剂纤毛毒性和黏膜刺激性研究进行了实验，包括以下步骤：
39.步骤(一)：采用在体蟾蜍实验方法，选用文献公认有严重纤毛毒性的去氧胆酸钠作为阳性对照品，以生理盐水作为空白对照，对10％的hs15溶液进行的纤毛毒性研究。
40.步骤(二)：参考黏膜刺激性的研究，选取大鼠鼻粘膜为实验对象，分别以10％的hs15溶液和生理盐水进行处理，七天后对粘膜上皮厚度进行测定，考察两者对大鼠长期鼻粘膜是否具有刺激性。
41.步骤(一)试验结果见图2，试验结果表明，1％去氧胆酸钠试验组的纤毛持续运动时间与生理盐水相比差异显著(p《0.01)，说明其对纤毛有很大毒性，与文献报道相符；10％的hs15溶液组纤毛持续运动时间与生理盐水组相比无显著差异(p》0.05)，说明其对纤毛作用基本无影响，即无纤毛毒性。
42.步骤(二)中实验结果切片见图3，粘膜上皮厚度试验结果见表1，试验结果表明，10％的hs15溶液和生理盐水分别处理7天后，大鼠黏膜组织切片无明显差异，表面两者均不会造成黏膜的损失，hs15 给药七天后粘膜上皮厚度分别为(0.183
±
0.013)mm，与生理盐水组给药七天后的粘膜厚度(0.169
±
0.011)mm相比，没有显著性差异(p》0.05)，说明 0％hs15对粘膜无刺激性。
[0043][0044]
表1
[0045]
上述试验结果表明，本制剂采用hs15作为助溶剂，对主药盐酸特比萘芬有明显助溶作用，同时刺激性较小，因此，初步选用纯化水为溶剂，hs15助溶剂，以增加药物在水中的溶解度。
[0046]
实施例三：
[0047]
在实施例一的基础上，本发明对助溶剂用量筛选进行了实验，包括以下步骤：
[0048]
按实施例一种的配料比取相同量的hs15，加热至55℃～60℃即可完全融化至澄清透明，此时停止加热升温系统，加入相当于实施例一中配料比50％的纯化水，按照表2，加入1g盐酸特比萘芬，超声溶解，用纯化水定容至100ml，观察溶液的性状。
[0049][0050]
表2
[0051]
试验结果见表3，试验结果表明hs15用量在5％时，增溶效果较差，盐酸特比萘芬不能完全溶解，用量在10％、15％时增溶效果较好，能使盐酸特比萘芬完全溶解，综合考虑生产成本与成品的质量稳定，初步确定
[0052]
hs15的用量为10％。
[0053][0054]
表3
[0055]
实施例四：
[0056]
在实施例一的基础上，本发明对月桂氮卓酮用量进行了实验，包括以下步骤：
[0057]
步骤(一)：按实施例一种的配料比取相同量的hs15，加热至55℃～60℃即可完全融化至澄清透明，此时停止加热升温系统，加入相当于实施例一中配料比50％的纯化水，超声或搅拌溶解后，加入1g盐酸特比萘芬，超声或搅拌使溶解，然后按表4加入不同量的月桂氮卓酮，用纯化水定容至100ml，搅拌均匀后备用。
[0058][0059]
表4
[0060]
步骤(二)：取雄性sd大鼠于封闭的透明盒中，用脱脂棉蘸取适量乙醚丢入封闭盒中，对大鼠进行麻醉，取半麻状态下的大鼠，肥皂水湿润大鼠腹部鼠毛，将其剔除干净，待大鼠体征恢复正常后，正常饲喂饮水24h后脱颈处死，剥离腹部皮肤，剔除皮下脂肪组织和血管，用常温生理盐水溶液冲洗干净，用拭镜纸吸干水分，再用拭镜纸平铺包裹，外层覆以锡箔纸后放入密封袋中，-20℃冻存备用，两周内用完，实验使用时将包装完整的皮肤自然放置于常温生理盐水中进行孵育，15分钟后检视皮肤是否完整，检视皮肤完整后转入常温生理盐水中孵育30分钟即可使用。
[0061]
步骤(三)：采用药物透皮扩散试验仪(黄海药检ryj-12b型)进行透皮试验，该装置共有12个扩散槽，因此将每次试验对4个处方进行3个重复试验，进行2次试验，共6个重复。试验采用的透皮扩散试验装置如图1-3，主要包括改进的垂直式franz扩散池和大鼠腹部皮肤。将皮肤固定于供给室和接收室之间，皮肤角质层面向供给室，用铁夹夹紧。接收池(接收池容积为6.5ml)中加入已排净气泡并预热至37℃的生理盐水，使皮肤和接收液面完全接触，接收液以300r/min的速度磁力搅拌。
