类视黄醇组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及外用制剂领域，特别涉及类视黄醇组合物及其应用。


背景技术：

2.皮肤炎症是例如由暴露于紫外线辐射、电离辐射、过敏原、化学刺激物、生物刺激物或机械损伤引起的发炎皮肤的常见症状。这种皮肤炎症(也称为“急性”炎症)的过程很复杂并且是对帮助皮肤抵抗感染作出的反应。维生素a的衍生物如植物视黄醇具有通过作用于角质化细胞促进细胞的分化的作用，并增加胶原蛋白的生产和弹性，通过抑制角化增加皮肤的弹性和抑制皱纹的形成，已被广泛地用作外用制剂的有效成分，并已被用于治疗皮肤疾病，例如痤疮、牛皮癣和角化细胞。然而，尽管这类类视黄醇已被发现有抗击皮肤炎症的功能，但发明人在研究中发现单一种类的视黄醇在降低炎症因子il-1β、tnf-α的释放，并下调p38mapk和nf-kb信号通路，阻断炎症反应的效果十分有限。并且长期使用有可能会破坏皮肤屏障，增强皮肤氧化应激，导致皮肤松弛以及黑色素的产生。因此，本领域尚需积极研究抗炎效果更好且副作用更小的类视黄醇或其衍生物的配方。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种类视黄醇组合物。
4.本发明的另一目的在于提供一种含有上述类视黄醇组合物的外用制剂组合物。
5.本发明的另一目的在于提供上述类视黄醇组合物的用途。
6.为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种类视黄醇组合物，所述类视黄醇组合物包括：替普瑞酮和植醇。
7.在一些优选的方案中，所述类视黄醇组合物还包括用于溶解所述替普瑞酮和所述植醇的溶媒。
8.在一些优选的方案中，所述替普瑞酮和所述植醇的质量百分含量比为(2.5-3.5):(4.5-5.5)，例如3:5。
9.在一些优选的方案中，所述类视黄醇组合物由下述成分组成：
10.替普瑞酮
……
2.5-3.5重量份；
11.植醇
……
4.5-5.5重量份。
12.在一些优选的方案中，所述类视黄醇组合物由下述成分组成：
13.替普瑞酮
……
3重量份；
14.植醇
……
5重量份。
15.本发明的第二方面，提供了一种外用制剂组合物，所述外用制剂组合物中包括本发明第一方面所述的类视黄醇组合物，以及外用制剂可接受的辅料。
16.在一些优选的方案中，所述外用制剂可接受的辅料包括保湿剂、表面活性剂和防腐剂。
17.在一些优选的方案中，所述外用制剂可接受的辅料还包括抗氧化剂和抗炎剂。
18.在一些优选的方案中，所述保湿剂选自丙二醇和甘油中的至少一种，更优选为至少两种。
19.在一些优选的方案中，所述表面活性剂选自gtcc辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈酸异辛酯、montanov 68、simusol 165和sepiplus 400、聚二甲基硅氧烷中的至少一种，更优选为至少两种，更优选为至少三种，更优选为至少四种，更优选为至少五种，更优选为全部六种。
20.在一些优选的方案中，所述抗炎剂包括甘草酸二钾。
21.本发明的第三方面，提供了本发明第一方面提供的类视黄醇组合物的用途，用于：
22.(i)提升硫氧还蛋白表达水平；
23.(ii)提升rar和/或rxr的表达水平；
24.(iii)提升胶原蛋白和/或弹性蛋白表达水平；
25.(iv)提升过氧化酶表达水平；
26.(v)降低热休克蛋白的表达水平；
27.(vi)抑制细菌细胞数量；
28.(vii)修复皮肤损伤；和/或
29.(viii)制备具有抗衰、抗炎、抗敏、抗黑色素、抗辐射、抗菌和/或修复皮肤损伤功能的外用制剂。
30.本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
31.本发明中提供的类视黄醇组合物，能够有效降低炎症因子的水平，抗炎效果好，此外还具有卓越的抗衰老、抗黑色素、抗辐射和修复真皮纤维的能力。
