一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法与流程

本公开涉及医药，具体而言，涉及一种药物组合物及其制备方法，更具体地，涉及一种含有雷沙吉兰或其药用盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

1、帕金森病(parkinson’s disease，pd)是一种常见的神经系统变性疾病，pd的发病率和患病率均随年龄的增高而增加。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，随着帕金森病病情发展，药物治疗窗收窄，因血药浓度波动而常发生“开关效应”。当抗帕金森药物浓度波动于其治疗窗之上或之下时，都会导致严重的运动障碍。临床上常用到1/8片剂来调整剂量，或用侵入式连续给药控制病情，表示有强烈的稳定血中药物浓度的临床需求。

2、雷沙吉兰是第二代不可逆、选择性b型单胺氧化酶(mao-b)抑制剂。单胺氧化酶是一种参与脑内多巴胺代谢性降解的酶，该酶受抑后，减少多巴胺的过度降解，有更多的多巴胺进入脑内产生作用。该药的片剂安齐来于2005年1月获准在以色列上市，随后获欧盟、英国和美国的上市批准；于2017年在中国上市。安齐来目前的使用方式是一日一次，暂无替代的长效制剂产品。

3、原位凝胶植入剂是将药物与聚合物溶于适宜的溶剂中，局部皮下注射，在给药部位，其物理形态迅速转变，形成半固体或固体状态的药物贮库。原位凝胶体系能够很好地将所载药物束缚其中，具有缓控释的潜力。相比口服片而言，该制剂减少了给药频率，提高了患者的顺应性，避免了血药浓度较大波动引起的副作用。

4、然而，在大多数情况下，原位凝胶制剂在前期释放突释过高和停滞期过长、中期爆发释放、后期释放缓慢甚至不释放，严重影响了体内血药浓度稳态的维持。

技术实现思路

1、针对目前无替代的雷沙吉兰长效制剂产品以及原位凝胶药物释放不均匀导致血药浓度非稳态的技术问题，本公开提供了一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物及其制备方法。

2、一方面，本公开提供了一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物，包含雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自plga或pla。

3、在一些实施方案中，所述的组合物还含有抗酸剂。

4、在一些实施方案中，所述的plga为酯封端的plga。

5、在一些实施方案中，当可降解聚合物选自plga时，所述的plga为酯封端的plga，所述的组合物还含有抗酸剂。

6、在一些实施方案中，所述的pla的重均分子量在1万da以上。

7、在一些实施方案中，所述的pla的重均分子量在1万至4万da之间。

8、在一些实施方案中，所述的pla的重均分子量在1万至3万da之间。

9、在一些实施方案中，所述的plga的重均分子量在1万da以上。

10、在一些实施方案中，所述的plga的重均分子量在1万至4万da之间。

11、在一些实施方案中，所述的plga中la的摩尔百分比在75％以上。

12、在一些实施方案中，所述的plga中la和ga的摩尔比是75/25、85/15、90/10或95/5。

13、在一些实施方案中，所述的plga中la和ga的摩尔比是75/25。

14、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐10-1000份，可降解聚合物400-2000份，溶剂100-10000份。

15、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐10-1000份，可降解聚合物1000-2000份，溶剂100-10000份。

16、在一些实施方案中，所述的组合物还包含抗酸剂1-800份。

17、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐50-600份。

18、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含雷沙吉兰或其药用盐50-100份。

19、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物400-1500份。

20、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物600-1500份。

21、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物1000-1500份。

22、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含可降解聚合物700-1200份。

23、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含溶剂350-6000份。

24、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含溶剂350-1500份。

25、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含抗酸剂5-400份。

26、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含抗酸剂5-200份。

27、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的组合物包含抗酸剂5-150份。

28、在一些实施方案中，所述的雷沙吉兰药用盐选自甲磺酸雷沙吉兰、盐酸雷沙吉兰、单宁酸雷沙吉兰或雷沙吉兰双羟萘酸盐。

29、在一些实施方案中，所述的雷沙吉兰药用盐选自甲磺酸雷沙吉兰。

30、在一些实施方案中，所述的plga选自plga rg 752s、plga rg 753s、plga rg752h、plga rg 753h、plga rg 503、plga rg 502、plga rg 503h或plga rg 502h中的一种或多种的组合。

31、在一些实施方案中，所述的plga选自plga rg 752s或plga rg 753s中的一种或多种的组合。

32、在一些实施方案中，所述的pla选自pla rg 202h、pla rg 203h、pla rg 202s、plarg 203s中的一种或多种的组合。

33、在一些实施方案中，所述的pla选自pla rg 202h或pla rg 203h中的一种或多种的组合。

34、在一些实施方案中，所述的抗酸剂选自氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、磷酸氢二钠或磷酸钙中的一种或多种的组合。