[0062]
步骤(四)：取下经12h渗透的皮肤(n＝3)，用15ml生理盐水均匀冲洗皮肤表面，用拭镜纸擦干，剪去多余皮肤，取于供试液接触的面积约为 2.8cm2的皮肤，分离角质层、表皮真皮层、测定盐酸特比萘芬在角质层和表皮真皮层中的滞留量。
[0063]
步骤(五)：以四甲基氢氧化铵(取25％四甲基氢氧化铵5.8ml，加水800ml，用0.7mol/l磷酸溶液调ph值至7.8，加水稀至1000ml)-四氢呋喃-乙腈(20： 20：60)流速：1ml/min；检测波长：280nm；进样量：20ul；柱温：常温；理论塔板数按照盐酸特比萘芬峰计算应不低于2000。
[0064]
步骤(六)：于12h将接收池中的接收介质取出0.5ml，同时迅速补以相同体积相同温度的空白接收介质。将取得的样品经0.45μm有机滤膜过滤后按照上述上述色谱条件进行测定。
[0065]
步骤(七)：鼠皮角质层一面用医用胶带紧密相贴，均匀施压后，揭除胶带，可见角质层悉数剥落，重复黏贴和撕离3～5次，每次均以新的粘贴胶带，至皮肤表面光滑均匀，即可视为角质层完全被胶带黏附。将黏贴后的胶带剪碎，置10ml离心管中，加4ml甲醇超声提取1h后，置室温下冷却，加甲醇稀释至刻度。经5000r/min离心15min，取上清液，氮吹仪下吹2h至挥干，用4ml的甲醇复溶，超声5min，涡旋2min，经5000r/min离心15min，取续滤液按上述色谱条件进行测定，计算单位面积角质层中盐酸特比萘芬滞留量。
[0066]
步骤(八)：将去除角质层后的表皮真皮层剪碎，置于研钵中充分研磨。用移液枪加1ml甲醇于研钵中研磨至乳糜状，转移至10ml离心管中，如此重复加入研钵中移取至离心管5次，甲醇累计加入量为5ml。其余操作同步骤 (七)，并计算单位面积表皮真皮层中盐酸特
比萘芬滞留量。
[0067]
试验结果见表5，结果表明，各处方中接收液均未检测盐酸特比萘芬，其浓度低于接收液中特比萘芬的检测限(0.06μg/ml)，添加月桂氮卓酮的处方与未添加相比，角质层滞留量均有所增加，而不同添加浓度间未发现明显规律，添加2％、3％月桂氮卓酮的处方与未添加和添加1％月桂氮卓酮的处方相比，真皮层滞留量均明显增加。
[0068][0069]
表5
[0070]
结论：不同处方的盐酸特比萘芬溶液均未能透过皮肤进入接收液；添加月桂氮卓酮的处方可促进盐酸特比萘芬进入角质层，但试验误差较大，这可能与角质层样品处理方法较复杂有关；添加2％、3％月桂氮卓酮的处方，对盐酸特比萘芬进入角质层的促透效果相当，且明显优于未添加和添加量为1％的处方。综上所述，结合生产上的成本考虑，最终确定月桂氮卓酮的用量为2％。
[0071]
实施例五：
[0072]
在实施例一的基础上，本发明对抑菌剂的选择进行了实验，包括以下步骤：
[0073]
按表6中处方设计表配制样品，取约50ml纯化水，加入hs15，超声溶解后，加入1g盐酸特比萘芬，超声溶解，加入加入苯甲酸钠以及不同量的无水乙酸钠，搅拌溶解后，用纯化水定容至100ml，观察溶液的性状并测定ph值。
[0074]
试验结果见表6，结果表明，盐酸特比萘芬溶液ph随着放置时间的延长均有下降的趋势，保证溶液的ph值在3.5～4.5之间更有利于药效，当无水乙酸钠的用量在0.08～0.1％时不能够调节溶液的ph到规定的范围内，当在 0.15％～0.23％用量时，调节溶液ph的效果较好，结合生产上的成本考虑，最终选择无水乙酸钠的用量为0.15％。
[0075][0076]
表6
[0077]
还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0078]
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，
其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。