32.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
33.一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。
34.图1是根据本发明实施例中免疫印迹法测定大鼠肝细胞硫氧还蛋白含量结果图；
35.图2是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与rar和rxr的表达水平之间相关关系示意图；
36.图3是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与胶原蛋白和弹性蛋白表达水平之间相关关系示意图；
37.图4是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与过氧化氢酶活性之间相关关系示意图；
38.图5是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与hsp27表达水平之间相关关系示意图；
39.图6是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与hsp70达水平之间相关关系示意图；
40.图7是根据本发明实施例中类视黄醇组合和常用的美白剂的抗黑色素能力示意图；
41.图8是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与炎症因子il-1β水平之间相关关系
示意图；
42.图9是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与炎症因子tnf-α水平之间相关关系示意图；
43.图10是根据本发明实施例中类视黄醇组合物与活细胞数目影响示意图；
44.图11是根据本发明实施例中类视黄醇组合物对皮肤损伤修复能力示意图。
具体实施方式
45.类视黄醇具有一定的抗皱和抗炎效果，但其对皮肤的刺激性强，长期使用会导致皮肤屏障的破坏，因此类视黄醇在外用制剂中的含量一般较低。但含量低时，类视黄醇的抗皱抗炎效果极其微弱甚至无效。本发明人意外发现，将替普瑞酮和植醇两种植物类视黄醇组分配合使用时，二者可以产生协同作用，提升抗皱和抗炎的功效。基于此，本发明涉及一种类视黄醇组合物，所述类视黄醇组合物包括：替普瑞酮和植醇。此外，发明人还发现含有替普瑞酮和植醇两种植物类视黄醇的类视黄醇组合物还具有抗黑色素、抗菌、修复皮肤损伤等功效。
46.类视黄醇组合物
47.本发明一方面涉及一种类视黄醇组合物，所述类视黄醇组合物包括：替普瑞酮和植醇。
48.如本发明中所用，术语“替普瑞酮(teprenone)”，又名戊四烯酮，cas号：6809-52-5。
49.其结构式如下式i所示。
[0050][0051]
如本发明中所用，术语“植醇”又名植烷三醇，是一种一链形二萜类含氧化合物，是一个不饱和的一级醇，cas:74563-64-7。其结构式如下式ii所示。
[0052][0053]
在本发明优选的实施方式中，类视黄醇组合物中还包括用于溶解所述替普瑞酮和所述植醇的溶媒，所述溶媒的为外用制剂领域常用的溶剂，例如大豆油。
[0054]
本发明类视黄醇组合物由所述替普瑞酮和所述植醇溶于溶媒制备获得。本发明的类视黄醇组合物可以作为浓缩精华直接适用于皮肤，也可以作为成分与其他外用制剂辅料配合使用。当其直接施用于皮肤时，在本发明优选的实施方式中，所述替普瑞酮的质量占所述类视黄醇组合物的总质量的3％-5％；所述植醇的质量占所述类视黄醇组合物的总质量的5％-8％。较低的含量减少对皮肤屏障的刺激的同时不减弱其抗炎、抗皱等功效。
[0055]
为提升替普瑞酮和植醇协同效果，在本发明优选的实施方式中，所述替普瑞酮和