35、在一些实施方案中，所述的抗酸剂选自氢氧化镁、氢氧化铝中的一种或多种的组合。

36、在一些实施方案中，所述的溶剂选自n-甲基吡咯烷酮(nmp)、苯甲醇、二甲基亚砜(dmso)、2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯或四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或多种的组合。

37、在一些实施方案中，所述的溶剂选自n-甲基吡咯烷酮(nmp)、苯甲醇中的一种或多种的组合。

38、在一些实施方案中，所述的溶剂选自n-甲基吡咯烷酮(nmp)。

39、在一些实施方案中，所述组合物通过与水、体液或其他水性介质接触而原位转化为固体植入物。

40、在一些实施方案中，所述的组合物为注射型原位凝胶植入剂。

41、在一些实施方案中，所述的组合物皮下或肌肉注射施用。

42、本公开还提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一容器，其包含组合物，所述组合物包含可降解聚合物和溶剂；和(b)第二容器，其包含雷沙吉兰或其药用盐。

43、在一些实施方案中，所述的试剂盒还包含抗酸剂，所述的抗酸剂放置在第一容器或第二容器中。

44、在一些实施方案中，所述第一容器是第一注射器，所述第二容器是第二注射器。

45、在一些实施方案中，所述第一容器与所述第二容器能够彼此直接连通。

46、在一些实施方案中，将第一容器和第二容器中的物质混合均匀形成权利要求1所述组合物进行注射施用。

47、在一些实施方案中，所述的试剂盒还包含(c)第三容器，其包含抗酸剂。

48、在一些实施方案中，所述第三容器是第三注射器。

49、在一些实施方案中，所述第一容器、所述第二容器与所述第三容器三者之间能够彼此直接连通。

50、在一些实施方案中，将第一容器、第二容器和第三容器中的物质混合均匀形成权利要求1所述组合物进行注射施用。

51、另一方面，本公开还提供了一种含有雷沙吉兰或其药用盐的组合物的制备方法，包括以下步骤：

52、称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解。

53、在一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：

54、(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；

55、(2)将处方量的抗酸剂加入上述溶液中，搅拌、剪切或均质，混合分散均匀。

56、在一些实施方案中，所述的制备方法，还包括使用容器进行混合的步骤。

57、在一些实施方案中，所述的容器是指双腔注射器。

58、在一些实施方案中，所述的容器包含第一注射器和第二注射器，所述第一注射器和第二注射器能够彼此直接连通。

59、在一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：

60、(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；

61、(2)将上述溶液吸入双腔注射器的一端，于另一端加入处方量的抗酸剂，来回推动使充分混匀，即得。

62、在一些实施方案中，所述的制备方法，包括以下步骤：

63、(1)称取处方量的可降解聚合物，加入处方量的溶剂及雷沙吉兰或其药用盐，混合溶解；

64、(2)将上述溶液吸入第一容器，于第二容器加入处方量的抗酸剂，来回推动使充分混匀，即得，所述第一容器和第二容器能够彼此直接连通。

65、另一方面，提供一种治疗患有医学病况的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用药物组合物，其包含有效量的雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自plga或pla，其中，所述医学病况包括帕金森病。

66、另一方面，提供所述药物组合物在制备治疗患有医学病况的患者的药物中的用途，其中，所述医学病况包括帕金森病。

67、另一方面，提供一种所述药物组合物在制备治疗患有医学病况的患者的药物中的用途，包括向所述患者施用药物组合物，其包含有效量的雷沙吉兰或其药用盐、可降解聚合物和溶剂，所述的可降解聚合物选自plga或pla，其中，所述医学病况包括帕金森病。

68、在一些实施方案中，所述组合物还包含抗酸剂。

69、与现有技术相比，本公开的药物组合物具有以下有益效果：

70、(1)与雷沙吉兰口服片剂相比，本公开的药物组合物能够明显减少给药次数(以一个月释放周期的处方为例，仅需每个月给药一次)，避免忘记用药及频繁的口服给药过程，大大提高了患者的顺应性。

71、(2)本公开的药物组合物具有前期突释低，中期和后期相对匀速且缓慢释药的优势，能够在体内平稳地维持血药浓度30天及以上。并且该药物组合物在体内具有较小的血药浓度波动，具备始终维持于抗帕金森病药治疗窗之内的潜力，在发挥药效的同时能够避免临床常见的“开关效应”造成的运动障碍，具有广阔的临床应用前景。