所述植醇的质量百分含量比为(2.5-3.5):(4.5-5.5)，例如3:5。在该比例范围内，二者协同作用最佳，产生最佳的抗炎效果。
[0056]
本发明的一些实施方式中，所述类视黄醇组合物由下述成分组成：
[0057]
替普瑞酮
……
2.5-3.5重量份；
[0058]
植醇
……
4.5-5.5重量份。
[0059]
含有类视黄醇组合物的外用制剂组合物
[0060]
本发明中，外用制剂包括类视黄醇组合物，和外用制剂中可接受的辅料。
[0061]
作为外用制剂中可接受的辅料，可选自溶剂、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、促渗剂、脂质体、保湿剂、增稠剂、螯合剂、肤感调节剂、表面活性剂、乳化剂、推进/抛射剂、香精、色素，以及其他功效添加剂。例如本发明的一个实施例中，所述外用制剂中可接受的辅料为保湿剂、表面活性剂、抗炎剂和防腐剂。
[0062]
相对于所述外用制剂的总质量，所述组合物的质量百分含量为0.1至99％；优选为1至90％；更优选为1至90％；更优选为1至80％；更优选为1至70％；更优选为1至60％；更优选为1至50％；更优选为1至30％；更优选为1至15％；更优选为1至10％；更优选为1至9％；更优选为1至7％；更优选为1至6％；更优选为1至5％，例如：2％、3％、4％或5％。本发明中特别优选地，所述组合物的质量百分含量为1至5％。
[0063]
作为防腐剂，非限制地可以选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸酯、山梨酸、三氯生、三氯卡班等)、金属螯合剂。剂(如edta、nta等)、蛋白水解酶、防腐剂(zincpyrythion、octropix等)、渗透促进剂(苯甲醇、苄氧基乙醇等)、增稠剂(羧乙烯基聚合物等)可含有羧甲基纤维素、聚乙烯醇、角叉菜胶、水溶性聚合物如明胶)、电解质、ph调节剂(缓冲剂如乳酸-乳酸钠和柠檬酸-柠檬酸钠)。
[0064]
防腐剂在本发明的外用制剂中的添加量优选为0.01～50重量％(以下简称为％)，特别优选为0.5～20％。
[0065]
作为保湿剂，非限制地可以选自甘油、神经酰胺或其类似结构物质、胆固醇酯、山梨糖醇、木糖醇、甘油、martitol、丙二醇、1,3-丁二醇等其实例包括1,4-丁二醇、吡咯烷酮羧酸钠、乳酸、乳酸钠、聚氧丙烯脂肪酸酯、聚乙二醇中的至少一种。本发明中特别优选地，保湿剂为甘油和丙二醇。
[0066]
保湿剂在本发明的外用制剂中的添加量优选为0.01～50重量％(以下简称为％)，特别优选为0.5～20％。
[0067]
作为抗炎剂，非限制地可以选自水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、消炎痛、布洛芬、尿囊素、氯化溶菌酶、愈创木灵、γ-香豆素、醋酸生育酚、甘草酸、甘草酸二钾、甘草次酸及其盐。这些可以单独使用或两种以上组合使用。本发明中特别优选地，所述抗炎剂为甘草酸二钾。
[0068]
抗炎剂在本发明的外用制剂中的添加量优选为0.001～5％，特别优选为0.1～2％。
[0069]
作为表面活性剂，非限制地可以是辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈酸异辛酯、聚二甲基硅氧烷、鲸蜡硬脂基葡糖苷/鲸蜡硬脂醇、甘油硬脂酸酯/peg-100硬脂酸酯、聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯-20等，本发明中特别优选地，所述表面活性剂为gtcc辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈酸异辛酯、montanov 68、simusol 165和sepiplus 400、聚二甲基硅氧烷中的组合。
[0070]
表面活性剂在本发明的外用制剂中的添加量优选为1～50％，特别优选为10～30％。
[0071]
在本发明最的一个最优选的实施方式中，所述外用制剂组合物由组分制成：gtcc辛酸/癸酸甘油三酯5g、棕榈酸异辛酯3g、聚二甲基硅氧烷(粘度100型号)1g、替普瑞酮3g、植醇5g、montanov 68(鲸蜡硬脂基葡糖苷/鲸蜡硬脂醇)2g、simusol 165(甘油硬脂酸酯/peg-100硬脂酸酯)1g、甘草酸二钾0.1g、丙二醇3g、甘油3g、sepiplus 400(聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯-20)1g、防腐剂1g、水71.9g。
[0072]
本发明中所用的术语“外用制剂”是指以涂抹、喷洒或者其他类似方法，散布于人体表面的任何部位，如皮肤、毛发、指趾甲、唇齿等，以达到清洁、保养、美容、修饰和改变外观，或者修正人体气味，保持良好状态为目的的化学工业品或精细化工产品。根据本发明的优选实施方式中，所述外用制剂包括：保湿外用制剂、具有保湿功效的抗炎症外用制剂，以及具有保湿功效的抗衰老或美白外用制剂。
[0073]
应将外用制剂定期地局部施用在任何需要使用获得所需结果必不可少的频率和用量治疗的皮肤面积上。优选将所述的外用制剂每天至少施用一次、最优选每天施用两次。治疗的频率取决于皮肤损害或恶化的程度、使用者皮肤的反应性、活性组分在外用制剂中的浓度、用于将活性组分转运入角质层的载体的有效性、通过与衣服的物理性接触而除去该制品或通过出汗或其它内部或外部液体而除去该制品的便利性以及对使用者类型的便利性。以所述外用制剂的总重为基准，诸如本文所述的外用制剂这样相对简单的生化活性物质的典型浓度可以在约0.01％-约5.0％(重量)的范围，且应将该制品以等于约1.0mg/cm2皮肤-约20.0mg/cm2皮肤的比例施用于皮肤。以所述外用制剂组合物的总重为基准，优选该配方应含有约0.39％-约0.78％。最优选该配方应含有约0.78％的活性组分且以约5.0mg/cm2皮肤的比例将其施用于皮肤。
[0074]
本发明中外用制剂的作用，包括但不限于：抗炎、抗菌、抗衰老、抗黑色素、修复皮肤损伤。
[0075]
类视黄醇组合物的用途
[0076]
本发明还涉及类视黄醇组合物的用途，用于：
[0077]
(i)提升硫氧还蛋白表达水平；
[0078]
(ii)提升rar和/或rxr的表达水平；
[0079]
(iii)提升胶原蛋白和/或弹性蛋白表达水平；
[0080]
(iv)提升过氧化酶表达水平；
[0081]
(v)降低热休克蛋白的表达水平；
[0082]
(vi)抑制细菌细胞数量；
[0083]
(vii)修复皮肤损伤；和/或
[0084]
(viii)制备具有抗衰、抗炎、抗敏、抗黑色素、抗辐射、抗菌和/或修复皮肤损伤功能的外用制剂。
[0085]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料
和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0086]
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本技术的示例性实施方式。
[0087]
实施例1、类视黄醇组合物
[0088]
将下述组分按比例混合制备成类视黄醇组合物：
[0089]
替普瑞酮(teprenone)3g；植醇(phytol)5g。
[0090]
实施例2、外用制剂组合物
[0091]
以每100g由下述组分制成：gtcc辛酸/癸酸甘油三酯5g、棕榈酸异辛酯3g、聚二甲基硅氧烷(粘度100型号)1g、替普瑞酮3g、植醇5g、montanov 68(鲸蜡硬脂基葡糖苷/鲸蜡硬脂醇)2g、simusol 165(甘油硬脂酸酯/peg-100硬脂酸酯)1g、甘草酸二钾0.1g、丙二醇3g、甘油3g、sepiplus 400(聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯-20)1g、防腐剂1g、水71.9g。
[0092]
实施例3、类视黄醇组合物
[0093]
将下述组分按比例混合制备成类视黄醇组合物：
[0094]
替普瑞酮(teprenone)2.5g；植醇(phytol)5.5g。
[0095]
实施例4、类视黄醇组合物
[0096]
将下述组分按比例混合制备成类视黄醇组合物：
[0097]
替普瑞酮(teprenone)3.5g；植醇(phytol)4.5g。
[0098]
实施例5、硫氧还蛋白的表达水平增强
[0099]
硫氧还蛋白广泛存在于原核和真核生物体内，通过对目标蛋白质进行还原从而调节机体的氧化还原平衡，通过对细胞内被氧化的二硫键的还原来修复机体的氧化损伤，并通过此路径防止机体衰老。
[0100]
实验组1：施加1mg类视黄醇组合物(替普瑞酮3g+植醇5g)；
[0101]
实验组2：施加1mg替普瑞酮；
[0102]
实验组3：施加1mg植醇：
[0103]
对照组：不施加任何产品。
[0104]
对培养的大鼠肝细胞进行硫氧还蛋白诱导，使用抗小鼠硫氧还蛋白的抗体通过免疫印迹法测定大鼠肝细胞硫氧还蛋白的量。
[0105]
如图1所示，与对照组相比，实验组均增加了硫氧还蛋白的积累，实验组1最为明显，表明实施例1制备的类视黄醇组合物具有优异的抗衰老能力。
[0106]
实施例6、rar和rxr表达水平上调
[0107]
rar和rxr是维a类物质的重要靶点，其在细胞生长，分化和器官发生中起重要作用。
[0108]
实验组1：施加1mg类视黄醇组合物(替普瑞酮3g+植醇5g)；
[0109]
实验组2：施加1mg替普瑞酮；
[0110]
实验组3：施加1mg植醇：
[0111]
对照组：不施加任何产品。
[0112]
将培养的人成纤维细胞置于4个培养皿中，实验组1施加1mg类视黄醇组合物后，培养48小时后，通过northern blot法测定mrna表达。同样的方法处理实验组2、3和对照组，定
mrna表达。
[0113]
如图2所示，实验组1与其他各组相比，可以显著上调rar和rxr的表达。
[0114]
实施例7、提升胶原蛋白和弹性蛋白表达
[0115]
胶原蛋白是组成皮肤的主要结构性蛋白，弹性蛋白是一种纤维蛋白，能激活成纤维细胞，避免肌肤老化、松弛。
[0116]
实验组1：施加1mg类视黄醇组合物(替普瑞酮3g+植醇5g)；
[0117]
实验组2：施加1mg替普瑞酮；
[0118]
实验组3：施加1mg植醇：
[0119]
对照组：不施加任何产品。
[0120]
将培养的人成纤维细胞分别置于4个培养皿，按照实验组1的方式施加1mg类视黄醇组合物，培养24小时后，测定胶原蛋白和弹性蛋白含量。同样的方法处理实验组2、3和对照组，测定胶原蛋白和弹性蛋白含量。
[0121]
如图3所示，实验组1与其他各组相比，能显著增加胶原蛋白和弹性蛋白的含量。
[0122]
实施例8、抗自由基和提高过氧化氢酶活性
[0123]
过氧化氢酶通过减少氧化应激，能够延缓细胞衰老
[0124]
实验组1：施加1mg类视黄醇组合物(替普瑞酮3g+植醇5g)；
[0125]
实验组2：施加1mg替普瑞酮；
[0126]
实验组3：施加1mg植醇：
[0127]
对照组：不施加任何产品。
[0128]
将培养的人成纤维细胞置于4个培养皿中，按照实验组1的方式施加1mg类视黄醇组合物培养48小时后，通过酶促反应从培养细胞的裂解液中测定过氧化氢酶的活性。同样的方法处理实验组2、3和对照组，测定过氧化氢酶的活性。
[0129]
如图4所示，实验组1与其他各组相比，能够显著提高过氧化氢酶活性。
[0130]
实施例9、抗uv辐射保护细胞损伤
[0131]
热休克蛋白(hsp)是细胞保护蛋白，有助于蛋白质结构的正确折叠，从而保持其活性。当机体受到高温、辐射等刺激时，hsp的表达会增加，是细胞内最主要的调节蛋白之一。hsp27和hsp70都是是伴侣蛋白，在紫外线辐射下，蛋白质明显过度表达。
[0132]
实验组1：施加1mg类视黄醇组合物(替普瑞酮3g+植醇5g)；
[0133]
实验组2：施加1mg替普瑞酮；
[0134]
实验组3：施加1mg植醇：
[0135]
对照组：不施加任何产品。
[0136]
在皮肤外植体切片上以半定量的方式施加1mg类视黄醇组合物，uvb照射不同条件下24小时后测hsp27和hsp70的阳性细胞数量。同样的方法处理实验组2、3和对照组，测hsp27和hsp70的阳性细胞数量。
[0137]
如图5、6所示，实验组1与其他各组相比，hsp27和hsp70的表达减少。
[0138]
实施例10、抗黑色素
[0139]
本实施例中，测试了抗本发明视黄醇组合和常用的美白剂的抗黑色素能力。
[0140]
具体实验步骤为：在α-msh刺激下培养b16f10小鼠黑色素瘤细胞，分为7份培养，分别不施加(对照组)、施加12.5mg类视黄醇组合物(实验组1)、25mg类视黄醇组合物、50mg类
视黄醇组合物、50mg熊果苷、5mg曲酸、50mg白藜芦醇，培养24小时。用pbs洗涤b16f10小鼠黑色素瘤细胞，将离心收获的细胞溶解在含有10％dmso的1n naoh重，并将混合物在80℃下超声处理并孵育30分钟。通过使用微孔板读取器测量475nm处的吸光度来测定黑色素的含量。
[0141]
如图7所示，施加类视黄醇组合物对黑色素的抑制作用呈剂量依赖性。且相同浓度下，抗黑色素作用显著优于熊果苷、曲酸、白藜芦醇。
[0142]
实施例13、降低il-1β、tnf-α等炎症因子的释放
[0143]
实验组1：施加1mg类视黄醇组合物(替普瑞酮3g+植醇5g)；
[0144]
实验组2：施加1mg替普瑞酮；
[0145]
实验组3：施加1mg植醇：
[0146]
对照组：不施加任何产品。
[0147]
将培养的人成纤维细胞置于4个培养皿中，施加1mg类视黄醇组合物，培养48小时后，测定il-1β、tnf-α的含量。同样的方法处理实验组2、3和对照组，测il-1β、tnf-α的含量。
[0148]
如图8、9所示，实验组1与其他各组相比，能够显著降低il-1β、tnf-α等炎症因子的释放，同时下调p38mapk和nf-kb信号通路，减缓机体炎症现象。
[0149]
实施例14、对s.aureus fda209p细胞数目的抑制作用
[0150]
本实施例测试了实施例1制备的类视黄醇组合物、对比例1、2的类视黄醇溶液对s.aureus fda209p细胞数目的抑制能力。用pbs洗涤来自s.aureus fda209p过夜培养物两次，将细胞颗粒在1mlpbs中悬浮，等分100μl于10ml缓冲液中，缓冲液中分别含有类视黄醇组合物、替普瑞酮植醇，混合物在37℃下孵育。在0、2、4、6、8、10、12小时后，取出样品测定活细胞数量。
[0151]
如图10所示，类视黄醇组合物对s.aureus fda209p细胞数目的抑制随时间增强，且作用强于替普瑞酮和植醇。
[0152]
实施例15、修复真皮纤维
[0153]
气候应激，特别是寒冷和干燥的天气，会导致皮肤损伤，明显破坏真皮基质纤维。本发明中测试了实施例1制备的类视黄醇组合物(替普瑞酮和植醇混合物)对皮肤损伤的修复能力。具体步骤如下：通过使用重建的皮肤模型评估类视黄醇组合物对气候变化的影响。皮肤模型施加短期的每日气候应力，在夏季条件(高温和潮湿：40℃，80％相对湿度)下重复30分钟，36小时内重复3次；在冬季条件(寒冷和干燥：10℃，40％相对湿度)，重复15分钟，36小时内重复3次。正常环境为常温(25℃，50％相对湿度)。皮肤模型采用苏木精-伊红染色。
[0154]
如图11所示，气候胁迫，特别是寒冷和干燥天气，导致3d皮肤损伤。使用类视黄醇组合物后，可防止这些损伤，皮肤结构形态保持不变。
[0155]
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。